585- Caso clínico: Déficit de B12

Lizbeth Mellin-Sanchez, Neal Sondheimer . Un refugiado infantil con anemia y vitamina B12 sérica disminuida. Clin Chem , 2018; 64 (11): 1567–1571. Division of Clinical and Biochemical Genetics, The Hospital for Sick Children, and  The Department of Paediatrics, The University of Toronto,  Canada. 

Descripción del caso

Fue evaluado un bebe con antecedentes de hipotonía, retraso en el desarrollo y nutrición inadecuada. La paciente era descendencia de una pareja Siria consanguínea (primo prima), nacida a término en ese país después de un embarazo y un curso neonatal sin complicaciones. A la edad de 7 meses presentó diarrea intermitente, fiebre y mala alimentación. Sus síntomas progresaron y a los 11 meses (tras la migración a Canadá), ingresó en el hospital por pérdida de peso, disminución de la micción de orina, fiebre y pérdida de habilidades como balbucear, darse vuelta o sentarse sin apoyo. En el momento de la admisión, solo estaba tomando leche materna.

En el examen físico, estaba pálido e irritable. No había rasgos dismórficos. Tenía movimientos antigravitatorios limitados, hepatomegalia y soplo de eyección sistólica. Su evaluación inicial de química y hematología incluyó un nivel de hemoglobina de 45 g/L (intervalo de referencia, 100–140 g/L), con microcitosis y macrocitosis moderadas, policromasia leve y esquistocitos. Su recuento de reticulocitos fue de 168×10exp9/L (intervalo de referencia, 10–100×10exp9/L). La vitamina B12 en plasma fue menor de 62 pmol/L (intervalo de referencia, 119–1164 pmol/L), y el folato en plasma fue de 33.9 μmol/L (intervalo de referencia, menor de  23 μmol/L). Un hisopo nasofaríngeo fue positivo para rinovirus.

Se obtuvieron estudios metabólicos. Las concentraciones totales y libres de carnitina fueron normales. Los ácidos orgánicos en orina identificaron un pico de metilmalonato incrementado mayor de  200 mmol/mol de creatinina (intervalo de referencia, 0.58-3.56 mmol/mol de creatinina), y su perfil de acilcarnitina incluyó propionilcarnitina incrementada de 2.26 μmol/L (intervalo de referencia, menor de 1.08 μmol/L). La homocisteína plasmática total (Hcy) se incrementó a 239 μmol/L (intervalo de referencia, 2.9–10 μmol/L). La concentración de metionina en plasma fue normal a 25 μmol/L (intervalo de referencia, 3–29 μmol/L), y la concentración de cistina fue 1 μmol / L (intervalo de referencia, 23–68 μmol/L).

Fue tratado con glóbulos rojos concentrados, suplementos de hierro, fórmula fortificada a través de alimentos nasogástricos y una inyección intramuscular de cianocobalamina (1000μg). Cuarenta y ocho horas después de la administración de B12 y transfusión, el metilmalonato en orina se había normalizado. La metionina ahora aumentó mucho a 781 μmol/L. Su perfil de acilcarnitina se había normalizado. Su Hcy total se mantuvo alto en 146.1 μmol/L. Comenzó con vitamina B6, 50 mg dos veces al día, y se repitieron los análisis de sangre. Estos estudios mostraron un aumento sostenido en el total de Hcy de 119 μmol/L y una alta concentración de metionina de 917 μmol/L.

Preguntas a considerar

1)¿Qué trastornos potenciales sugieren los aumentos en las concentraciones séricas de metilmalonato y homocisteína en plasma?

2)¿Cuál es el diagnóstico más probable dado el aumento de las concentraciones de metocina y homocisteína en plasma después de la administración de vitamina B12 ?

3)¿Qué pruebas se podrían hacer para confirmar el diagnóstico del paciente?

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Dr. Anibal E. Bagnarelli, Bioquímico-Farmacéutico-UBA. Ciudad de Buenos Aires, Argentina

584-Transfusiones y hemosiderosis

Adriaan D. de Jongh  Eduard J. van Beers  Karen MK de Vooght  Roger EG Schutgens. Detección de hemosiderosis en pacientes que reciben múltiples transfusiones de glóbulos rojos.  Eur J Haematol. 2017 May; 98(5):478-484. Van Creveldkliniek, University Medical Centre Utrecht and  Department of Clinical Chemistry and Haematology, University Medical Centre Utrecht,  The Netherlands.

Resumen

Antecedentes:  El dramático impacto de la hemosiderosis en la supervivencia en pacientes crónicamente transfundidos con anemia hereditaria es bien conocido. Se evaluó si los pacientes que reciben múltiples transfusiones de glóbulos rojos (RBC) se someten a una detección adecuada de hemosiderosis .

Métodos: Evaluamos retrospectivamente la detección y prevalencia de hemosiderosis en pacientes adultos que recibieron más de veinte unidades de RBC en el Centro Médico Universitario de Utrecht desde 2010 hasta 2015. La siderosis se definió como ferritina mayor de 1000 μg/L. La detección adecuada para pacientes con transfusión crónica se definió como cualquier ferritina determinada hasta 3 meses antes o en cualquier momento después de la última transfusión, mientras que para los pacientes que recibieron todas las transfusiones dentro de los 3 meses (transfusión masiva), la ferritina tuvo que determinarse después de al menos veinte transfusiones. 

Resultados:  De los 471 pacientes, solo el 38,6% se evaluó adecuadamente y la prevalencia de hemosiderosis fue del 46,7%. La prevalencia de hemosiderosis fue del 47% en el grupo de transfusión crónica y del 12% en el grupo de numerosas transfusión. En pacientes transfundidos debido a neoplasias hematológicas o cirugía cardiotorácica, respectivamente, el 74% y el 31% se examinaron adecuadamente y la prevalencia de hemosiderosis fue del 53% y el 13%, respectivamente.

Conclusión:  La detección de la hemosiderosis en nuestra práctica de rutina es subóptima. La hemosiderosis no es una complicación exclusiva de las transfusiones múltiples en la sala de hematología. Recomendamos la detección de hemosiderosis en todos los pacientes que reciben transfusiones múltiples.

Introducción

La hemosiderosis es un tipo de sobrecarga de hierro secundaria que resulta de múltiples transfusiones de glóbulos rojos y la principal causa de muerte en pacientes dependientes de transfusiones con talasemia. Antes de la introducción de la terapia de hierro quelante, la mayoría de los pacientes con beta talasemia  dependiente de transfusión murieron entre los 12 y 24 años de edad debido a complicaciones cardíacas de la hemosiderosis.

