481- Valores de referencia

Q/A: Moderadores: W. Greg Miller, Gary L. Horowitz  Expertos: Ferruccio Ceriotti, James K. Fleming, Neil Greenberg, Alexander Katayev, Graham R.D. Jones, William Rosner,  Ian S. Young.  Intervalos de referencia: puntos fuertes, debilidades y desafíos. Clinical Chemistry 2016; 62(7): 916–923. Department of Pathology, Virginia Commonwealth University, Richmond, VA; 

El intervalo de referencia (RI) es un componente estándar para informar un resultado de laboratorio y transformar un valor numérico en información clínicamente significativa. Un RI tiene la intención de informar al médico que los valores de laboratorio indican una afección no condicionada. 

El enfoque más común es basar un RI en el 95% central de los valores de prueba de laboratorio observados para una población de referencia que está libre de enfermedades que influyen en el resultado de la prueba de laboratorio. Debido a que muchas enfermedades son asintomáticas, se hace difícil calificar a las personas para una enfermedad no condicionada, lo que desvía la selección de individuos de referencia. Además, la información sobre el complemento completo de las condiciones de la enfermedad que influyen en una prueba de laboratorio puede ser desconocida. Por lo tanto, los RI pueden estar influenciados por poblaciones de referencia inapropiadamente seleccionadas.

Otra limitación en la determinación de RI es obtener una muestra adecuada de una población de referencia para hacer una estimación del 95% central de los resultados con una incertidumbre adecuada que sea significativa para interpretar un resultado de la prueba. El requisito de tamaño de muestra se hace aún más grande cuando se necesitan particiones por sexo, edad, etnia, ciclo menstrual y otros parámetros para RI significativos.  La guía CL28 EP28-A3c describe los enfoques de consenso y algunas limitaciones para establecer y verificar RI. Sin embargo, algunos de los enfoques en esta Directiva son estadísticamente insuficientes, de modo que las incertidumbres en los RI persisten

Una situación particularmente desafiante es el requisito de que los laboratorios establezcan un RI para un procedimiento de medición desarrollado por el laboratorio (MP) o para verificar las RI propuestas por el fabricante de un producto de diagnóstico in vitro (IVD). La identificación de una población de referencia adecuada para cada requisito puede ser muy desafiante. Se necesita la evolución en la práctica  para que los laboratorios puedan adoptar RI apropiados. 

Preguntamos a expertos con diferentes perspectivas sobre la forma de poder  abordar los problemas que todos enfrentamos al establecer o verificar RI.

1)¿Cómo puede un fabricante de productos  IVD  tener una muestra adecuada de una población de referencia para establecer un RI?

2)¿Es necesario que cada laboratorio clínico verifique un RI incluido en las instrucciones de uso del fabricante de un producto IVD? Si es así, ¿cuáles son los enfoques prácticos para usar?

3)Muchos fabricantes de productos IVD usan RI publicados en libros de texto o informes de literatura, incluso cuando el procedimiento de medición utilizado para establecer los RI puede no ser conocido. ¿Por qué esta práctica persiste? ¿Cómo podría un laboratorio clínico verificar la idoneidad de tales RI para un procedimiento de medición particular?

4)Se están llevando a cabo actividades por parte de varias organizaciones profesionales para establecer RI comunes adecuados para su uso mediante diferentes procedimientos de medición. ¿Cuáles son las fortalezas y limitaciones de los RI de este tipo?

5)Un RI se puede usar para compensar la falta de armonización entre los resultados de diferentes procedimientos de medición para el mismo mensurando. ¿Cuáles son los problemas que enfrentan los clínicos al interpretar los resultados de laboratorio que tienen diferentes IR?

6)¿Cómo pueden derivarse las IR de los resultados clínicos además de una distribución estadística de resultados para una población de referencia? ¿Hay un rol para cada enfoque?

7)Los informes de laboratorio suelen resaltar los resultados que son "anormales", pero rara vez indican el grado de anormalidad. Por ejemplo, para el caso del Calcio total los límites de referencia de 8.4-10.2 mg/dL (2.10-2.55mmol /L), el informe destacará tanto 10.3 mg/dL como 11.4 mg/dL (2.57 mmol / L y 2.84 mmol / L) como anormalmente alto. Como resultado, los médicos pueden, en ambos casos, ordenar una serie de pruebas de laboratorio adicionales y otros estudios de diagnóstico. ¿Qué pueden hacer los Laboratorios para ayudar a los médicos a no reaccionar de forma exagerada a un valor que se encuentra justo por fuera de los limites, pero cerca de un límite de referencia?

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Dr. Anibal E. Bagnarelli, Bioquímico-UBA. Ciudad de Buenos Aires, Argentina

480- ISO 15189. Vision del CAP

Frank Schneider, Caroline Maurer, Richard C. Friedberg  Organización Internacional para la Estandarización (ISO) 15189.  Ann Lab Med 2017;37:365-370. College of American Pathologists 15189 Committee; College of American Pathologists 15189 Program; College of American Pathologists3, Northfield, IL, USA

Resumen

El College American Pathology (CAP) ofrece una serie de programas de acreditación de laboratorio, incluyendo uno específico para la acreditación en los ISO 15189  relacionado con la gestión de la calidad de los laboratorios médicos. En esta presentación Directivos del CAP presentan una visión general de la ISO 15189 incluyendo sus componentes, auditorías internas, gestión de eventos, control de documentos y gestión de riesgos. Los autores proporcionan una comparación del ISO 15189, con su propio programa CAP 15189, que es  Programa de Acreditación de Laboratorios  Los autores concluyen que los laboratorios deben utilizar la ISO 15189.

