579- Citometría de flujo y leucemias inusuales

Keeney M, Hedley BD, Chin-Yee IH . Flow cytometry- Citometría de flujo: reconocimiento de poblaciones inusuales en el diagnóstico de leucemias y linfomas. Int J Lab Hematol. 2017;39(1): 86-92. Pathology and Laboratory Medicine, Department of Hematology, London Health Sciences Centre, Victoria Hospital, London, ON, Canada. 

Resumen

La citometría de flujo es una tecnología invaluable en el examen de sangre, médula ósea, tejidos y fluidos corporales para detectar la presencia o ausencia de enfermedades hematológicas. Se usa tanto en el diagnóstico como en las pruebas de seguimiento, con un papel cada vez más importante en la detección de poblaciones de enfermedad residual muy pequeñas (enfermedad residual mínima, ERM). Sin embargo, la inmunofenotipificación por citometría de flujo de leucemia y linfoma depende en gran medida de la interpretación de los resultados. Con el aumento de la complejidad de los instrumentos de color  utilizados habitualmente en los laboratorios clínicos, el conocimiento de las poblaciones que definen enfermedades es cada vez más importante, al igual que el reconocimiento de patrones normales y reactivos. Este manuscrito presenta estudios de casos con patrones de citometría de flujo encontrados en el examen de rutina de muestras enviadas para inmunofenotipos de leucemia y linfoma, centrándose principalmente en los trastornos de las células B que el laboratorio (incluido un hematopatólogo) puede pasar por alto o interpretar incorrectamente al realizar la prueba. Los estudios de casos se utilizan para ilustrar el enfoque estandarizado de nuestro laboratorio para la interpretación de datos de citometría de flujo. Además de un enfoque estandarizado, estos casos enfatizan la importancia de las habilidades interpretativas de los tecnólogos y hematopatólogos para reconocer patrones anormales en la detección de neoplasias malignas hematológicas.

Introducción

La citometría de flujo ha estado disponible desde la década de 1970 y se usó principalmente para el análisis de ADN. Se convirtió en una tecnología clave en los laboratorios clínicos en la década de 1980, donde se implementó en muchas instituciones para enumerar los subconjuntos de linfocitos en pacientes con sospecha de infección por VIH. A principios de la década de 1990, la citometría de flujo se estaba volviendo ampliamente aceptada como un adyuvante de las técnicas tradicionales de morfología e inmunohistoquímica para la detección y clasificación de tumores malignos hematológicos. Actualmente, más de 30 años desde su incorporación en el laboratorio clínico de rutina, todavía no existe un método aprobado por la FDA para la detección y caracterización de patrones inmunofenotípicos en ninguna de las neoplasias hematolinfoides. La falta de reactivos estandarizados y en particular los cócteles de reactivos ha llevado a laboratorios individuales a desarrollar sus propios análisis internos  (LTD-pruebas desarrolladas en laboratorio)  y sus métodos de análisis de datos. El consorcio EuroFlow ha intentado estandarizar la configuración del instrumento, los reactivos y el software para permitir la comparación de datos entre centros; sin embargo, esto requería una "solución de un solo proveedor" que no es ampliamente aplicable a la comunidad de citometría de flujo más amplia. Si bien hay muchas maneras de identificar y caracterizar poblaciones celulares anormales mediante citometría de flujo, este manuscrito describirá formas de identificar poblaciones anormales que a menudo resultan ser un desafío para los citometristas y hematopatólogos de flujo. Nos centraremos en los trastornos de las células B, donde nuestro enfoque estandarizado está diseñado para garantizar que las poblaciones anormales no se pierdan en la evaluación de cualquier enfermedad maligna hematológica.

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Dr. Anibal E. Bagnarelli, Bioquímico-Farmacéutico-UBA. Ciudad de Buenos Aires, Argentina

578- Publicaciones científicas cuestionables

Q-A:  Moderadores: Nader Rifai, Thomas M. Annesley, Expertos: Scott Moore, Arthur L. Caplan, Deborah J. Sweet, Peter Hornung, Frits R. Rosendaal. Mantener la integridad de la investigación y su publicación. Clin Chem, 2019; 65 (2) 230–235.  Boston Children’s Hospital, MA- USA

El informe de los resultados científicos ha estado últimamente bajo escrutinio. El número de artículos objetados parece estar aumentando, y las discusiones sobre la integridad de la investigación comprometida en publicaciones científicas se han convertido en algo común en la prensa no especializada. Estos eventos, sin duda, tendrán repercusiones negativas y socavarán la credibilidad de la comunidad científica ante la opinión pública. Históricamente, los científicos han disfrutado de la confianza y el respeto del público. Los hallazgos y conclusiones de los estudios científicos han resultado en cambios beneficiosos en las políticas públicas y en los avances técnicos que han mejorado el bienestar de la sociedad. El informe honesto de los resultados científicos es la piedra angular de esta confianza y se basa en los esfuerzos y las mejores intenciones de los editores, editores, autores y revisores. Estas 4 entidades deben cumplir con sus deberes para preservar la integridad del sistema. Lamentablemente, los incentivos financieros y la codicia, la feroz competencia entre los científicos, los criterios equivocados para la promoción académica y la naturaleza humana imperfecta han contribuido a cuestionar la integridad del sistema. El número de títulos de doctorado otorgados ha aumentado dramáticamente en las últimas dos décadas y también lo ha hecho la producción intelectual. En consecuencia, el número de revistas científicas indexadas por Web of Science ha aumentado en un 66% desde el año 2000: de 7383 a 12271. El aumento en el número de artículos publicados, per se, no es un problema, sin embargo, con el nacimiento de revistas depredadoras que se han infiltrado en la industria editorial científica, la calidad de la producción científica ha disminuido. Aunque no existe una definición definitiva para una revista depredadora, existen criterios que, cuando se cumplen, clasifican una revista como tal, incluido el  editor de la revista cuando es el mismo,  cuando no tiene un comité editorial o existe un comité editorial, pero los miembros no son conscientes de que están enumerados como tales, al no tener publicaciones, etc.  Según una investigación realizada por los organismos de radiodifusión pública alemana NDR y WDR, junto con el Süddeutsche Zeitung Magazin, estos editores de acceso abierto están principalmente en el sur de Asia, la región del Golfo, Turquía y África. Las revistas depredadoras han involucrado a más de 400.000 científicos a nivel mundial. Además, cientos de miles de artículos se publican anualmente en estas revistas depredadoras: los autores Indios ocupan el primer lugar en cuanto al número de artículos publicados en estas revistas, y los autores de EE. UU. ocupan el segundo lugar. Algunos de los científicos estadounidenses que publicaron en estas revistas no sabían que eran revistas depredadoras; de hecho, no existe una lista completa de revistas depredadoras. La U.S Federal Trade Comission de los Estados Unidos inició recientemente una demanda contra Omics Group, el editor Indio que tiene 785 títulos con más de $ 50 millones en ingresos, por prácticas cuestionables. Combinados, estos problemas han llevado a la proliferación de publicaciones científicas de poca importancia, y a una cantidad enorme de literatura con informes de poco valor y un impacto negativo en la integridad de la investigación.