Como el agotamiento del hierro ha sido un desafío evolutivo mucho mayor que la sobrecarga de hierro, los humanos no han desarrollado una ruta fisiológica para la excreción de hierro.  En circunstancias normales, la cantidad total de hierro en el cuerpo es de aproximadamente 4‐5 g, de los cuales el 80% se almacena en los glóbulos rojos. Una unidad de glóbulos rojos contiene aproximadamente 200 mg de hierro.  Por lo tanto, la transfusión repetida de glóbulos rojos agrega hierro al cuerpo de manera rápida e irreversible. Después de la transfusión de diez a veinte unidades de glóbulos rojos, pueden aparecer síntomas de hemosiderosis.  

El hierro transfusional se almacenará en el sistema reticulo-endotelial. Cuando se excede la capacidad de almacenamiento de este sistema, el hierro plasmático aumenta y saturará gradualmente la capacidad de unión al hierro del quelante natural de hierro, la transferrina. Cuando la saturación de transferrina sérica supera el 85%, aparece el hierro no unido a transferrina.  Este hierro no unido a transferrina ingresa a la célula a través de los canales de calcio de tipo L y genera especies reactivas de oxígeno en órganos como el corazón, el hígado, la glándula pituitaria y el páncreas.  Finalmente, la acumulación intracelular de especies reactivas de oxígeno conducirá al daño celular y finalmente a la muerte celular. …….

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583- Anemias: parámetros y algoritmos

Schoorl M, Schoorl M, van Pelt J, Bartels PC . Aplicación de parámetros hemocitométricos innovadores y algoritmos para mejorar la discriminación de la anemia microcítica. Hematol Rep. 2015.23;7(2):5843. Department of Clinical Chemistry, Hematology and Immunology, Medical Center Alkmaar , The Netherlands.

Resumen

Parámetros hemo-citométricos como el recuento de glóbulos rojos, el volumen medio de glóbulos rojos (MCV), el recuento de reticulocitos, el ancho de distribución de glóbulos rojos (RDW-SD) y la protoporfirina de zinc (ZPP) se establecen con frecuencia para la discriminación entre la anemia por deficiencia de hierro y la talasemia en sujetos con eritropoyesis microcítica. Sin embargo, ningún marcador único o combinación de pruebas es óptimo para la discriminación entre la anemia por deficiencia de hierro y la talasemia. Esta es la razón por la que se han introducido muchos algoritmos. Sin embargo, la aplicación de algoritmos convencionales solo dio como resultado una clasificación apropiada del 30-40% de los sujetos. En esta mini revisión, se ha considerado la eficacia de los parámetros hematológicos innovadores para la detección de alteraciones en los glóbulos rojos. Se refiere a los parámetros relacionados con la hemoglobinización de los glóbulos rojos y los reticulocitos y los porcentajes de glóbulos rojos microcíticos e hipocrómicos, para la discriminación entre sujetos con anemia por deficiencia de hierro (AIF) o talasemia, así como una combinación de ambos. Se desarrolló una nueva herramienta de discriminación que incluye los parámetros mencionados anteriormente, basada en dos pasos de condición previa y algoritmos de discriminación. El porcentaje de glóbulos rojos microcíticos se considera en la primera etapa de condición previa. El recuento de MCV, RDW-SD y RBC se aplica en el segundo paso de condición previa. Posteriormente, se evaluaron subgrupos con eritropoyesis microcítica en nuevos algoritmos, incluidos los parámetros hematológicos convencionales e innovadores. Los nuevos algoritmos para la discriminación de la AIF arrojaron resultados para una sensibilidad del 79%, una especificidad del 97% y valores predictivos positivos y negativos de 74% y 98% respectivamente. Los algoritmos para la discriminación de β-talasemia revelaron resultados similares (74%, 98%, 75% y 99% respectivamente). Recomendamos que los algoritmos innovadores, incluidos los parámetros que reflejan la hemoglobinización de los eritrocitos y los reticulocitos, estén integrados en un programa de software de fácil acceso vinculado al equipo de hematología para mejorar la discriminación entre la AIF y la talasemia.

Introducción

La anemia es un problema de salud pública mundial que afecta a las poblaciones tanto en los países en desarrollo como en los desarrollados. Según la OMS, la anemia afecta a 1,62 mil millones de personas, lo que corresponde a aproximadamente el 25% de la población mundial. Se supone que el 50% de los casos de anemia se deben a un contenido insuficiente de hierro en la dieta, particularmente en mujeres en edad fértil con mayor pérdida de sangre menstrual o durante el embarazo, niños pequeños y vegetarianos.  La eritropoyesis y la talasemia deficientes en hierro se asocian con anemia microcítica leve a moderada, lo que a menudo resulta en un diagnóstico incorrecto.

Es importante discriminar entre la anemia por deficiencia de hierro (IDA) y la talasemia, para evitar una terapia de hierro innecesaria y prevenir el desarrollo de hemosiderosis, que puede provocar complicaciones graves como cardiomiopatía, fibrosis hepática o disfunciones endocrinas. 

Con respecto a la discriminación entre la deficiencia de hierro y la talasemia, esta mini revisión se centra en la conveniencia de los parámetros hematológicos innovadores relacionados con la hemoglobinización de glóbulos rojos (RBC) y la producción de RBC.

Deficiencia de hierro

La deficiencia nutricional como resultado de una ingesta inadecuada de hierro, ácido fólico y vitamina B12 contribuirá al desarrollo de la anemia. La deficiencia de hierro se considera la principal causa de anemia: es responsable de más del 50% de todos los casos. La deficiencia de hierro resulta, entre otras cosas, en la actividad alterada de varias enzimas. Como consecuencia, el agotamiento del hierro puede ocasionar problemas de salud graves, como retraso en el crecimiento, irritabilidad mental, disminución de la resistencia a la infección y deterioro del desarrollo intelectual, especialmente en el caso de bebés en la fase de crecimiento. Las causas de la deficiencia de hierro incluyen la disminución de la reabsorción del hierro hemo, el aumento del consumo de fitato y los compuestos fenólicos que inhiben la absorción de hierro, el aumento del requerimiento y la pérdida de sangre. 