Introducción

Aprovechando el conocimiento colectivo de más de 650 expertos en  laboratorios de medicina, el College American Pathology (CAP) ayuda a los laboratorios a acelerar los cambios en el laboratorio de  medicina y en la atención médica a través de nuestros programas integrados de mejora de calidad. Estos programas se centran en la acreditación y las pruebas de aptitud (PT) para garantizar la más alta calidad de atención al paciente y permite mitigar el riesgo de incumplimientos cuando ello sea aplicable. 

La CAP se enorgullece de su CAP Laboratory Accreditation Program (LAP), lanzado hace más de medio siglo. Hoy en día, el CAP acredita más de 8.000 laboratorios en todos sus programas de acreditación, incluyendo aproximadamente 437 laboratorios internacionales en más de 50 países. Otros programas de acreditación del CAP incluyen Forensic Drug Testing, Reproductive, Biorepository  y CAP 15189. El CAP 15189 es un programa de gestión de la calidad diseñado para la acreditación de  los estándares de la ISO 15189, sobre la base del Programa CAP-LAP de larga data. Como tal, el laboratorio debe primero ser acreditado en CAP-LAP antes de buscar la acreditación por la ISO 15189 con CAP 15189. 

La acreditación a la norma ISO 15189 no cumple con los requisitos de la CLIA (US Clinical Laboratory Improvement Amendments) y los laboratorios en USA no puede reemplazar a la acreditación CLIA con la ISO 15189. 

El CAP ofrece la siguientes opiniones sonre la  ISO 15189  del Presidente del Comité CAP 15189, Frank Schneider, (MD, FCAP, patólogo del Hospital de la Fundación Kaiser en Oakland, California) y de Caroline Maurer,(MT ASCP, PMP, del Programa CAP 15189 en Northfield, Illinois. El resumen es una adaptación del capítulo original Quality Management in Anatomic Pathology: Strategies for Assessment, Improvement, and Assurance (pp. 185-193). Northfield, IL: College of American Pathologists de Schneider F, Maurer C. (2017). ISO 15189 ..........

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479- EQUAL: Control de calidad externo

Anne Stavelin, Xavier Albe, Piet Meijer, Erika Sarkany, Finlay MacKenzie. Una visión general de la Organización Europea sobre  Programas de Calidad Externa en laboratorios de medicina (EQALM)  Biochem Med (Zagreb). 2017; 27(1): 30-36. The Norwegian Quality Improvement of Primary Care Laboratories (Noklus), Haraldsplass  Deaconess Hospital, Bergen, Norway y otros

Resumen

La Organización Europea sobre  Programas de Calidad Externa en Laboratorio de Medicina (EQALM) fue fundada en 1996 y actualmente cuenta con miembros de 29 países europeos  y  6 países fuera de Europa. La EQALM ofrece un foro para la cooperación y el intercambio de conocimientos sobre cuestiones relacionadas con la calidad en el laboratorio de medicina, especialmente en lo que respecta a los programas de evaluación externa de calidad (EQA) en Europa. Además, EQALM representa a los Programas de EQA en  laboratorio de medicina a nivel europeo frente a organismos oficiales, profesionales, científicos y de otro tipo, incluidas las organizaciones de pacientes. Con este fin, la EQALM promueve actividades como organización de reuniones con temas científicos y prácticos para los miembros y otras partes interesadas, la publicación de publicaciones científicas, el desarrollando de proyectos EQA y representa las actividades de EQA de laboratorio de medicina dentro de otras organizaciones y redes. La EQALM desarrolla actividades científicas y educativas en diferentes campos como la frecuencia de encuestas de hematología, hemostasia, microbiología, nomenclatura,  microscopía virtual,  trazabilidad, acreditación y garantía de calidad en el  proceso total de pruebas. El objetivo de esta presentación es dar una visión general de la organización EQALM.

Introducción

Los laboratorios de medicina  juegan un papel importante en el diagnóstico, tratamiento y seguimiento de los pacientes. Es importante que los laboratorios produzcan en sus pruebas resultados de alta calidad, ya que en general son la base para la toma de decisiones clínicas. Por lo tanto, es esencial una adecuada gestión de calidad. Los laboratorios de medicina cuentan con procedimientos internos de control de calidad y participan en programas nacionales y/o internacionales de evaluación externa de la calidad (EQA). Los programas EQA deben ser adecuados para el propósito que cumplen y deben incluir el proceso total de la prueba:  fase preanalítica, analítica y postanalítica. Muchos organizadores de EQA ofrecen programas para todas estas fases, pero hay una amplia variación en cómo se organizan estos programas. Por lo tanto, es importante para los organizadores de EQA que haya un foro en el que puedan compartir conocimientos y cooperar para mejorar constantemente los esquemas EQA.

Historia de la EQALM

La reunión inicial de los organizadores EQA europeos se llevó a cabo en el 8 º  European Congress of Clinical Chemistry en junio de 1989, Milán, Italia. En Bruselas se celebró una reunión de 23 organizadores europeos de EQA, conjuntamente con una reunión sobre métodos de referencia y materiales de referencia, organizada por la European Union Agency Community Bureau of Reference (BCR). Este fue el primer encuentro entre los organizadores de EQA involucrados en bioquímica y endocrinología. Más tarde también hubo reuniones en hematología y microbiología. Con excepción del primer grupo, no hubo efectos a largo plazo de estos encuentros. En enero de 1990, el grupo de bioquímica y hormonas había comenzado con un boletín llamado "EQA News" y con reuniones informales en congresos internacionales y nacionales…………………………..