Preguntas  a considerar

1.¿Cuál es la principal amenaza para la integridad de la investigación? 

2.¿Cuáles son las consecuencias de poner en peligro la integridad de la investigación?

3.¿Qué pasos se pueden tomar para contrarrestar el efecto perjudicial de las revistas depredadoras?

4.¿Cuáles son las responsabilidades de los editores y editores para garantizar la integridad de la empresa editorial?

5.El énfasis de los comités de promoción académica y las agencias de financiamiento en el factor de impacto (FI) de las revistas ha sido cuestionado. En este entorno de proliferación y publicación de resultados cuestionables por parte de las revistas, ¿considera que el papel de la IF disminuye o se hace más prominente?

6.¿Los criterios de conflicto de interés (COI) establecidos actualmente para editores, autores y revisores son adecuados para salvaguardar el sistema o es necesario agregar requisitos más estrictos?

- 5 Expertos opinan sobre el tema

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577-Caso clínico: inusual falla cardíaca juvenil

Christopher W. Farnsworth,  Thomas J. Baranski. Un caso inusual de insuficiencia cardíaca descompensada en un hombre joven. Clin Chem 2019; 65 (1) 51–56. Department of Pathology and Immunology and  Department of Medicine, Washington University in St. Louis.MO- USA

CASO

Un hombre de 21 años se presentó al servicio de urgencias (ED) con dolor en el pecho, dificultad para respirar, letargo, náuseas, vómitos y palpitaciones. Se había presentado a otro ED el día anterior con síntomas similares y fue enviado a su casa con un diagnóstico de ansiedad y ataque de pánico. Su única historia clínica pasada relevante fue la malformación de Chiari reparada (N.T: las malformaciones de Chiari son defectos estructurales en el cráneo y el cerebelo, en la parte del cerebro que controla el equilibrio). No había antecedentes familiares de cardiopatía isquémica. Sus concentraciones de lípidos fueron las siguientes: colesterol total, 79 mg /dl  (ref, menor de 200], colesterol HDL, 26 mg/dl; (ref, 40–199), colesterol LDL, 22 mg/ dl (ref, 0–129), triglicéridos, 43 mg /dl (ref, 0–150), y tenía un IMC (índice de masa corporal) de 29. El paciente se encontraba en su estado normal de salud.

A su llegada, la troponina I era de 47,94 ng/ml (Siemens; ref, menor de 0,24). Se realizó electrocardiografía (ECG) que reveló taquicardia sinusal (140 latidos / min) sin elevación de los segmentos ST. Como resultado, se administró un bloqueador β para el infarto de miocardio sin elevación del segmento ST. El paciente también desarrolló una insuficiencia respiratoria hipóxica grave con una PO2 arterial de 62 mmHg (ref, 80–100), que requirió oxígeno con una mascarilla no respiratoria a 25 l/min. Posteriormente fue intubado debido a un aumento de la fatiga respiratoria (respiraciones 26/min), hipotensión (presión arterial 85/57) y mayores requerimientos de oxígeno. El paciente también se volvió oligúrico y la creatinina aumentó a 1.9 mg/dL. Era acidótico, hiperkalémico, y los resultados de sus pruebas de función hepática fueron altos. Hubo preocupación clínica por la infección, pero todos los cultivos fueron negativos. Además, una prueba de detección de drogas en orina, anticuerpos antinucleares, anticuerpos citoplásmicos antineutrófilos y pruebas de coagulación fueron normales. Se realizó una prueba de tiroides que reveló una hormona estimulante de la tiroides (TSH) menor de 0.04 mcIU/ml, tiroxina libre (FT 4) de 0.6 ng/dL (ref, 0.7–1.3) y triyodotironina libre (FT 3 ) mayor de  20.0 pg/ml (ref, 2.4–4.2).

Preguntas a considerar

1) ¿Cuáles son algunas de las causas de la insuficiencia cardíaca descompensada en individuos jóvenes, sanos?

2) ¿Cuáles son las indicaciones para las pruebas de tiroides en pacientes con enfermedad aguda?

3) ¿Cuáles son algunas causas comunes de la tirotoxicosis aguda?

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576-Marcadores de fibrilación auricular

Chua W, Purmah Y, Cardoso VR, Gkoutos GV, Tull SP, Neculau G, Thomas MR, Kotecha D, Lip GYH, Kirchhof P, Fabritz L. Descubrimiento basado en datos y validación de biomarcadores de sangre  en circulación asociados con la fibrilación auricular prevalente. Eur Heart J. 2019  7. Institute of Cardiovascular Sciences, University of Birmingham, UK.

Introducción

La fibrilación auricular (FA) a menudo solo se identifica después de una complicación, por ejemplo, un derrame cerebral. El inicio de la anticoagulación oral puede prevenir tales eventos, que conduce a llamadas para la detección sistemática de la FA en poblaciones de riesgo  para permitir el inicio oportuno de la anticoagulación. Desafortunadamente, la evaluación de ECG requiere muchos recursos y es una carga para los pacientes.  Por lo tanto, los factores de riesgo clínico asociados con la FA como la edad avanzada, el accidente cerebrovascular previo, la obesidad, la hipertensión, la diabetes, la cardiopatía isquémica, la enfermedad renal crónica y la insuficiencia cardiaca, se utilizan para identificar las subpoblaciones adecuadas para el examen de ECG. Estos factores de riesgo, individualmente o en combinación, tienen una capacidad predictiva modesta y su determinación requiere un conocimiento especializado (por ejemplo, para diagnosticar una insuficiencia cardíaca), lo que representa un desafío para una detección eficaz.