Según las publicaciones de la OMS, el mayor número de niños en edad preescolar, mujeres embarazadas y no embarazadas que padecen IDA viven en los países del Mediterráneo oriental, África del Norte y Oriente Medio. A pesar del inicio de la fortificación con hierro, la prevalencia de la deficiencia de hierro sigue siendo bastante alta en los países del Medio Oriente. La prevalencia de la AIF en los países del Medio Oriente es igual a la prevalencia en los países en desarrollo (25-35%), que es mucho más alta que en los países industrializados (5-8%). 

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582- Deficiencia de Vitamina B12

Luciana Hannibal, Anne-Lise Bjørke-Monsen, Sidney Behringer, Sarah C. Grünert, Ute Spiekerkoetter, Donald W. Jacobsen, Henk J. Blom. Biomarcadores y algoritmos para el diagnóstico de deficiencia de vitamina B 12. Front Mol Biosci. 2016; 3: 27. Laboratory of Clinical Biochemistry and Metabolism, Department for Pediatrics, Medical Center, University of Freiburg, Freiburg, Germany

Resumen

La vitamina B12 (cobalamina, Cbl, B12 ) es un micronutriente soluble en agua indispensable, que sirve como coenzima para la metionina sintasa citosólica (MS) y la metilmalonil-CoA mutasa mitocondrial (MCM). La deficiencia de Cbl, ya sea nutricional o debida a errores innatos del metabolismo de la Cbl, inactiva la EM y la MCM, lo que lleva a la acumulación de homocisteína (Hcy) y ácido metilmalónico (MMA), respectivamente. Junto con el total de B12 y su forma unida a proteína bioactiva, se forma la holo-transcobalamina (holo-TC) La Hcy y MMA son los biomarcadores de suero preferidos utilizados para determinar el estado de B12 . Clínicamente, la deficiencia de vitamina B12 conduce al deterioro neurológico y a la anemia megaloblástica y, si no se trata, a la muerte. La deficiencia subclínica de vitamina B12 (menor de 200 pmol /Len suero) se presenta asintomáticamente o con síntomas genéricos bastante sutiles que muchas veces se atribuyen erróneamente a trastornos no relacionados. Numerosos estudios han establecido que la vitamina B12 sérica tiene un valor diagnóstico limitado como marcador independiente. Los niveles séricos bajos de vitamina B12 no siempre representan una deficiencia, e igualmente, se ha documentado una deficiencia funcional grave del micronutriente en presencia de niveles normales e incluso altos de vitamina B12 sérica.. Esta revisión analiza la utilidad y las limitaciones de los biomarcadores actuales, de B12 en el cribado neonatal, los diagnósticos en bebés y adultos, los algoritmos utilizados para diagnosticar la deficiencia de B12 y los hallazgos inusuales la vitamina B12 en diversos trastornos humanos.

Deficiencia de vitamina B 12

La vitamina B12 (B12=Cbl, "cobalamina") es un micronutriente esencial soluble en agua requerido por todas las células del cuerpo. Los seres humanos son incapaces de sintetizar B12 y por lo tanto se basan en la ingesta dietética y una ruta intracelular complejo para el procesamiento de la vitamina y la entrega a sus destinos. La deficiencia de vitamina B12 debido a la mala absorción y la ingesta inadecuada es un problema de salud pública en todo el mundo. Se estima que entre el 15 y el 20% de los adultos mayores en los Estados Unidos son deficientes en B12. En Alemania, alrededor del 10% de la población anciana masculina y el 26% de la población anciana femenina presentan niveles insuficientes de vitamina B12. En la India, alrededor del 75% de la población, es decir, más de 650 millones de personas, tiene deficiencia de B12, que solo puede atribuirse en parte a una dieta vegetariana en una parte sustancial de la población.

La deficiencia de vitamina B 12 es una condición multifactorial causada por una ingesta insuficiente (deficiencia nutricional), así como por defectos adquiridos o heredados que interrumpen las vías de absorción, procesamiento y tráfico de B12 (deficiencia funcional). La metilcobalamina (MeCbl) sirve como coenzima para la biosíntesis de metionina a partir de homocisteína catalizada por la enzima citosólica metionina sintasa (MS). Esta reacción regenera tetrahidrofolato (THF) a partir de N 5 -metil-tetrahidrofolato (N5-CH3-THF), que es esencial para la de novo-biosíntesis de ácidos nucleicos. La adenosilcobalamina (AdoCbl) se requiere para la conversión de la metilmalonil-CoA en succinil-CoA catalizada por la metilmalonil-CoA sintasa mitocondrial (MCM), una reacción anaplerótica que proporciona una mayor demanda del ciclo de Krebs y del precursor de la biosíntesis precursor succinil-CoA………………….

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581- Caso clínico- Confusión de hemolisis en una leucemia

Merih T. Tesfazghi, Christopher W. Farnsworth, Stephen M. Roper, Ann M. Gronowski, Dennis J. Dietzen. Confusión de hemólisis en un paciente con leucemia aguda. Clin Chem 2018: 64:12: 1690-95. Department of Pathology and Immunology, Washington University School of Medicine, St. Louis, MO-USA.

Descripción del caso

Un niño de 12 años con leucemia mieloide aguda refractaria (LMA)  fue trasladado a nuestro hospital para un tratamiento compasivo con gemtuzumab-ozogamicina (GO; Mylotarg TM ). Antes de la transferencia, el paciente había recibido 2 ciclos de quimioterapia de rescate, después de lo cual la biopsia de médula ósea resultó negativa para la enfermedad. Un plan para el trasplante de células madre hematopoyéticas durante su tercer ciclo se detuvo debido a la recurrencia de la enfermedad.

Al ingreso, el paciente tenía infiltrados leucémicos en los pulmones, la piel, el esófago distal y la mucosa gástrica. Estaba profundamente inmunocomprometido, neutropénico, anémico y trombocitopénico. A pesar de la fiebre persistente, los hemocultivos diarios realizados en un hospital externo y al ingreso en nuestro hospital fueron negativos. El paciente fue tratado con un panel completo de antibióticos sin un cambio significativo en su fiebre persistente.

Un día después de la admisión, el paciente comenzó un ciclo de 15 días de terapia GO. El día 5, el laboratorio comenzó a recibir muestras visiblemente hemolizadas con índices de hemólisis aumentados. En consecuencia, los resultados de las pruebas bioquímicas múltiples se suprimieron de acuerdo con el protocolo de laboratorio. Se estableció contacto con el laboratorio para ayudar a determinar si la hemólisis fue in vivo o in vitro.