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478- CUSUM: Control de calidad interno (III)

Sampson ML, Gounden V, van Deventer HE, Remaley AT. CUSUM-Análisis de regresión logística para una rápida detección de errores en los resultados en las pruebas de laboratorio clínico. Clin Biochem. 2016; 49(3):201-7. Department of Laboratory Medicine, National Institutes of Health Clinical Center,  Rockville Pike, Bethesda, USA. 

Objetivo:   El principal inconveniente del análisis periódico del material de control de calidad (control interno-QC) es que el desempeño de la prueba no se monitorea en tiempo real del análisis, lo que podría conducir a no informar diariamente resultados de pruebas fuera de limites. El objetivo de este estudio fue desarrollar un procedimiento QC basado en el paciente, para la detección más oportuna de los errores de la prueba.

Método:   Para desarrollar el modelo se utilizaron los resultados de un panel Chem-14 medidos en el analizador Beckman LX20. Cada resultado de la prueba se predijo de los otros 13 miembros del panel por regresión múltiple, lo que dio como resultado coeficientes de correlación entre el resultado previsto y medido mayor de 0,7 para 8 de los 14 ensayos. Se desarrolló un modelo de regresión logística que utilizó el resultado de la prueba medida, y el resultado de la prueba prevista, en el día de la semana y  hora del día, para predecir los errores de la prueba. La salida de la regresión logística se registró mediante un enfoque CUSUM diario que se utilizó para predecir errores de prueba, con una especificidad fija del 90%.

Resultados:  La media del número de muestras utilizadas de las corridas (ARL) antes de la detección de errores por CUSUM-Regresión logística (CSLR) fue de 20, con una sensibilidad media de 97%, que fue considerablemente más corto que la ARL media de 53 (sensibilidad 87,5%) para un modelo de predicción simple que sólo utilizó el resultado medido para la detección de errores.

Conclusión

Un análisis CUSUM-Regresión logística de los datos de laboratorio del paciente puede ser un enfoque eficaz para la detección rápida y sensible de errores de laboratorio clínico.

Introducción

La medición periódica del material de control de calidad (QC) es la principal práctica utilizada para monitorear el desempeño analítico de las pruebas de diagnóstico. Un inconveniente importante de este enfoque es que el rendimiento de la prueba no se monitorea en los de tiempo entre los análisis del material de QC. Esto puede resultar en la notificación inexacta de un gran número de resultados de las pruebas antes de  que se descubra el problema, porque el material QC a menudo se analiza sólo una vez al día. El advenimiento de la automatización avanzada de los analizadores químicos y su posterior aumento en el rendimiento de la muestra ha agravado aún más este problema y ello requiere la necesidad de un seguimiento más oportuno de las pruebas clínicas de laboratorio.

Otro problema común que encontramos en nuestras actuales prácticas de control de calidad es que normalmente depende del uso de un material de QC no conmutable. No es raro observar desplazamientos aparentes en los valores de prueba del material QC, pero no en especímenes reales o cambios en especímenes reales que no se reflejan en el material QC debido a sus diferentes matrices de muestra. Otra limitación es que el uso de material estándar de QC no evalúa todos los pasos en el análisis de una muestra. Por ejemplo, no detecta problemas pre-analíticos relacionados con la recolección o procesamiento de muestras ni con problemas post-analiticos relacionados con el cálculo y la notificación de los resultados de las pruebas. La utilización de muestras de pacientes en el procedimiento de QC es un enfoque alternativo para la detección de errores de las pruebas. 

En 1965, Hoffman y col.. describieron el método del Promedio de Valores Normales donde se promedian los resultados de los ensayos de un gran número de pacientes que caen dentro de los intervalos normales de referencia y que se utilizaba para monitorear cambios potenciales en el proceso de prueba. Posteriormente, Cembrowski y col. utilizaron un modelo de simulación por computadora para demostrar los principales factores que afectan la detección de errores por este método. Además del número de valores de los pacientes utilizados para calcular la media, la proporción de la desviación estándar de la población truncada de pacientes con la precisión de un método analítico fue un factor importante en la sensibilidad de la predicción del error. También mostraron que los límites de truncamiento deben ser elegidos de modo que excluyan los valores atípicos, pero todavía incluyen la mayoría de los resultados de la prueba del paciente dentro de la distribución de prueba central...........

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477- Simplificando reglas de control de calidad- (II)

George S. Cembrowski, Mark A. Cervinski. Editorials:  Desmitificando el control de calidad de la muestra de referencia. Clin. Chem. 2016; 62:7 907–909.  University of Alberta, Edmonton, Alberta, Canada; Geisel School of Medicine, Dartmouth-Hitchcock Medical Center, Lebanon, NH.  

Una de las preguntas más frecuentes hechas por el novel bioquímico clinico es "¿Cómo puedo establecer el control de calidad para un analizador en particular?"  Dos nuevos documentos descritos a continuación ayudarán fácilmente tanto al neófito como al profesional en ejercicio. La práctica del control de calidad en el laboratorio clínico ha ido evolucionando por etapas. Por desgracia, las prácticas de control de calidad en el laboratorio clínico hoy en día están oscurecidas por una complejidad inmerecida, que priva al profesional la intuición tangible sobre control de calidad y según las palabras de Deming, también le priva el orgullo por el esfuerzo empleado. 