Los biomarcadores de sangre tienen el potencial de respaldar los programas de detección de la FA (por ejemplo, incorporados en las pruebas en el punto de atención). Se han propuesto varios biomarcadores candidatos para la detección de FA, tal como la prohormona N-terminal del péptido natriurético cerebral (NT-proBNP), el péptido natriurético cerebral (BNP), la proteína C-reactiva  en la inflamación refleja, la galectina-3 que se correlaciona con la fibrosis cardíaca o la cistatina o la tasa de filtración glomerular como un marcador de enfermedad renal crónica. El péptido natriurético cerebral, que es el marcador mejor estudiado, se eleva de manera similar tanto en pacientes con FA prevalente y en cohortes analizadas con incidencia en FA. Hasta ahora, la mayoría de los análisis que identifican biomarcadores en pacientes con FA se han basado en hipótesis e incluyeron la medición de una sola o una pequeña selección de biomarcadores sanguíneos. Estos biomarcadores también compiten con otros marcadores cardiovasculares relacionados con el pronóstico o el diagnóstico de otras afecciones cardíacas (Ejemplo, Insuficiencia cardíaca, aterosclerosis y eventos coronarios) o muerte.

Para permitir un análisis basado en datos de biomarcadores específicos de FA, cuantificamos 40 biomarcadores cardiovasculares en una cohorte de pacientes no seleccionados. Todos los pacientes sin FA conocida fueron evaluados en busca de FA silenciosa, no diagnosticada mediante el monitoreo de eventos de 7 días. Combinamos las concentraciones de biomarcadores con los factores de riesgo clínicos conocidos de la FA para determinar qué marcadores distinguen mejor a los pacientes con y sin FA. En un análisis secundario, también incluimos parámetros de imagen que se han asociado con la FA.  Mediante el uso de regresión logística y algoritmos de aprendizaje automático, identificamos marcadores robustos para la FA.

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575- Marcadores cardíacos

Paul Collinson. Editorial: Troponina,  delta check y evolución de los biomarcadores cardíacos: de vuelta al futuro (otra vez). Annals of Clinical Biochemistry 2018; 55(6): 626–629. Dr P. O Collinson. Consultant Chemical Pathologist at St George’s Hospital and Professor of Cardiovascular Biomarkers at St George’s Medical School.

Antecedentes

El diagnóstico de infarto de miocardio (IM) originalmente se consideró fatal. No fue hasta que Thomas Herrick demostró en 1912 que la angina y el IM  eran entidades clínicas separadas y no fatales.  Cuando se lanzó el concepto de diagnóstico cardiovascular. La primera prueba diagnóstica fue el electrocardiograma (ECG). Esto fue seguido por el interés en el uso de marcadores de inflamación, indirectamente mediante la medición del recuento de glóbulos blancos y directo con la medición de la proteína C reactiva. La primera de las enzimas cardíacas "tradicionales" fue la aspartato transaminasa, descrita por primera vez por Arthur Karmen en 1954, seguida por la lactato deshidrogenasa (LD) y sus isoenzimas, la actividad de hidroxibutirato (como un sustituto de la isoenzima 1 de LD) y la creatina kinasa (CK) y sus isoenzimas. El uso de mediciones de enzimas cardíacas, especialmente la medición de CK y su isoenzima MB más específica para el corazón, CK-MB, se incorporó en la definición de IM acordada por la Organización Mundial de la Salud (OMS): 

El diagnóstico clínico de infarto agudo de miocardio generalmente se basa en la historia, el ECG y las enzimas séricas 

A- Historia: la historia es típica si hay dolor torácico severo y prolongado. A veces la historia es atípica y el dolor puede ser leve o incluso ausente o pueden predominar otros síntomas.

B- ECG. Los cambios inequívocos en el ECG son el desarrollo de ondas Q o QS anormales y persistentes, y la corriente de lesión en evolución que dura más de 1 día. Cuando el ECG muestra estos cambios inequívocos, el diagnóstico se puede hacer solo en el ECG. En otros casos, el ECG puede mostrar cambios equívocos, que consisten en a) una corriente de lesión estacionaria, b) una inversión simétrica de la onda T, c) una onda Q patológica en un solo registro de ECG, o d) perturbaciones de la conducción.

C. Enzimas séricas. a) El cambio inequívoco consiste en un cambio en serie o un aumento inicial y una caída subsiguiente del nivel sérico. El cambio debe estar correctamente relacionado con la enzima en particular y con el tiempo de demora entre el inicio de los síntomas y la toma de muestras de sangre. La elevación de isoenzimas cardioespecíficas también se considera un cambio inequívoco…………….

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574- Control en la realización de pruebas de laboratorio

Q/A: Moderador: Geoffrey S. Baird,  Expertos: Brian R. Jackson, Jane Dickerson, Ken Sikaris, Bernard Croal, Michael Laposata. ¿Qué hay de nuevo en el control sobre la utilización adecuada de las pruebas de laboratorio? Clin Chem 2018; 64(7): 994–1000. Department of  Laboratory Medicine, University of Washington, Seattle-USA.

No esta bien documentado el intervalo de tiempo que transcurrió entre la invención de Yalow del inmunoensayo, el desarrollo de Mullis sobre la reacción en cadena de la polimerasa o la demostración de electropulverización en espectrometría de masas y los primeros pedidos de pruebas de laboratorio clínico basadas en estas tecnologías que se solicitaron a pacientes en forma errónea, por razones equivocadas, y en momentos equivocados. A pesar de nuestra falta de evidencia en la línea de tiempo sobre la mal-utilización de las pruebas de laboratorio, sabemos muy bien que cada paso del progreso hacia la innovación técnica y biomédica en las pruebas de laboratorio clínico se acompaña de pequeños pero significativos pasos hacia atrás. Debido a  la confusión de los médicos, hay solicitudes mal realizadas y una cultura de la práctica médica que fomenta las pruebas diarias y una serie de otras razones. Los datos disponibles convergen en una estimación de que, en promedio, el 30% de las pruebas de laboratorio se ordenan de manera inadecuada o no son necesarias, e igualmente preocupante, es que una fracción desconocida pero considerable de las pruebas de laboratorio está infra-utilizada.