Discusión

Durante la hemólisis in vivo, la hemoglobina se libera y es capturada irreversiblemente por la haptoglobina. El complejo haptoglobina-hemoglobina expone un neoepítopo que es reconocido por el receptor CD163 transmembrana expresado casi exclusivamente en células de linaje de monocitos . El receptor CD163 se une al complejo hemoglobina-haptoglobina con una alta afinidad y media en la internalización y posterior degradación lisosomal del complejo. De manera similar, otro receptor transmembrana, la proteína relacionada con el receptor de lipoproteínas de baja densidad, también llamada CD91, proporciona un mecanismo de respaldo eficiente después de que la haptoglobina plasmática se agota al eliminar el hemo libre liberado en la circulación. La hemopexina se une al hemo libre que circula en el plasma. El receptor CD91 reconoce el complejo hemo-hemopexina y media la endocitosis del complejo en lisosomas de monocitos y macrófagos.

Preguntas a considerar

1. ¿Cuál es el destino de la hemoglobina libre liberada in vivo?

2. ¿Qué parámetros de laboratorio son útiles para distinguir hemólisis in vivo de in vitro?

3. ¿Es probable la hemólisis de este paciente in vivo o in vitro?

4. ¿Cómo está involucrado el GO con la depuración de hemoglobina y haptoglobina?

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580- Leucemia fenotipo-mixto

Nathan J. Charles, Daniel F. Boyer. Diagnósticos y riesgos en la leucemia aguda de fenotipo mixto. Arch Pathol Lab Med 2017 (141) Department of Pathology, The University of Michigan, Medical Science Building I,Catherine St, Ann Arbor, MI-USA

Resumen

La leucemia aguda con fenotipo mixto (MPAL) es una categoría heterogénea en la clasificación de la Organización Mundial de la Salud que comprende leucemias agudas con poblaciones mezcladas discretas de blastos mieloides y linfoides (“bilineales”) o con co-expresión extensa de marcadores linfoides y mieloides en una sola población de blastos. ("Bifenotípico"). Los hallazgos de citometría de flujo sugestivos de MPAL a menudo producen desorientación en  patólogos y oncólogos, debido a la falta de familiaridad con la enfermedad y la incertidumbre acerca de cómo MPAL encaja en los paradigmas establecidos para el tratamiento de la leucemia aguda. El propósito de esta revisión es explicar los criterios diagnósticos de MPAL, resumir sus características bioquimicoa y clínicas y abordar las fallas diagnósticas comunes de estas leucemias inusuales.

Clasificación de la leucemia aguda según el linaje

El primer paso en la clasificación de la leucemia aguda es asignar el linaje por el parecido con las células progenitoras normales. Este enfoque proporciona información descriptiva sobre las células blásticas que es útil para el monitoreo de la enfermedad, proporciona pistas sobre las vías moleculares involucradas en la patogénesis y puede ayudar a seleccionar regímenes quimioterapéuticos efectivos. Los 3 linajes principales de la leucemia aguda son mieloide (AML), linfoblástico B (B-ALL) y linfoblástico T (T-ALL). Sin embargo, es común que las leucemias agudas expresen aberraciones en marcadores de proteínas más típicamente asociados con otros linajes, por ejemplo, la expresión de los marcadores mieloides CD13 y CD33 en B-ALL o T-ALL y la expresión de los marcadores de células T/NK CD7 y CD56 en AML. Los patrones aberrantes y complejos de la expresión de marcadores en la leucemia aguda crearon la necesidad de criterios de consenso para la asignación del linaje. 

Además, las leucemias con expresión de proteínas de múltiples líneas a menudo responden mal a la quimioterapia, lo que sugiere que algunos tipos de expresión de múltiples líneas pueden definir un subgrupo de alto riesgo. Los motivos propuestos para que el fenotipo mixto pueda augurar un peor pronóstico incluyen los siguientes: (1) el fenotipo mixto puede indicar que las células madre leucémicas son progenitores multipotentes primitivos que son quimio-resistentes debido a la lenta replicación, (2) los blastos de fenotipo mixto pueden adaptarse a la terapia cambiando el fenotipo, y (3) algunas leucemias agudas de fenotipo mixto (MPAL) expresan altos niveles de proteínas de resistencia a múltiples fármacos. 

Los casos arquetípicos de MPAL, especialmente aquellos con translocaciones de KMT2A (MLL), muestran una capacidad dramática para cambiar el linaje entre la proliferación de la explosión mieloide y linfoide,y se cree que esta plasticidad de linaje es una característica clave que subyace a los fenotipos inusuales y al comportamiento agresivo de MPAL. La plasticidad del linaje de las células madre leucémicas se puede demostrar en cultivos celulares, pero en la actualidad no existe un método para probar directamente la plasticidad del linaje en la práctica clínica. En cambio, la principal herramienta clínica para predecir el potencial multilinaje de los blastos leucémicos es la caracterización de la expresión de proteínas mediante inmuno-fenotipificación. Este enfoque requiere el esclarecimiento de los inmunofenotipos que discriminan el MPAL de las leucemias agudas de desalineamiento.

Inmunofenotipificación del MPAL

La citometría de flujo (FCM) es el método principal para la inmunofenotipificación en la práctica clínica, y la inmunohistoquímica (IHC) y la citoquímica enzimática (EC) también contribuyen en algunos casos. El primer método de consenso para identificar MPAL fue el algoritmo propuesto por the European Group for Immunological Characterization of Acute Leukemias (EGIL) en 1995.  La estrategia EGIL utiliza FCM para caracterizar los blastos con un amplio panel de marcadores asociados con las células B, células T, y linajes mieloides, y asigna una puntuación ponderada a cada marcador en función de la fuerza con la que se asocia con un linaje específico. Utilizando este algoritmo, la leucemia bifenotípica (o trifenotípica) se diagnostica cuando se calcula una puntuación superior a 2 para más de 1 linaje. Los autores de EGIL definieron la positividad por FCM como una señal positiva en al menos el 20% de los blastos para marcadores de superficie y al menos el 10% para marcadores citoplasmáticos en comparación con un control de isotipo……..