En los laboratorios clínicos de los Estados Unidos, las prácticas de control de calidad son enormemente divergentes y además costosas. En una revisión reciente, Kazmierczak declaró que "los costos asociados con la realización de pruebas de control de calidad y los costos asociados con la evaluación, revisión y mantenimiento de los registros de control de calidad no son triviales".  Citó un estudio de una nación en vías de desarrollo que consideró que los costos de calidad representaban el 22% del total de los gastos directos de laboratorio; un 89% de los costos de mantenimiento de la calidad están asociados a la calibración y análisis del material de control de calidad necesario para confirmar la exactitud y fiabilidad en los resultados de las pruebas.

La simplicidad es necesaria en las prácticas de control de calidad de hoy y en el número de este mes , Yago y Alcover, bioquímicos  españoles, proporcionan un nomogramas altamente instructivos que permiten la selección de normas simples de control de calidad para producir bajas frecuencias de resultados defectuosos en las series analíticas.  Estos nomogramas sorprendentemente ordenados y listos para usar son un contraste bienvenido con los complejos conjuntos de reglas empleadas por muchos bioquímicos y elaborados con o sin la ayuda de un software de selección de control de calidad. Los nomogramas de Yago y Alcover dan el número de análisis defectuosos por corridas analíticas de  100 muestras analizadas. Estos nomogramas demuestran visualmente la importancia de seleccionar analizadores con altos sigma (σ) (superiores a  4) para mantener en un 2-3% el número de resultados informados inaceptables no detectados. 

Los autores han presentado la utilidad de los 1_2s, 1_2,5s, 1_3s , 1_3.5s y 1_4s para detectar errores sistemáticos. Con sigmas de ensayo por encima de 4, el regla de control 1_3s  utilizando 3 materiales de control de calidad, producirá solamente 1 % de muestra defectuosos. Los ensayos con sigmas mayor de 5 usando 3 concentraciones de material de control de calidad, con las reglas 1_3.5s y 1_4s marcaran entre  0-1 de  muestras defectuosas por cada 100 muestras. El uso de reglas más sensibles (es decir, 1_2s, 1_2,5s ) no sería de un beneficio adicional significativo y sólo aumentaría la probabilidad de falsos rechazos.

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Nomograma de yago y Alcover


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476- Control de calidad Interno en la R. de Chile (I)

Autores:  René Gómez Lagos.  Hugo Moscoso Espinoza,  Eduardo Retamales Castelletto,  Carolina Valenzuela Barros,  Revisores Internos: Mitzy Celis Morales, Paola Pellegrini Pinto, Verónica Ramírez Muñoz, Revisores Externos:  José Díaz Garrote, Claudio Medel Polanco, Carolina Prieto Castillo ”Guía técnica para control de calidad de mediciones cuantitativas en el laboratorio clínico.” (2015) Instituto de Salud Pública, Ministerio de Salud, Republica de Chile. 

Resumen:   Estas recomendaciones corresponden a una actualización y reemplazo del documento ICPCC-03/2009 “Guía técnica normalizada de control de calidad - control de calidad interno y externo para analitos en el Laboratorio Clínico”. Han sido  elaboradas por los Laboratorios Nacional y de Referencia Inmunología, Química Clínica y Hematología del Instituto de Salud Pública y revisadas por un grupo de expertos con demostrada experiencia en el ámbito del aseguramiento de la calidad. El contenido de este documento describe una guía técnica para planificar el control de calidad, entrega definiciones y sugerencias en el uso adecuado de los datos obtenidos en el control de calidad interno y externo, además proporciona herramientas y lineamientos generales que permiten al laboratorio clínico asegurar la calidad de sus resultados como apoyo a las decisiones clínicas. 

Alcance:   Esta guía permite orientar sobre las prácticas aceptadas a nivel internacional para el aseguramiento de la calidad de los resultados analíticos de laboratorio clínicos. Entrega directrices para la elaboración de procedimientos de control de calidad, que les permitan controlar los resultados en una corrida analítica, evaluar la competencia y desempeño analítico del proceso de medición cuantitativo de acuerdo a la calidad prevista para análisis clínicos.

Introducción

El Instituto de Salud Pública de Chile ha elaborado esta guía de control de calidad interno y externo con la participación de los Laboratorios Nacionales y de Referencia de Inmunología, Hematología y Química Clínica, con la finalidad de recomendar un proceso normalizado para el control de calidad interno y externo y a través de ésta forma obtener una mejora continua y uniforme de la calidad de las prestaciones de los laboratorios clínicos del país. En esta última década, la mejora continua de las características de desempeño de los métodos analíticos, donde la diversidad de exámenes, el desarrollo tecnológico y la informática, han contribuido al enorme desarrollo del laboratorio clínico. Hoy, la disponibilidad de herramientas que permiten planear y controlar la calidad analítica de los exámenes asegura la liberación de resultados útiles para el diagnóstico clínico. 

Los primeros ensayos de evaluación de la calidad con el propósito de diseñar estrategias encaminadas a mejorar su desempeño, fueron desarrollados por Levey y Jennings (1950) quienes propusieron la adaptación de los procedimientos de control de calidad industrial empleados por Shewhart a los laboratorios clínicos, transformándose en la primera evidencia de la aplicación de cartas de control en el área del laboratorio clínico. En 1952, Henry y Segalove introducen estándares y muestras de pacientes determinadas por duplicado para la elaboración de cartas de control tipo Levey y Jennings. 