Gestión, administración o gestión de demanda  en la utilización de pruebas de laboratorio, son una serie de apelativos que se utilizan para describir el papel que los laboratorios pueden y deben realizar para abordar los problemas en nuestros sistemas médicos que conspiran en la realización de pruebas de laboratorio en los pacientes en forma correcta, en el momento adecuado y por las razones correctas. Aunque las intervenciones que funcionan (y no funcionan) para optimizar la utilización de las pruebas de laboratorio se han informado y revisado ampliamente en la literatura, estas preguntas y respuestas se centran en temas actuales en este campo, con algunas preguntas a los expertos que aún  están pendientes de respuestas.

Preguntas a considerar

1) La gestión de la utilización de las pruebas de laboratorio ya no es solo el dominio del profesional del laboratorio, ya que los médicos, los sistemas de salud e incluso aquellos que pagan por la atención médica han tomado un interés activo en el tema. ¿Cómo ve el papel del profesional de laboratorio en estos esfuerzos diversificados?

2) Las técnicas estándar para administrar la utilización de pruebas de laboratorio incluyen la provisión de algoritmos que soportan de decisiones, la eliminación de pruebas obsoletas de los menús de pedidos y el diseño de algoritmos de pruebas reflexivas. ¿Cuáles son las intervenciones de administración en la mayor utilización de  nuevas pruebas, innovadoras y altamente eficaces que utiliza en su propio sistema de salud?

3) La administración de la utilización de las pruebas a menudo se critica por centrarse solo en la sobreutilización, mientras que la verdad del asunto es que algunas pruebas se usan en exceso y otras se sub-utilizan. ¿Cómo podemos evaluar qué pruebas están sobre-utilizadas frente a aquellas que están sub-utilizadas y, además, cómo podemos evaluar los costos relativos de cada uno de nuestros sistemas de salud?

4) Los esfuerzos nacionales e internacionales como Choosing Wisely han tratado de proporcionar información sobre prácticas médicas de bajo valor directamente a los pacientes. ¿Cree que los esfuerzos de utilización del laboratorio enfocados en el paciente valen la pena y, de ser así, cómo podemos comunicarnos mejor en el laboratorio con los pacientes?

5) Comunicar el consejo de uso diario de la prueba de laboratorio a los clínicos a veces puede ser discutible, ya que el mensaje del director del laboratorio de que una prueba no es óptima puede no ser bien recibido por los clínicos que no desean cambiar sus prácticas de solicitud. ¿Qué consejos y trucos puede proporcionar al lector acerca de cómo hacer que estas interacciones sean más fluidas?

6) Aquellos que pagan por la atención médica, ya sean planes de salud nacionales o privados, imponen cada vez, más medidas de manejo en la utilización de pruebas a los laboratorios. ¿Cuáles son las consecuencias positivas y negativas de este movimiento y qué podemos hacer como directores de laboratorio para mitigar los riesgos que esta tendencia representa para el laboratorio?........

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Choosing Wisely

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573- Evaluación de MAbs en el laboratorio clínico

Paula M. Ladwig, David R. Barnidge, Maria A. V. Willrich. Editor: Christopher J. Papasian  Métodos de espectrometría de masas para la identificación y cuantificación de anticuerpos monoclonales terapéuticos en el laboratorio clínico. Vaccine Immunol. 2017 May; 24(5): e00545-16. Department of Laboratory Medicine and Pathology, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota, USA

Resumen

Los anticuerpos monoclonales terapéuticos (MAbs) son una clase importante de medicamentos que se usan para tratar enfermedades que van desde trastornos autoinmunes hasta linfomas de células B y otras enfermedades raras que se creían imposibles de tratar en el pasado. Se han realizado muchos avances en la caracterización de las inmunoglobulinas debido a que a las compañías farmacéuticas que invierten en tecnologías les permiten comprender mejor los MAb durante la fase de desarrollo. La espectrometría de masas es uno de los nuevos avances utilizados ampliamente por la industria farmacéutica para analizar MAbs y ahora está comenzando a aplicarse en el entorno del laboratorio clínico. El aumento en el uso de MAbs terapéuticos ha abierto nuevos desafíos para el desarrollo de ensayos para el "monitoreo" de esta clase de medicamentos. Los MAb son más grandes y más complejos que los típicos fármacos terapéuticos de molécula pequeña que se analizan de forma rutinaria mediante espectrometría de masas. Adicionalmente, deben cuantificarse en muestras que contengan inmunoglobulinas endógenas con estructuras casi idénticas. En contraste con un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) para cuantificar MAbs, los ensayos basados ​​en espectrometría de masas no se basan en reactivos específicos de MAb como los antígenos recombinantes y/o anticuerpos antiidiotípicos, y el tiempo de desarrollo suele ser más corto. Además, el uso de la masa molecular como herramienta de medición proporciona una mayor especificidad, ya que es un principio de primer orden único para cada MAb. Esto permite una rápida cuantificación de MAbs y multiplexación. Esta revisión describe cómo la espectrometría de masas puede convertirse en una herramienta importante para los bioquímicos y especialmente los inmunólogos, que están comenzando a desarrollar ensayos para los MAbs en el laboratorio clínico y están considerando la espectrometría de masas como una plataforma versátil para la tarea.

Introducción

La terapia con anticuerpos monoclonales (MAb) es un campo relativamente novedoso y creciente en la industria farmacéutica, con ventas de $ 100 mil millones en todo el mundo en 2017. A medida que más pacientes se someten a la terapia con MAb, se percibe la necesidad de monitorear la eficacia terapéutica de los MAb. y comprender la pérdida de respuesta que se observa cuando los pacientes no responden al tratamiento. Esto representa una oportunidad para que el laboratorio clínico desarrolle un nuevo nicho de pruebas y mejore la atención del paciente mediante la personalización de regímenes terapéuticos con MAb.