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579- Citometría de flujo y leucemias inusuales

Keeney M, Hedley BD, Chin-Yee IH . Flow cytometry- Citometría de flujo: reconocimiento de poblaciones inusuales en el diagnóstico de leucemias y linfomas. Int J Lab Hematol. 2017;39(1): 86-92. Pathology and Laboratory Medicine, Department of Hematology, London Health Sciences Centre, Victoria Hospital, London, ON, Canada. 

Resumen

La citometría de flujo es una tecnología invaluable en el examen de sangre, médula ósea, tejidos y fluidos corporales para detectar la presencia o ausencia de enfermedades hematológicas. Se usa tanto en el diagnóstico como en las pruebas de seguimiento, con un papel cada vez más importante en la detección de poblaciones de enfermedad residual muy pequeñas (enfermedad residual mínima, ERM). Sin embargo, la inmunofenotipificación por citometría de flujo de leucemia y linfoma depende en gran medida de la interpretación de los resultados. Con el aumento de la complejidad de los instrumentos de color  utilizados habitualmente en los laboratorios clínicos, el conocimiento de las poblaciones que definen enfermedades es cada vez más importante, al igual que el reconocimiento de patrones normales y reactivos. Este manuscrito presenta estudios de casos con patrones de citometría de flujo encontrados en el examen de rutina de muestras enviadas para inmunofenotipos de leucemia y linfoma, centrándose principalmente en los trastornos de las células B que el laboratorio (incluido un hematopatólogo) puede pasar por alto o interpretar incorrectamente al realizar la prueba. Los estudios de casos se utilizan para ilustrar el enfoque estandarizado de nuestro laboratorio para la interpretación de datos de citometría de flujo. Además de un enfoque estandarizado, estos casos enfatizan la importancia de las habilidades interpretativas de los tecnólogos y hematopatólogos para reconocer patrones anormales en la detección de neoplasias malignas hematológicas.

Introducción

La citometría de flujo ha estado disponible desde la década de 1970 y se usó principalmente para el análisis de ADN. Se convirtió en una tecnología clave en los laboratorios clínicos en la década de 1980, donde se implementó en muchas instituciones para enumerar los subconjuntos de linfocitos en pacientes con sospecha de infección por VIH. A principios de la década de 1990, la citometría de flujo se estaba volviendo ampliamente aceptada como un adyuvante de las técnicas tradicionales de morfología e inmunohistoquímica para la detección y clasificación de tumores malignos hematológicos. Actualmente, más de 30 años desde su incorporación en el laboratorio clínico de rutina, todavía no existe un método aprobado por la FDA para la detección y caracterización de patrones inmunofenotípicos en ninguna de las neoplasias hematolinfoides. La falta de reactivos estandarizados y en particular los cócteles de reactivos ha llevado a laboratorios individuales a desarrollar sus propios análisis internos  (LTD-pruebas desarrolladas en laboratorio)  y sus métodos de análisis de datos. El consorcio EuroFlow ha intentado estandarizar la configuración del instrumento, los reactivos y el software para permitir la comparación de datos entre centros; sin embargo, esto requería una "solución de un solo proveedor" que no es ampliamente aplicable a la comunidad de citometría de flujo más amplia. Si bien hay muchas maneras de identificar y caracterizar poblaciones celulares anormales mediante citometría de flujo, este manuscrito describirá formas de identificar poblaciones anormales que a menudo resultan ser un desafío para los citometristas y hematopatólogos de flujo. Nos centraremos en los trastornos de las células B, donde nuestro enfoque estandarizado está diseñado para garantizar que las poblaciones anormales no se pierdan en la evaluación de cualquier enfermedad maligna hematológica.

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578- Publicaciones científicas cuestionables

Q-A:  Moderadores: Nader Rifai, Thomas M. Annesley, Expertos: Scott Moore, Arthur L. Caplan, Deborah J. Sweet, Peter Hornung, Frits R. Rosendaal. Mantener la integridad de la investigación y su publicación. Clin Chem, 2019; 65 (2) 230–235.  Boston Children’s Hospital, MA- USA

El informe de los resultados científicos ha estado últimamente bajo escrutinio. El número de artículos objetados parece estar aumentando, y las discusiones sobre la integridad de la investigación comprometida en publicaciones científicas se han convertido en algo común en la prensa no especializada. Estos eventos, sin duda, tendrán repercusiones negativas y socavarán la credibilidad de la comunidad científica ante la opinión pública. Históricamente, los científicos han disfrutado de la confianza y el respeto del público. Los hallazgos y conclusiones de los estudios científicos han resultado en cambios beneficiosos en las políticas públicas y en los avances técnicos que han mejorado el bienestar de la sociedad. El informe honesto de los resultados científicos es la piedra angular de esta confianza y se basa en los esfuerzos y las mejores intenciones de los editores, editores, autores y revisores. Estas 4 entidades deben cumplir con sus deberes para preservar la integridad del sistema. Lamentablemente, los incentivos financieros y la codicia, la feroz competencia entre los científicos, los criterios equivocados para la promoción académica y la naturaleza humana imperfecta han contribuido a cuestionar la integridad del sistema. El número de títulos de doctorado otorgados ha aumentado dramáticamente en las últimas dos décadas y también lo ha hecho la producción intelectual. En consecuencia, el número de revistas científicas indexadas por Web of Science ha aumentado en un 66% desde el año 2000: de 7383 a 12271. El aumento en el número de artículos publicados, per se, no es un problema, sin embargo, con el nacimiento de revistas depredadoras que se han infiltrado en la industria editorial científica, la calidad de la producción científica ha disminuido. Aunque no existe una definición definitiva para una revista depredadora, existen criterios que, cuando se cumplen, clasifican una revista como tal, incluido el  editor de la revista cuando es el mismo,  cuando no tiene un comité editorial o existe un comité editorial, pero los miembros no son conscientes de que están enumerados como tales, al no tener publicaciones, etc.  Según una investigación realizada por los organismos de radiodifusión pública alemana NDR y WDR, junto con el Süddeutsche Zeitung Magazin, estos editores de acceso abierto están principalmente en el sur de Asia, la región del Golfo, Turquía y África. Las revistas depredadoras han involucrado a más de 400.000 científicos a nivel mundial. Además, cientos de miles de artículos se publican anualmente en estas revistas depredadoras: los autores Indios ocupan el primer lugar en cuanto al número de artículos publicados en estas revistas, y los autores de EE. UU. ocupan el segundo lugar. Algunos de los científicos estadounidenses que publicaron en estas revistas no sabían que eran revistas depredadoras; de hecho, no existe una lista completa de revistas depredadoras. La U.S Federal Trade Comission de los Estados Unidos inició recientemente una demanda contra Omics Group, el editor Indio que tiene 785 títulos con más de $ 50 millones en ingresos, por prácticas cuestionables. Combinados, estos problemas han llevado a la proliferación de publicaciones científicas de poca importancia, y a una cantidad enorme de literatura con informes de poco valor y un impacto negativo en la integridad de la investigación.