En sus inicios, los criterios de evaluación para juzgar el desempeño de los métodos incluyeron las reglas de control ±2s y ±3s, sin embargo, con el desarrollo y uso más frecuente de multianalizadores, pronto se evidenció que la regla de control ±2s aumentaba el número de eventos falsamente positivos, por lo que luego se la consideró como una regla indicativa de situaciones de “alarma” más que una regla de “control”……….

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475- HIV Diagnostico y tratamiento

Zulfiqar HF, Javed A, Sumbal, Afroze B, Ali Q, Akbar K, Nadeem T, Rana MA, Nazar ZA, Nasir IA, Husnain T. Diagnóstico y tratamiento del VIH a través de tecnologías avanzadas. Front Public Health. 2017, 7; 5:32. Centre of Excellence in Molecular Biology, University of the Punjab, Lahore, and Department of Microbiology, Quaid-i-Azam University, Islamabad , Pakistan.

Resumen

El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) es el principal factor que contribuye al costo de la salud mundial. En 2010, el VIH fue la quinta causa principal de discapacidad en personas de todas las edades, principalmente entre 30 y 44 años. Sobre la base de propiedades biológicas, morfológicas y genéticas el HIV es miembro de la familia Retroviridae del género Lentivirus. Infecta a diferentes células del sistema inmunológico, como las células T CD4+ (células T auxiliares), células dendríticas y macrófagos. El VIH tiene dos subtipos: VIH-1 y VIH-2. Entre estas cepas, el VIH-1 es el más virulento y patógeno. Los métodos avanzados de diagnóstico están explorando nuevas formas de tratamiento, contribuyendo a la reducción de los casos de VIH. Las técnicas de diagnóstico como PCR, prueba rápida, EIA, antígeno p24 y western blot han mejorado notablemente el diagnóstico de VIH. La terapia antirretroviral y las vacunas son candidatos prometedores en la provisión de regímenes terapéuticos y preventivos, respectivamente. La aparición de CRISPR/Cas9 es un avance importante en el campo del control de la enfermedad del VIH

Introducción

El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) se origina a partir de un virus infectante de mono, o virus de inmunodeficiencia de simio (SIV), y se han descrito varias teorías a este respecto. Muchas de las características epidemiológicas, filogenéticas y genómicas del VIH son similares a las del SIV, lo que apoya firmemente la idea de transmisión de especies cruzadas. Sobre la base de propiedades biológicas, morfológicas y genéticas el HIV es miembro de la familia Retroviridae del género Lentivirus. Los casos iniciales de VIH fueron reportados al CDC en 1981  y el virus fue aislado por primera en 1983, en pacientes con inmunodeficiencia severa, más tarde denominado Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA). Desde entonces, la virología del VIH y la patogénesis de la infección se estudian constantemente. Se han aislado y caracterizado dos tipos de VIH de pacientes infectados con el virus: VIH-1 y VIH-2. Entre estas cepas, el VIH-1 es el más virulento y patógeno, y cuando las personas normalmente hablan de VIH sin indicar el tipo de virus se refieren al VIH-1. Por otra parte, el VIH-2 sólo se limita a algunas zonas de África central y occidental. Una investigación detallada sobre la estructura del VIH y su mecanismo de infección no sólo ha permitido caracterizar y desarrollar vacunas y fármacos nuevos y eficaces, sino que también ha descrito nuevos enfoques para su diagnóstico en el laboratorio. 

Tropismo del VIH

El virus de inmunodeficiencia humana infecta diferentes células del sistema inmune, tales como células T CD4+ (células T auxiliares), células dendríticas y macrófagos. Sin embargo, los linfocitos T CD4+ son el principal objetivo del VIH, y después de la infección, estas células son utilizadas por el VIH como huésped para hacer copias e infectar otras células del cuerpo. Esto conduce al colapso del sistema inmunológico a medida que disminuye el número de células CD4+ en el cuerpo. Esta disminución en el número de células CD4+ indica el desarrollo del VIH al SIDA. La mayoría de los receptores de quimioquinas CCR5 y CXCR4 son usados ​​comúnmente por estos virus para lograr el ingreso en las células T auxiliares. Sin embargo, en algunas células, tales como astrocitos y células epiteliales renales, se produce una infección por VIH independiente de CD4 y la patogénesis subsiguiente depende de la expresión génica del VIH. .........

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474- WHO- Pruebas de Hepatitis B y C

WHO Directivas sobre Pruebas de Hepatitis B y C.  World Health Organization- Geneva; 2017 

Antecedentes

El virus de la hepatitis B (VHB) y la infección por el virus de la hepatitis C (VHC) son las principales causas de enfermedad hepática aguda y crónica del mundo; por ejemplo, la cirrosis y carcinoma hepatocelular causan un estimado de 1,4 millones de muertes al año. Se calcula que, en la actualidad, 248 millones de personas viven con infección crónica por el VHB y que 110 millones de personas con anticuerpos contra el VHC, de los cuales 80 millones tienen infección virosica activa. La carga de pacientes VHB y el VHC crónicos sigue siendo desproporcionadamente alta en los países de ingresos bajos y medianos , particularmente en Asia y África. Además, incluso en áreas de baja prevalencia, ciertas poblaciones tienen altos niveles de infección por VHC y HBV, como las personas que se inyectan drogas, hombres que tienen relaciones sexuales con hombres , personas con VIH,  y comunidades indígenas.