Los MAb terapéuticos se modelan típicamente a partir de inmunoglobulinas humanas (Igs), homodímeros con una masa molecular de aproximadamente 150 kDa. Cada Ig consta de dos cadenas pesadas glicosiladas idénticas (50 a 70 kDa) y dos cadenas ligeras idénticas (22 a 24 kDa). Las cadenas ligeras están unidas a las cadenas pesadas por un solo enlace disulfuro, mientras que las cadenas pesadas están unidas por dos o más enlaces disulfuro, dependiendo del isotipo y/o subclase de Ig. Mientras que la porción N-terminal de ambas cadenas ligera y pesada contiene las secuencias de la región variable que le dan a la Ig su especificidad para la unión de antígenos (Fab), la porción C-terminal de ambas cadenas (Fc) contiene las secuencias de la región constante que caracterizan a la Ig por isotipo y clase. Es fundamental comprender la relación entre la región constante y la región variable de las Ig y, por lo tanto, los MAb terapéuticos...........

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572- Gammapatías monoclonales de significado renal

Fernando Caravaca-Fontán, Eduardo Gutiérrez, Ramón Delgado Lillo, Manuel Praga. Gammapatías monoclonales de significado renal. Nefrologia 2017;37:465-77. Servicio de Nefrología, Hospital Universitario 12 de Octubre, y  Hospital Ruber Juan Bravo, Madrid, España.

Resumen

Bajo el término gammapatías monoclonales de significado renal (GMSR) se engloban un conjunto de enfermedades que se caracterizan patogénicamente por la proliferación de un clon de linfocitos B o células plasmáticas que sintetizan y segregan una inmunoglobulina monoclonal o uno de sus componentes (cadenas ligeras o pesadas), con capacidad para depositarse y producir daño a nivel glomerular, tubular, intersticial o vascular. La importancia de discriminar el término GMSR radica en poder indicar procedimientos diagnósticos y terapéuticos dirigidos al control de la síntesis y secreción de las proteínas monoclonales independientemente de los criterios clásicos vinculados con la expansión tumoral maligna. La patología renal asociada a las GMSR es muy heterogénea, lo que confiere a la biopsia renal una consideración de prueba diagnóstica clave. La correcta investigación diagnóstica de una GMSR debe incluir, además, la identificación en plasma u orina de la proteína monoclonal y un estudio hematológico completo que determine la naturaleza y extensión del clon celular. Los avances en el conocimiento de estas entidades han permitido mejorar el curso evolutivo y la supervivencia en varias formas de GMSR, aunque son necesarios más estudios y experiencia clínica para delinear protocolos terapéuticos más efectivos. En la presente revisión se resumen las principales características clínico-patológicas de las GMSR, se detalla la aproximación diagnóstica más adecuada, así como las opciones terapéuticas disponibles en el momento actual.

Introducción

Con el nombre de gammapatías monoclonales (GM) se agrupan varias entidades clínicas que tienen en común una proliferación clonal de linfocitos B o células plasmáticas con capacidad de formar y segregar un único tipo de inmunoglobulina o una parte constituyente de ella (componente monoclonal) en cantidades excesivas. 

El espectro de patologías, manifestaciones clínicas y efectos adversos sobre la salud y supervivencia de estas entidades no solo se relaciona con la proliferación celular neoplásica, sino también con el daño que puede llegar a causar el depósito de estas proteínas monoclonales en diferentes órganos, o a través de mecanismos patogénicos más complejos que incluyen fenómenos de autoinmunidad, inflamación y fibrogénesis.

En el año 2003 el International Myeloma Working Group revisó los criterios para el diagnóstico y clasificación de las entidades clínicas que agrupa el término GM. Según estos criterios se pueden distinguir 4 entidades:

1)  GM de significado incierto (GMSI): componente monoclonal menor de 30g/l, con proliferación de células plasmáticas en médula ósea menor de 10% y ausencia de evidencia clínica de mieloma, linfoma o amiloidosis.

2) Mieloma asintomático o quiescente: componente monoclonalmayor de 30g/l, con proliferación de células plasmáticas en médula ósea mayor de 10%, pero sin evidencia de afectación de órganos o tejidos y, más precisamente, ausencia de la típica tétrada de hipercalcemia, afectación renal, anemia y lesiones óseas.

3) Mieloma sintomático que requiere la afectación de órganos o tejidos y que también puede presentarse como no secretor (sin componente de secreción de proteínas monoclonales). En 2014 se incorporaron como criterios adicionales la presencia demayor de 60% de células plasmáticas en médula ósea, un ratio de cadenas ligeras libres en suero implicadas/no implicadas mayor de 100, o la existencia de más de una lesión focal mediante técnicas de imagen avanzadas (tomografía computarizada, resonancia magnética o tomografía por emisión de positrones con fluordesoxiglucosa-18F .

4) Plasmocitoma óseo solitario, plasmocitoma extramedular y plasmocitomas solitarios múltiples. Aproximadamente un 60% de todas las GM corresponden a GMSI6. En la GMSI un clon, generalmente no neoplásico, de linfocitos B o células plasmáticas sintetiza y segrega pequeñas cantidades de una inmunoglobulina monoclonal o de sus componentes (cadenas ligeras o pesadas).
Esta entidad es un hallazgo relativamente frecuente en la población adulta (prevalencia del 0,7% en población general, que aumenta al 3% en mayores de 50 años y al 5% en mayores de 70 años)8, con una incidencia estandarizada anual de entre 4 y 15 casos por 100.000 según diferentes estudios, pero que en mayores de 80 años puede alcanzar hasta los 169 casos por 100.000.........