Preguntas  a considerar

1.¿Cuál es la principal amenaza para la integridad de la investigación? 

2.¿Cuáles son las consecuencias de poner en peligro la integridad de la investigación?

3.¿Qué pasos se pueden tomar para contrarrestar el efecto perjudicial de las revistas depredadoras?

4.¿Cuáles son las responsabilidades de los editores y editores para garantizar la integridad de la empresa editorial?

5.El énfasis de los comités de promoción académica y las agencias de financiamiento en el factor de impacto (FI) de las revistas ha sido cuestionado. En este entorno de proliferación y publicación de resultados cuestionables por parte de las revistas, ¿considera que el papel de la IF disminuye o se hace más prominente?

6.¿Los criterios de conflicto de interés (COI) establecidos actualmente para editores, autores y revisores son adecuados para salvaguardar el sistema o es necesario agregar requisitos más estrictos?

- 5 Expertos opinan sobre el tema

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Dr. Anibal E. Bagnarelli, Bioquímico-Farmacéutico-UBA. Ciudad de Buenos Aires, Argentina

577-Caso clínico: inusual falla cardíaca juvenil

Christopher W. Farnsworth,  Thomas J. Baranski. Un caso inusual de insuficiencia cardíaca descompensada en un hombre joven. Clin Chem 2019; 65 (1) 51–56. Department of Pathology and Immunology and  Department of Medicine, Washington University in St. Louis.MO- USA

CASO

Un hombre de 21 años se presentó al servicio de urgencias (ED) con dolor en el pecho, dificultad para respirar, letargo, náuseas, vómitos y palpitaciones. Se había presentado a otro ED el día anterior con síntomas similares y fue enviado a su casa con un diagnóstico de ansiedad y ataque de pánico. Su única historia clínica pasada relevante fue la malformación de Chiari reparada (N.T: las malformaciones de Chiari son defectos estructurales en el cráneo y el cerebelo, en la parte del cerebro que controla el equilibrio). No había antecedentes familiares de cardiopatía isquémica. Sus concentraciones de lípidos fueron las siguientes: colesterol total, 79 mg /dl  (ref, menor de 200], colesterol HDL, 26 mg/dl; (ref, 40–199), colesterol LDL, 22 mg/ dl (ref, 0–129), triglicéridos, 43 mg /dl (ref, 0–150), y tenía un IMC (índice de masa corporal) de 29. El paciente se encontraba en su estado normal de salud.

A su llegada, la troponina I era de 47,94 ng/ml (Siemens; ref, menor de 0,24). Se realizó electrocardiografía (ECG) que reveló taquicardia sinusal (140 latidos / min) sin elevación de los segmentos ST. Como resultado, se administró un bloqueador β para el infarto de miocardio sin elevación del segmento ST. El paciente también desarrolló una insuficiencia respiratoria hipóxica grave con una PO2 arterial de 62 mmHg (ref, 80–100), que requirió oxígeno con una mascarilla no respiratoria a 25 l/min. Posteriormente fue intubado debido a un aumento de la fatiga respiratoria (respiraciones 26/min), hipotensión (presión arterial 85/57) y mayores requerimientos de oxígeno. El paciente también se volvió oligúrico y la creatinina aumentó a 1.9 mg/dL. Era acidótico, hiperkalémico, y los resultados de sus pruebas de función hepática fueron altos. Hubo preocupación clínica por la infección, pero todos los cultivos fueron negativos. Además, una prueba de detección de drogas en orina, anticuerpos antinucleares, anticuerpos citoplásmicos antineutrófilos y pruebas de coagulación fueron normales. Se realizó una prueba de tiroides que reveló una hormona estimulante de la tiroides (TSH) menor de 0.04 mcIU/ml, tiroxina libre (FT 4) de 0.6 ng/dL (ref, 0.7–1.3) y triyodotironina libre (FT 3 ) mayor de  20.0 pg/ml (ref, 2.4–4.2).

Preguntas a considerar

1) ¿Cuáles son algunas de las causas de la insuficiencia cardíaca descompensada en individuos jóvenes, sanos?

2) ¿Cuáles son las indicaciones para las pruebas de tiroides en pacientes con enfermedad aguda?

3) ¿Cuáles son algunas causas comunes de la tirotoxicosis aguda?

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576-Marcadores de fibrilación auricular

Chua W, Purmah Y, Cardoso VR, Gkoutos GV, Tull SP, Neculau G, Thomas MR, Kotecha D, Lip GYH, Kirchhof P, Fabritz L. Descubrimiento basado en datos y validación de biomarcadores de sangre  en circulación asociados con la fibrilación auricular prevalente. Eur Heart J. 2019  7. Institute of Cardiovascular Sciences, University of Birmingham, UK.

Introducción

La fibrilación auricular (FA) a menudo solo se identifica después de una complicación, por ejemplo, un derrame cerebral. El inicio de la anticoagulación oral puede prevenir tales eventos, que conduce a llamadas para la detección sistemática de la FA en poblaciones de riesgo  para permitir el inicio oportuno de la anticoagulación. Desafortunadamente, la evaluación de ECG requiere muchos recursos y es una carga para los pacientes.  Por lo tanto, los factores de riesgo clínico asociados con la FA como la edad avanzada, el accidente cerebrovascular previo, la obesidad, la hipertensión, la diabetes, la cardiopatía isquémica, la enfermedad renal crónica y la insuficiencia cardiaca, se utilizan para identificar las subpoblaciones adecuadas para el examen de ECG. Estos factores de riesgo, individualmente o en combinación, tienen una capacidad predictiva modesta y su determinación requiere un conocimiento especializado (por ejemplo, para diagnosticar una insuficiencia cardíaca), lo que representa un desafío para una detección eficaz.