El desarrollo de regímenes de tratamiento con antivirales de acción directa oral  altamente efectivos y bien tolerados con altas tasas de curación después de 8-12 semanas de tratamiento ha revolucionado la teraputica de la infección crónica por VHC, aunque los altos precios de estos nuevos medicamentos siguen siendo  importante en muchos países. También está disponible un tratamiento antiviral eficaz a largo plazo con tenofovir o entecavir para las personas con infección crónica por el VHB. Sin embargo, a pesar de la alta carga global de enfermedad debida a la infección crónica por VHB y VHC y los avances y oportunidades de tratamiento, la mayoría de las personas infectadas con VHB y/o VHC no son conscientes de su infección e infectan a otros. 

Hay varias razones por las que se realizan un  bajo porcentaje de pruebas de hepatitis. Estos incluyen limitadas instalaciones o servicios para las pruebas de hepatitis, falta de políticas sobre el control de pruebas efectivas, carencia de directivas nacionales, complejos algoritmos de diagnóstico y la falta de capacidad de laboratorio y de sistemas de garantía de calidad.

Las pruebas y el diagnóstico de la infección por hepatitis B y C son la puerta de entrada para el acceso a los servicios de prevención y tratamiento, y es un componente crucial para una respuesta eficaz a la epidemia de hepatitis. La identificación temprana de las personas con infección crónica por VHB o VHC les permite recibir la atención y el tratamiento necesarios para prevenir o retrasar la progresión de la enfermedad hepática. Las pruebas también brindan la oportunidad de vincular a las personas con las intervenciones para reducir la transmisión, a través del asesoramiento sobre comportamientos de riesgo y el suministro de productos de prevención (como agujas y jeringas estériles) y la vacunación contra la hepatitis B.

Esta  Directiva está organizado en tres secciones distintas:

Introducción - Parte 1 : Capítulos introductorios sobre epidemiología, historia natural y ensayos de diagnóstico in vitro para la infección por el virus de la hepatitis B y C.

Recomendaciones - Parte 2 : Nueve capítulos con resumen de recomendaciones, evidencia y justificación 

Implementación - Parte 3 : Orientación para apoyar la implementación de estas recomendaciones a nivel de país que incluyen un marco para la toma de decisiones y la planificación en dos áreas clave: cómo organizar los servicios de laboratorio de pruebas de hepatitis (sistemas de selección y evaluación de ensayos y sistemas de garantía de calidad ) y cómo planificar la mejor combinación estratégica en los enfoques de las pruebas...............................

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473 -Caso clínico: Hipogonadismo con testoterona normal

Ingrid Borovickova, Naomi Adelson, Ananth Viswanath, Rousseau Gama. Hipogonadismo con testosterona en suero normal. Clinical Chemistry, 2017, 63:8 1326–30.  Departments of Biochemistry and Endocrinology, New Cross Hospital, The Royal Wolverhampton NHS Trust, Wolverhampton, UK.

Descripción del caso

Un hombre de 69 años de edad fue derivado al Servicio de  Endocrinología con una historia de 3 años de disfunción eréctil, disminución de la libido y falta de tumescencia nocturna, sin respuesta a los inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 (sildenafil y tadalafil). 

El paciente había pasado una pubertad normal. Aunque él no engendró ningún niño, no estaba preocupado por esto y nunca buscó investigación o tratamiento de fertilidad. Su historia clínica anterior fue clínicamente significativa para enfermedad pulmonar intersticial recientemente diagnosticada debido a una neumonitis por hipersensibilidad, osteoartritis y reflujo gastroesofágico; 

Sus únicos medicamentos fueron el gel de ibuprofeno y lansoprazole. Nunca le prescribieron esteroides, ketoconazol o espironolactona. No había sufrido radiación ionizante y había negado el uso de drogas de venta libre o recreativas. Él era un ex-fumador que bebia 8 medidas de alcohol por semana. No recordaba una historia previa de paperas o traumatismo testicular. No tenía conocimiento de ningún miembro de la familia que tuviera un trastorno autoinmune o problemas de fertilidad.

El paciente mide 178 cm de alto y era obeso [índice de masa corporal (IMC) 37,3 kg /m2]. Su relación entre el brazo y la altura era menor de 1,05 y su examen cardiovascular no reveló soplos cardíacos. Tenía un patrón de pelo normal y no tenía ginecomastia. El volumen testicular se redujo bilateralmente a 12-15 mL (intervalo de referencia mayor de 15 mL). La testosterona evaluada con el método  inmunoensayo quimioluminiscente de 1 paso (Abbott Architect, y ensayo de testosterona de segunda generación) fue de 16,0 nmol/L (intervalo de referencia 4,9-32 nmol/L); la SHBG se incrementó a 153 nmol /L (13,5-71,4 nmol/l), lo mismo que la LH) y la FSH a 33,4 UI / L (0,6-12,0 UI / L) y 54,7 UI / L (1,0-11,9 UI / L), respectivamente . 

Estos resultados, que indicaban hipogonadismo hipergonadotrópico, se confirmaron en pruebas repetidas 3 semanas más tarde. En ese momento, la testosterona también se midió por LC-MS/MS y los resultados confirmaron una testosterona total normal, excluyendo así una interferencia de inmunoensayo positivo. Valores bajos calculados de testosterona biodisponible (bioT) [2,05 nmol / L (2,29-14. 5 nmol/l)] y testosterona libre (FT) [0,106 nmol/L (0,174-0,729 nmol/L)] fueron compatibles con el hipogonadismo. Otras pruebas de sangre mostraron resultados normales para el panel metabólico rutinario, el recuento sanguíneo completo, la saturación de transferrina, el estrógeno, las pruebas tiroideas y la prolactina. Los resultados de la glucosa plasmática, el calcio ajustado, la vitamina B 12 y el cortisol matutino también fueron poco significativos, haciendo improbable una condición autoinmune................