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571- Enfermedad renal: eGFR Cr vs. eGFR Cys

Jeffrey W. Meeusen, Andrew D. Rule, Nikolay Voskoboev, Nikola A. Baumann, John C. Lieske, El rendimiento de la ecuación eGFR basada en creatinina C y creatinina depende de las características del paciente. Clin Chem. 2015 Oct; 61(10): 1265–1272. Department of Laboratory Medicine and Pathology, Dto. Internal Medicine, Division of Nephrology and Hypertension, y Dto.  Health Sciences Research Division of Epidemiology, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota-USA

Resumen

La guía del Kidney Disease Improving Global Outcome (KDIGO) recomienda el uso  de la  tasa de filtración glomerular (eGFR) basada en cistatina C para confirmar el eGFR basado en resultados de creatinina entre 45–59 ml/min/1.73m2 . Estudios previos han demostrado que la comorbilidad, como el trasplante de órganos sólidos, tienen una gran influencia en la relación entre la GFR medida, la creatinina y la cistatina C. Nuestro objetivo fue evaluar el rendimiento de las ecuaciones de eGFR basadas en cistatina C en comparación con la eGFR basada en creatinina y la GFR medida en diferentes pacientes clínicos.

Métodos:   La publicación del  The Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration 2009, (CKD-EPI 2009) sobre el rendimiento de la ecuación de GFR medido en creatinina (eGFR Cr ) y las del CKD-EPI 2012 basado en cistatina-C (eGFR Cys y eGFR Cr-Cys ) se compararon con el GFR medido con iothalamate en poblaciones de pacientes definidas. Los pacientes (n = 1.652) fueron clasificados en:  receptores de trasplante (n = 568 riñón; n = 319 otro órgano, pacientes con enfermedad renal crónica conocida (CKD (n = 618) y posibles donantes de riñón (n = 147).

Resultados: las eGFR-Cr-Cys mostraron el rendimiento más consistente en diferentes poblaciones clínicas. Entre los posibles donantes de riñón sin CKD (etapa 2 o superior; eGFR mas de 60ml), los eGFR Cys  y eGFR Cr-Cys demostraron un sesgo significativamente menor que eGFR Cr; sin embargo, las tres ecuaciones subestimaron sustancialmente la GFR cuando era el eGFR menor 60 mL). Entre los receptores de trasplante con ERC (estadio 3B o inferior eGFR  menor 45 ml,) el EGFR Cys fue significativamente más sesgada que eGFR Cr. No se observaron diferencias claras entre el sesgo de eGFR en las ecuaciones entre los pacientes con CKD conocidos, independientemente del rango de eGFR, o en cualquier grupo de pacientes con un GFR entre 45-59 ml.

Conclusiones:  El rendimiento de las ecuaciones de eGFR depende de las características del paciente que son evidentes en su presentación. Entre las tres ecuaciones de CKD-EPI, la  eGFR Cr-Cys era la mas consistente en las poblaciones de pacientes estudiadas.

Introducción

La estimación de la tasa de filtración glomerular (eGFR) basada en la creatinina plasmática se ha convertido en una práctica clínica estándar para evaluar la función renal . La CKD-EPI desarrolló recientemente dos ecuaciones  eGFR basadas en cistatina C para complementar la antigua ecuación basada en creatinina. La guía de KDIGO 2012, mejora el uso de una eGFR basada en cistatina C para confirmar una eGFR Cr 45–59. Las tres ecuaciones  CKD-EPI se desarrollaron a partir de una combinación de pacientes que incluía a la mayoría de los pacientes con enfermedad renal crónica junto con una minoría considerable de poblaciones más sanas, como donantes de riñón

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570- Vitama D-Ca-urolitiasis

Emmanuel Letavernier, Michel Daudon. Vitamina D, hipercalciuria y cálculos renales. Nutrients. 2018 Mar; 10(3): 366. Department: UMR S 1155, Sorbonne Université- Paris

Resumen

El riesgo estimado de nefrolitiasis en el curso de la vida está creciendo hoy en día, y la hipercalciuria a menudo promueve la formación de cálculos renales. La vitamina D, y especialmente su metabolito activo el calcitriol, aumenta la absorción digestiva de calcio, ya que la excreción urinaria de calcio está directamente relacionada con la absorción digestiva de calcio, y los metabolitos de la vitamina D podrían aumentar la calciuria y promover la formación de cálculos en la orina. Sin embargo, hasta hace poco, había escasa evidencia de que los niveles séricos de 25-hidroxivitamina D se correlacionaran con la formación de cálculos renales, incluso si se observan con frecuencia altas concentraciones de calcitriol en los formadores de cálculos hipercalciúricos. Los niveles séricos bajos de 25-hidroxivitamina D se han asociado con un amplio espectro de enfermedades, lo que lleva a un gran aumento de la prescripción de vitamina D en la población general. En paralelo, se ha observado una mayor frecuencia de episodios de cálculos renales en estudios prospectivos que evalúan la vitamina D sola o en asociación con suplementos de calcio, y estudios epidemiológicos han identificado una asociación entre los niveles séricos altos de 25-hidroxivitamina D y la formación de cálculos renales en algunos grupos de pacientes. Además, se ha demostrado que la excreción urinaria de calcio aumenta en respuesta a los suplementos de vitamina D, al menos en algunos grupos de formadores de cálculos renales. Parece probable que los individuos predispuestos puedan desarrollar hipercalciuria y cálculos renales en respuesta a los suplementos de vitamina D. y los estudios epidemiológicos han identificado una asociación entre los niveles séricos altos de 25-hidroxivitamina D y la formación de cálculos renales en algunos grupos de pacientes. Además, se ha demostrado que la excreción urinaria de calcio aumenta en respuesta a los suplementos de vitamina D, al menos en algunos grupos de formadores de cálculos renales. Parece probable que los individuos predispuestos puedan desarrollar hipercalciuria y cálculos renales en respuesta a los suplementos de vitamina D. y los estudios epidemiológicos han identificado una asociación entre los niveles séricos altos de 25-hidroxivitamina D y la formación de cálculos renales en algunos grupos de pacientes. Además, se ha demostrado que la excreción urinaria de calcio aumenta en respuesta a los suplementos de vitamina D, al menos en algunos grupos de formadores de cálculos renales. Parece probable que los individuos predispuestos puedan desarrollar hipercalciuria y cálculos renales en respuesta a los suplementos de vitamina D.