Los biomarcadores de sangre tienen el potencial de respaldar los programas de detección de la FA (por ejemplo, incorporados en las pruebas en el punto de atención). Se han propuesto varios biomarcadores candidatos para la detección de FA, tal como la prohormona N-terminal del péptido natriurético cerebral (NT-proBNP), el péptido natriurético cerebral (BNP), la proteína C-reactiva  en la inflamación refleja, la galectina-3 que se correlaciona con la fibrosis cardíaca o la cistatina o la tasa de filtración glomerular como un marcador de enfermedad renal crónica. El péptido natriurético cerebral, que es el marcador mejor estudiado, se eleva de manera similar tanto en pacientes con FA prevalente y en cohortes analizadas con incidencia en FA. Hasta ahora, la mayoría de los análisis que identifican biomarcadores en pacientes con FA se han basado en hipótesis e incluyeron la medición de una sola o una pequeña selección de biomarcadores sanguíneos. Estos biomarcadores también compiten con otros marcadores cardiovasculares relacionados con el pronóstico o el diagnóstico de otras afecciones cardíacas (Ejemplo, Insuficiencia cardíaca, aterosclerosis y eventos coronarios) o muerte.

Para permitir un análisis basado en datos de biomarcadores específicos de FA, cuantificamos 40 biomarcadores cardiovasculares en una cohorte de pacientes no seleccionados. Todos los pacientes sin FA conocida fueron evaluados en busca de FA silenciosa, no diagnosticada mediante el monitoreo de eventos de 7 días. Combinamos las concentraciones de biomarcadores con los factores de riesgo clínicos conocidos de la FA para determinar qué marcadores distinguen mejor a los pacientes con y sin FA. En un análisis secundario, también incluimos parámetros de imagen que se han asociado con la FA.  Mediante el uso de regresión logística y algoritmos de aprendizaje automático, identificamos marcadores robustos para la FA.

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575- Marcadores cardíacos

Paul Collinson. Editorial: Troponina,  delta check y evolución de los biomarcadores cardíacos: de vuelta al futuro (otra vez). Annals of Clinical Biochemistry 2018; 55(6): 626–629. Dr P. O Collinson. Consultant Chemical Pathologist at St George’s Hospital and Professor of Cardiovascular Biomarkers at St George’s Medical School.

Antecedentes

El diagnóstico de infarto de miocardio (IM) originalmente se consideró fatal. No fue hasta que Thomas Herrick demostró en 1912 que la angina y el IM  eran entidades clínicas separadas y no fatales.  Cuando se lanzó el concepto de diagnóstico cardiovascular. La primera prueba diagnóstica fue el electrocardiograma (ECG). Esto fue seguido por el interés en el uso de marcadores de inflamación, indirectamente mediante la medición del recuento de glóbulos blancos y directo con la medición de la proteína C reactiva. La primera de las enzimas cardíacas "tradicionales" fue la aspartato transaminasa, descrita por primera vez por Arthur Karmen en 1954, seguida por la lactato deshidrogenasa (LD) y sus isoenzimas, la actividad de hidroxibutirato (como un sustituto de la isoenzima 1 de LD) y la creatina kinasa (CK) y sus isoenzimas. El uso de mediciones de enzimas cardíacas, especialmente la medición de CK y su isoenzima MB más específica para el corazón, CK-MB, se incorporó en la definición de IM acordada por la Organización Mundial de la Salud (OMS): 

El diagnóstico clínico de infarto agudo de miocardio generalmente se basa en la historia, el ECG y las enzimas séricas 

A- Historia: la historia es típica si hay dolor torácico severo y prolongado. A veces la historia es atípica y el dolor puede ser leve o incluso ausente o pueden predominar otros síntomas.

B- ECG. Los cambios inequívocos en el ECG son el desarrollo de ondas Q o QS anormales y persistentes, y la corriente de lesión en evolución que dura más de 1 día. Cuando el ECG muestra estos cambios inequívocos, el diagnóstico se puede hacer solo en el ECG. En otros casos, el ECG puede mostrar cambios equívocos, que consisten en a) una corriente de lesión estacionaria, b) una inversión simétrica de la onda T, c) una onda Q patológica en un solo registro de ECG, o d) perturbaciones de la conducción.

C. Enzimas séricas. a) El cambio inequívoco consiste en un cambio en serie o un aumento inicial y una caída subsiguiente del nivel sérico. El cambio debe estar correctamente relacionado con la enzima en particular y con el tiempo de demora entre el inicio de los síntomas y la toma de muestras de sangre. La elevación de isoenzimas cardioespecíficas también se considera un cambio inequívoco…………….

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574- Control en la realización de pruebas de laboratorio

Q/A: Moderador: Geoffrey S. Baird,  Expertos: Brian R. Jackson, Jane Dickerson, Ken Sikaris, Bernard Croal, Michael Laposata. ¿Qué hay de nuevo en el control sobre la utilización adecuada de las pruebas de laboratorio? Clin Chem 2018; 64(7): 994–1000. Department of  Laboratory Medicine, University of Washington, Seattle-USA.

No esta bien documentado el intervalo de tiempo que transcurrió entre la invención de Yalow del inmunoensayo, el desarrollo de Mullis sobre la reacción en cadena de la polimerasa o la demostración de electropulverización en espectrometría de masas y los primeros pedidos de pruebas de laboratorio clínico basadas en estas tecnologías que se solicitaron a pacientes en forma errónea, por razones equivocadas, y en momentos equivocados. A pesar de nuestra falta de evidencia en la línea de tiempo sobre la mal-utilización de las pruebas de laboratorio, sabemos muy bien que cada paso del progreso hacia la innovación técnica y biomédica en las pruebas de laboratorio clínico se acompaña de pequeños pero significativos pasos hacia atrás. Debido a  la confusión de los médicos, hay solicitudes mal realizadas y una cultura de la práctica médica que fomenta las pruebas diarias y una serie de otras razones. Los datos disponibles convergen en una estimación de que, en promedio, el 30% de las pruebas de laboratorio se ordenan de manera inadecuada o no son necesarias, e igualmente preocupante, es que una fracción desconocida pero considerable de las pruebas de laboratorio está infra-utilizada.

Gestión, administración o gestión de demanda  en la utilización de pruebas de laboratorio, son una serie de apelativos que se utilizan para describir el papel que los laboratorios pueden y deben realizar para abordar los problemas en nuestros sistemas médicos que conspiran en la realización de pruebas de laboratorio en los pacientes en forma correcta, en el momento adecuado y por las razones correctas. Aunque las intervenciones que funcionan (y no funcionan) para optimizar la utilización de las pruebas de laboratorio se han informado y revisado ampliamente en la literatura, estas preguntas y respuestas se centran en temas actuales en este campo, con algunas preguntas a los expertos que aún  están pendientes de respuestas.