Preguntas a considerar

¿Cuáles son los criterios para LOH?

¿Cuáles son las dificultades para medir la concentración sérica total de testosterona?

¿Cuáles son las condiciones comunes que aumentan la SHBG?

¿Qué métodos se deben utilizar para determinar FT y bioT?

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Dr. Anibal E. Bagnarelli, Bioquímico-UBA. Ciudad de Buenos Aires, Argentina

472- Alérgenos de polen: diagnóstico molecular

Isabel Pablos, Sabrina Wildner, Claudia Asam, Michael Wallner,  Gabriele Gadermaier. Alérgenos de polen: diagnóstico molecular. Springer-Curr Allergy Asthma Rep. 2016; 16: 31. Department of Molecular Biology, University of Salzburg,  Austria

Resumen

Los alérgenos de polen son una de las principales causas de alergias de tipo I que afecta hasta un 30% de la población en los países industrializados. Los cambios climáticos inciden en la duración e intensidad de las estaciones de polen y pueden, junto con la contaminación contribuir a una mayor incidencia de alergias respiratorias y el asma. Las gramíneas alergénicas, arboles  hierbas, a menudo presentan hábitats similares y períodos de floración que comprometen la anamnesis clínica. Los enfoques utilizando las molécula especificas permiten distinguir entre una sensibilización  genuina y clínicamente relevante  de una reactividad cruzada de IgE debido a por ejemplo, panalergenos o determinantes carbohidratos. Además, la sensibilidad, así como la especificidad se puede mejorar y conducir a la identificación de la fuente de sensibilización primaria que es particularmente beneficioso con respecto a los pacientes poli-sensibilizados. Esta revisión ofrece una visión general sobre los alérgenos del polen pertinentes y su utilidad en la práctica diaria. El diagnóstico apropiado de la alergia está influyendo directamente en las intervenciones terapéuticas y por lo tanto, los biomarcadores fiables son fundamentales cuando se considera la inmunoterapia con alérgenos en el contexto de la medicina de precisión.

Introducción

Las reacciones alérgicas al polen representan el tipo más frecuente de alergias que afecta hasta un 30% de la población industrializado. Se espera que los cambios climáticos puedan influir en la duración, e intensidad de las estaciones de polen que pueden de común acuerdo con la contaminación del aire contribuir a un mayor número de alergias respiratorias y el asma. 

Las nano-vesículas derivadas del polen y otros componentes pequeños (por ejemplo, la adenosina) pueden jugar un papel específico en el curso de las enfermedades alérgicas. La anamnesis clínica de alergias al polen para identificar la fuente de inducción de la enfermedad puede verse obstaculizada por hábitat similares y períodos de floración de ciertas plantas y el hecho de que los síntomas pueden ser provocados por el polen transportado por el viento lejos de su origen. 

Los pacientes son a menudo multi-sensibilizados por diversas fuentes de alergenos debido a la reactividad cruzada de IgE, la co-sensibilización, o ambos. Las pruebas cutáneas prick test y la detección de IgE específica utilizando extractos de polen crudos se llevan a cabo actualmente en el diagnóstico de alergia rutina. Sin embargo los extractos de alergeno  contienen una variedad de componentes alergénicos y no alergénicos, y la estandarización de estos extractos de polen son difíciles de distinguir debido a  preparaciones de diversos orígenes y sus productos. Además de la fuente específica para la marcación alergenica de modo especifico, hay alergenos menores incluyendo pan alérgenos con hidratos de carbono de reacción cruzada que están presentes en los extractos y puedan impedir la exactitud diagnostica del mismo. 

El diagnóstico molecular utilizando componentes bien caracterizados de una fuente natural o producido como moléculas recombinante (*) permite a los médicos obtener información detallada sobre los perfiles de sensibilización y, por tanto apoyar la gestión para mejoría de los pacientes.

Hay más de 150 alérgenos de polen que son reconocidos por la IUIS Allergen Nomenclature Sub-committee procedentes de césped, árboles, y semillas. Esta revisión se centra en los componentes más relevantes y disponibles en el mercado que se discutirán con detalle. También proporcionamos una visión general de diversos perfiles de reactividad cruzada de IgE dentro de las familias Ole e 1-like pectato-liasa y de la proteína no especifica de transferencia de lípidos específica (nsLTP)................. 

(*) InmunoCAP:  reactivos para diagnóstico in vitro  marca Phadia AB, comercializados en Argentina por ::
ETC Internacional SA (http://www.etcint.com.ar/)

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Dr. Anibal E. Bagnarelli, Bioquímico-UBA. Ciudad de Buenos Aires, Argentina

471- Enfermedades hepaticas hereditarias

Federica Zarrilli, Ausilia Elce, Manuela Scorza, Sonia Giordano, Felice Amato, Giuseppe Castaldo. Actualizacion en el diagnostico de las enfermedades hepáticas hereditarias. Biomed Res Int. 2013; 697940. Dipartimento di Bioscienze e Territorio, Università del Molise, Isernia, Italy-Biotecnologie Avanzate Scarl, Via Gaetano Salvatore 486, 80145 Naples, Italy.