1. Introducción

La urolitiasis es un problema de salud pública en aumento en todo el mundo, con un riesgo estimado de alrededor del 10% de la población en algunos países . Este aumento se ha atribuido, al menos en parte, a factores ambientales de la dieta, como el aumento de la ingesta de sal y proteínas, que son responsables de la hipercalciuria, uno de los principales determinantes de la formación de cálculos renales dependientes de calcio. Los cálculos renales hechos de oxalato de calcio y, en menor medida, de fosfato de calcio representan más del 80% del total de los cálculos en los países occidentales. Además, hemos observado una mayor proporción de piedras desarrolladas en las placas de Randall durante las últimas décadas. Estas placas son depósitos de fosfato de calcio que aparecen en el tejido intersticial del riñón cuya formación está asociada con la hipercalciuria, y frecuentemente constituye el primer paso en la formación de cálculos. Se ha debatido si los suplementos de vitamina D o los niveles altos de 25-hidroxivitamina D en suero pueden aumentar la excreción urinaria de calcio y promover la formación de cálculos renales

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570- Biomarcadores en neoplasias oseas

Stella D’Oronzo, Janet Brown.  El papel de los biomarcadores en el tratamiento de las neoplasias malignas en huesos, Oncol. 2017; 9: 1–9. Academic Unit of Clinical Oncology, Weston Park Hospital, University of, Whitham Road, Sheffield .England, UK.

Resumen

El hueso representa un sitio común de metástasis de varios tumores sólidos, incluyendo tumores malignos de mama, próstata y pulmón. La aparición de metástasis óseas (BM) se asocia no solo con complicaciones esqueléticas graves, sino que también acorta la supervivencia general, debido a la falta de opciones de tratamiento curativo para el cáncer en etapa tardía. A pesar de los avances en el diagnóstico, la detección de BM a menudo ocurre en la etapa sintomática, lo que subraya la necesidad de estrategias novedosas dirigidas a la identificación temprana de pacientes de alto riesgo. Para este propósito, tanto el recambio óseo como los marcadores derivados de tumores se están investigando por sus posibles roles de diagnóstico, pronóstico y pronóstico.

En esta revisión, resumimos la patogenia de la BM en tumores de mama, próstata y pulmón, mientras exploramos la investigación actual centrada en la identificación y validación clínica de los biomarcadores de BM.

Introducción

Las metástasis óseas (BM) representan una complicación incurable frecuente de varias neoplasias malignas, debido a las interacciones específicas entre las células cancerosas y el microambiente óseo que lo hacen adecuado para la implantación y el crecimiento de células tumorales  De hecho, aproximadamente el 70% de los pacientes con neoplasias malignas avanzadas de mama o próstata desarrollan BM durante el curso de la enfermedad , con o sin enfermedad en otros sitios, mientras que la afectación esquelética caracteriza aproximadamente al 30-40% de cáncer de pulmón (LC) .

Dependiendo del tumor primario, la BM puede exhibir un patrón osteolítico u osteoblástico prevalente, aunque en la mayoría de los casos se detecta una apariencia radiológica mixta. Las lesiones esqueléticas en etapa temprana generalmente no son detectables por las herramientas de diagnóstico actuales, y su sensibilidad y especificidad son aún más limitadas cuando la progresión de la enfermedad es lenta e imita las condiciones no malignas. Además, la apariencia radiológica de la BM puede variar con el tiempo, tanto de forma espontánea como después de los tratamientos antirresortivos y contra el cáncer, lo que finalmente complica su seguimiento.  Como consecuencia, la BM a menudo no se diagnostica hasta que aparecen los síntomas, lo que lleva a un deterioro significativo de la calidad de vida de los pacientes; además, el diagnóstico tardío de BM aumenta el riesgo de eventos relacionados con el esqueleto (SRE) que incluyen hipercalcemia, fracturas patológicas, lesión de la médula espinal y dolor incesante que requiere radioterapia y/o cirugía. Además, la aparición de una SRE aumenta el riesgo de nuevas SRE y afecta significativamente la supervivencia general .

Fisiológicamente, existe un delicado equilibrio entre la reabsorción ósea y la osteogénesis, con una evidente desregulación durante la evolución de la BM . Dado que el recambio óseo libera moléculas específicas en la sangre y la orina , se han realizado varios intentos para asociar las variaciones en esos marcadores (marcadores de recambio óseo, BTM) en el inicio y la progresión de la evacuación intestinal. En particular, BTM se ha investigado exhaustivamente por su potencial como herramientas de diagnóstico y para proporcionar información de pronóstico, así como para monitorear la respuesta al tratamiento . En la actualidad, la alta variabilidad inter e intraindividual todavía representa una limitación para su uso rutinario.

Además, se están explorando nuevos marcadores derivados de tumores que predicen el riesgo de desarrollo de BM y potencialmente identifican a los pacientes que responden a tratamientos adyuvantes dirigidos al hueso.Esto puede llevar a un seguimiento intensificado en pacientes seleccionados, así como a tratamientos adyuvantes personalizados, con el propósito de inhibir la aparición de BM, que representan una afección no curable.

Aquí, resumiremos la visión actual sobre la patogénesis de la BM en tumores sólidos, mientras exploramos los avances recientes en el campo de los biomarcadores de BM, centrándonos en las neoplasias malignas de mama, próstata y pulmón.

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569- Cáncer hepático

Amit Kumar Singh, Ramesh Kumar, and Abhay K. Pandey. Carcinoma hepatocelular: causas, mecanismo de progresión y biomarcadores. Curr Chem Genom Transl Med. 2018; 12: 9–26. Department of Biochemistry, University of Allahabad,India.

Resumen

El carcinoma hepatocelular (HCC) es uno de los tumores malignos más comunes en el mundo. Es un grupo heterogéneo de un tumor que varía en factor de riesgo y evento de alteración genética y epigenética. La mortalidad debida a HCC en los últimos quince años ha aumentado. Múltiples factores que incluyen virus, sustancias químicas y enfermedades metabólicas innatas y adquiridas son responsables de su desarrollo. El HCC está estrechamente relacionado con el virus de la hepatitis B, y al menos en algunas regiones del mundo con el virus de la hepatitis C. La lesión hepática causada por el factor viral afecta a muchos procesos celulares, como la señalización celular, la apoptosis, la transcripción, la reparación del ADN, que a su vez inducen efectos importantes sobre la supervivencia, el crecimiento, la transformación y el mantenimiento de las células. Los mecanismos moleculares de la carcinogénesis hepatocelular pueden variar dependiendo de diferentes factores y esta es probablemente la razón por la cual se han asociado un gran conjunto de mecanismos con estos tumores. Diversos biomarcadores que incluyen α-fetoproteína, des-γ-carboxiprotrombina, glipicano-3, proteína -87 de Golgi, antígeno de carcinoma de células escamosas, miRNAs circulantes y patrón de metilación de ADN alterado han mostrado significación diagnóstica. Este artículo de revisión cubre las principales alteraciones de la vía molecular, los biomarcadores para el diagnóstico de HCC, los fármacos anti-HCC y la relevancia de la molécula/vía/receptor clave como objetivo farmacológico.  