Preguntas a considerar

1) La gestión de la utilización de las pruebas de laboratorio ya no es solo el dominio del profesional del laboratorio, ya que los médicos, los sistemas de salud e incluso aquellos que pagan por la atención médica han tomado un interés activo en el tema. ¿Cómo ve el papel del profesional de laboratorio en estos esfuerzos diversificados?

2) Las técnicas estándar para administrar la utilización de pruebas de laboratorio incluyen la provisión de algoritmos que soportan de decisiones, la eliminación de pruebas obsoletas de los menús de pedidos y el diseño de algoritmos de pruebas reflexivas. ¿Cuáles son las intervenciones de administración en la mayor utilización de  nuevas pruebas, innovadoras y altamente eficaces que utiliza en su propio sistema de salud?

3) La administración de la utilización de las pruebas a menudo se critica por centrarse solo en la sobreutilización, mientras que la verdad del asunto es que algunas pruebas se usan en exceso y otras se sub-utilizan. ¿Cómo podemos evaluar qué pruebas están sobre-utilizadas frente a aquellas que están sub-utilizadas y, además, cómo podemos evaluar los costos relativos de cada uno de nuestros sistemas de salud?

4) Los esfuerzos nacionales e internacionales como Choosing Wisely han tratado de proporcionar información sobre prácticas médicas de bajo valor directamente a los pacientes. ¿Cree que los esfuerzos de utilización del laboratorio enfocados en el paciente valen la pena y, de ser así, cómo podemos comunicarnos mejor en el laboratorio con los pacientes?

5) Comunicar el consejo de uso diario de la prueba de laboratorio a los clínicos a veces puede ser discutible, ya que el mensaje del director del laboratorio de que una prueba no es óptima puede no ser bien recibido por los clínicos que no desean cambiar sus prácticas de solicitud. ¿Qué consejos y trucos puede proporcionar al lector acerca de cómo hacer que estas interacciones sean más fluidas?

6) Aquellos que pagan por la atención médica, ya sean planes de salud nacionales o privados, imponen cada vez, más medidas de manejo en la utilización de pruebas a los laboratorios. ¿Cuáles son las consecuencias positivas y negativas de este movimiento y qué podemos hacer como directores de laboratorio para mitigar los riesgos que esta tendencia representa para el laboratorio?........

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Choosing Wisely

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573- Evaluación de MAbs en el laboratorio clínico

Paula M. Ladwig, David R. Barnidge, Maria A. V. Willrich. Editor: Christopher J. Papasian  Métodos de espectrometría de masas para la identificación y cuantificación de anticuerpos monoclonales terapéuticos en el laboratorio clínico. Vaccine Immunol. 2017 May; 24(5): e00545-16. Department of Laboratory Medicine and Pathology, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota, USA

Resumen

Los anticuerpos monoclonales terapéuticos (MAbs) son una clase importante de medicamentos que se usan para tratar enfermedades que van desde trastornos autoinmunes hasta linfomas de células B y otras enfermedades raras que se creían imposibles de tratar en el pasado. Se han realizado muchos avances en la caracterización de las inmunoglobulinas debido a que a las compañías farmacéuticas que invierten en tecnologías les permiten comprender mejor los MAb durante la fase de desarrollo. La espectrometría de masas es uno de los nuevos avances utilizados ampliamente por la industria farmacéutica para analizar MAbs y ahora está comenzando a aplicarse en el entorno del laboratorio clínico. El aumento en el uso de MAbs terapéuticos ha abierto nuevos desafíos para el desarrollo de ensayos para el "monitoreo" de esta clase de medicamentos. Los MAb son más grandes y más complejos que los típicos fármacos terapéuticos de molécula pequeña que se analizan de forma rutinaria mediante espectrometría de masas. Adicionalmente, deben cuantificarse en muestras que contengan inmunoglobulinas endógenas con estructuras casi idénticas. En contraste con un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) para cuantificar MAbs, los ensayos basados ​​en espectrometría de masas no se basan en reactivos específicos de MAb como los antígenos recombinantes y/o anticuerpos antiidiotípicos, y el tiempo de desarrollo suele ser más corto. Además, el uso de la masa molecular como herramienta de medición proporciona una mayor especificidad, ya que es un principio de primer orden único para cada MAb. Esto permite una rápida cuantificación de MAbs y multiplexación. Esta revisión describe cómo la espectrometría de masas puede convertirse en una herramienta importante para los bioquímicos y especialmente los inmunólogos, que están comenzando a desarrollar ensayos para los MAbs en el laboratorio clínico y están considerando la espectrometría de masas como una plataforma versátil para la tarea.

Introducción

La terapia con anticuerpos monoclonales (MAb) es un campo relativamente novedoso y creciente en la industria farmacéutica, con ventas de $ 100 mil millones en todo el mundo en 2017. A medida que más pacientes se someten a la terapia con MAb, se percibe la necesidad de monitorear la eficacia terapéutica de los MAb. y comprender la pérdida de respuesta que se observa cuando los pacientes no responden al tratamiento. Esto representa una oportunidad para que el laboratorio clínico desarrolle un nuevo nicho de pruebas y mejore la atención del paciente mediante la personalización de regímenes terapéuticos con MAb.

Los MAb terapéuticos se modelan típicamente a partir de inmunoglobulinas humanas (Igs), homodímeros con una masa molecular de aproximadamente 150 kDa. Cada Ig consta de dos cadenas pesadas glicosiladas idénticas (50 a 70 kDa) y dos cadenas ligeras idénticas (22 a 24 kDa). Las cadenas ligeras están unidas a las cadenas pesadas por un solo enlace disulfuro, mientras que las cadenas pesadas están unidas por dos o más enlaces disulfuro, dependiendo del isotipo y/o subclase de Ig. Mientras que la porción N-terminal de ambas cadenas ligera y pesada contiene las secuencias de la región variable que le dan a la Ig su especificidad para la unión de antígenos (Fab), la porción C-terminal de ambas cadenas (Fc) contiene las secuencias de la región constante que caracterizan a la Ig por isotipo y clase. Es fundamental comprender la relación entre la región constante y la región variable de las Ig y, por lo tanto, los MAb terapéuticos...........

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