Introducción

El cáncer de hígado es una de las principales causas de muerte por cáncer en todo el mundo. En los últimos años, el número de víctimas anuales de 700,000 ha sido registrado en todo el mundo. El carcinoma hepatocelular (HCC) es la principal forma de cáncer de hígado. Los factores de riesgo para HCC incluyen infecciones crónicas por VHB (virus de la hepatitis B) y VHC (virus de la hepatitis C), hepatitis autoinmune, consumo crónico de alcohol, obesidad y diabetes mellitus, etc.  Entre 1990 y 2013, aproximadamente el 63% de aumento en las muertes totales se ha informado a nivel mundial debido a la hepatitis viral. Las infecciones por hepatitis B y C representaron la mayor parte de la morbilidad y la mortalidad, ya que conduce a daño hepático progresivo en los pacientes y, en última instancia, causan cirrosis y carcinoma hepatocelular.

En áreas de alta incidencia, se ha informado HCC en niños de hasta dos años de edad. Sin embargo, la incidencia aumenta con la edad en todas las poblaciones y muestra una ligera disminución en la población de edad avanzada. El HCC muestra una fuerte preferencia masculina. En las regiones de baja incidencia, es cuatro veces más común en los hombres, mientras que en las áreas de alta prevalencia, es aproximadamente ocho veces más común. Este informe puede atribuirse en parte al efecto colectivo de otros factores, incluidos los niveles más altos de consumo de alcohol y el tabaquismo, junto con una mayor incidencia de cirrosis en los hombres. Los experimentos con animales han sugerido el papel de las hormonas sexuales y/o los receptores de hormonas. La orquidectomía reduce los efectos carcinogénicos de los productos químicos en las ratas macho al nivel que se encuentra en las mujeres.

En los países occidentales, los errores innatos del metabolismo y las anomalías congénitas también han contribuido al HCC en algunos casos. La revisión actual describe causas variadas, el mecanismo molecular, los biomarcadores y los objetivos farmacológicos para el diagnóstico y el pronóstico del carcinoma hepatocelular.

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568- Algoritmo multianalitico en la mujer

Katherine A. Turner, Alicia Algeciras-Schimnich. Ensayos multi-análisis algorítmicos en la salud de la mujer.  Clinical Laboratory News July .1.2018 

Para muchas enfermedades, particularmente el cáncer, ningun biomarcador individual ofrece sensibilidad clínica y especificidad aceptables. Para obtener mayor número de resultados clínicamente significativos los laboratorios han recurrido a combinaciones de biomarcadores para revelar mejor la verdadera condición del paciente.

A menudo denominados ensayos multi-analíticos con análisis algorítmicos (MAAA); estas pruebas combinan los resultados de dos o más marcadores bioquímicos o moleculares, junto con la información demográfica y clínica del paciente y un algoritmo para generar información diagnóstica, pronóstica o predictiva de una enfermedad. En los casos en que las pruebas de biomarcadores individuales carecen de sensibilidad y especificidad clínicas aceptables, los MAAA pueden mejorar o refinar la detección de enfermedades a través de una evaluación de riesgos individualizada.

Los MAAA se dividen en dos categorías en función de si utilizan algoritmos patentados o no patentados. Los ejemplos de MAAA con algoritmos propios incluyen el GenPath's 4Kscore y el Vermillion's OVERA para la evaluación del riesgo de cáncer de próstata y ovario, respectivamente. Los MAAA con algoritmos patentados pueden o no estar aprobados por la FDA y se realizan exclusivamente en un solo laboratorio. Los MAAA con algoritmos no patentados están aprobados por la FDA y están disponibles en laboratorios comerciales. Los ejemplos de MAAA con algoritmos no patentados incluyen el  Indice de Salud de la Próstata (phi) de Beckman Coulter y el Algoritmo Riesgo de Malignidad Ovárica (ROMA) para la evaluación del riesgo de cáncer de próstata y ovario, respectivamente.

En los últimos años, ha aumentado el interés en utilizar MAAA para diversas enfermedades ya evaluadas clínicamente como cánceres,  lesiones renales agudas, sepsis y preeclampsia.  Sin embargo, los MAAA han sido una herramienta estándar en la atención obstétrica durante más de 30 años para detectar e identificar embarazos que pueden tener un mayor riesgo de defectos congénitos como la trisomía 21 (síndrome de Down) y la trisomía 18 (síndrome de Edwards). Aquí discutimos los MAAA actuales en lo que se refiere a la salud de las mujeres.

Cáncer de ovarios

Las mujeres con masas anexiales sospechosas de malignidad ovárica se benefician de la derivación a oncólogos ginecológicos para la intervención quirúrgica, ya que se ha demostrado que la intervención de estos sub-especialistas mejora los resultados de los pacientes. Mientras que la mayoría de las masas son benignas, de 13% a 21% son malignas. La diferenciación entre las enfermedades benignas y malignas y la adecuada selección de las mujeres con masas malignas plantea un desafío para los médicos. 

Históricamente, los médicos usaron el antígeno del cáncer 125 (CA-125) para evaluar el cáncer de ovario. Debido a la poca sensibilidad y especificidad diagnóstica de este marcador, los laboratorios y los fabricantes  introdujeron varios algoritmos para estimar el riesgo de malignidad en mujeres que presentaban una masa anexial, incluidos el Índice de Riesgo de Malignidad (RMI), OVA1, OVERA y ROMA. El RMI incorpora CA-125, funciones de ultrasonido y estado menopáusico para la estratificación de riesgo preoperatorio, mientras que los otros usan una combinación de biomarcadores séricos........

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