Resumen

Las enfermedades hereditarias del hígado  son un grupo de entidades clínica y genéticamente determinadas que aparecen con una participación hepática crónica temprana. Ellos incluyen la enfermedad de Wilson (degeneración hepatolenticular), la hemocromatosis hereditaria, y deficiencia de alfa-1-antitripsina. Además, la fibrosis quística, aunque no es específicamente una enfermedad del hígado, puede causar una afectación hepática grave en un porcentaje significativo de casos. En todas estas patologías, el gen de la enfermedad se conoce, y el análisis molecular puede contribuir al diagnóstico inequívoco. Este enfoque podría evitar los procedimientos invasivos en los  pacientes y complicaciones límites asociados con un retraso en el diagnóstico. Revisamos enfermedades hereditarias hepáticas sobre la base del defecto genético, centrándose en la contribución de análisis molecular en el estudio de su diagnóstico de etapas múltiples.

1- Introducción

Aunque la patología  hepática crónica puede ser observado en una serie de enfermedades genéticas, tres de ellas se reportan típicamente como enfermedades hepáticas hereditarias porque el hígado es el principal órgano de las mismas. Ellas son:   enfermedad de Wilson (degeneración hepatolenticular), la hemocromatosis hereditaria (HH) y la deficiencia de alfa-1-antitripsina (AAT). Además, la enfermedad de hígado con diferente gravedad puede estar presente hasta en un tercio de los pacientes con fibrosis quística (CF) que es el trastorno autosómico recesivo fatal más frecuente entre los caucásicos. Por estas razones vamos a incluir la CF en la presente revisión. La incidencia de expresión de hígado en tales enfermedades es ampliamente diferente, ya que el daño hepático es modulado por el fondo genético de cada paciente. Nosotros discutimos críticamente los avances más recientes en la patogénesis de estos trastornos, con especial atención a los enfoques bioquímicos y moleculares que en la última década permite diagnósticos más tempranos y específicos, reduciendo la necesidad de utilizar biopsias invasivas.

2. Enfermedad de Wilson (Degeneración hepatolenticular)

La Enfermedad de Wilson (WD) la describió en su  tesis  S. Wilson en 1912 como una degeneración cerebro-lenticular progresiva  con cirrosis. Es un trastorno autosómico recesivo con una incidencia de 1/30.000 nacimientos.  La WD típica  incluye enfermedad del hígado que aparece en la segunda década seguido de trastornos neurológicos en la tercera década. También se han descrito casos graves de inicio precoz y casos leves de inicio tardío. La identificación del gen de la enfermedad mejora el diagnóstico de esta patología y se realizó alguna experiencia con screening neonatales. Actualmente se pueden realizar terapias novedosas en pacientes que llevaban anteriormete a la muerte y se esta experimentando terapias génicas en modelos con animales……….

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470- Preeclampsia: marcadores maternos y bioquimicos

O'Gorman N, Wright D, Syngelaki  A, Akolekar R, Wright A, Poon LC, Nicolaides KH. Modelo de riesgo competitivo en la detección de preeclampsia por factores maternos y biomarcadores a las 11-13 semanas de gestación. Am J Obstet Gynecol. 2016;214(1):103. Harris Birthright Research Centre for Fetal Medicine, King's College, London, UK.  Institute of Health Research, University of Exeter,  UK. 

Antecedentes: La preeclampsia afecta aproximadamente el 3% de todos los embarazos y es una causa importante de morbilidad y mortalidad materna y perinatal. En la última década, una amplia investigación se ha dedicado a la detección temprana de la preeclampsia con el objetivo de reducir la prevalencia de la enfermedad partir del primer trimestre del embarazo a través de la intervención farmacológica en el grupo de alto riesgo  

Objetivo:  El propósito de este estudio fue desarrollar un modelo para la preeclampsia en base a las características demográficas, antecedentes clínicos maternos (factores maternos) y biomarcadores.

Diseño del estudio: Los datos para este estudio prospectivo se derivaron de la detección de resultados obstétricos adversos en mujeres que asistieron a su primera visita al hospital entre las 11-13 semanas de gestación en 2 maternidades en Inglaterra. Hemos examinado 35,948 embarazos únicos que incluyeron 1058 embarazos (2,9%) que experimentaron preeclampsia. Se utilizó el Teorema de Bayes  para combinar el riesgo a priori de los factores maternos con varias combinaciones:  índice de pulsatilidad de la arteria uterina, la presión arterial, el MoM (media del valores multiples de la mediana) en suero de embarazadas del PAPP-A (*) (proteína plasmática A asociada al embarazo y el PGF(*) (factor de crecimiento placentario). Se utilizaron cinco  validaciónes cruzadas para evaluar modelos  de rendimiento de la detección de preeclampsia con menos de 37 semanas (prematuros-preeclampsia) y  37 semanas o más de gestación (período de preeclampsia) que combinaban factores maternos con biomarcadores individuales y su combinación con screening de factores maternos solos.

Resultados: En los embarazos que experimentaron preeclampsia, se incrementaron los valores de índice de pulsatilidad de la arteria uterina y la presión arterial media, y se redujeron los valores de suero plasma del PAPP-A y el PlGF. Para todos los biomarcadores, la desviación de lo normal fue mayor durante  el periodo temprano al tardío de la preeclampsia.  Por lo tanto, el rendimiento de la detección estaba relacionada inversamente con la edad gestacional. El screening combinado de factores maternos, uterino índice de pulsatilidad de la arteria, la presión arterial media y el PlGF  tuvo un factor predictivo del 75% (intervalo de confianza del 95%, 70-80%) en el  pretermino-preeclampsia y del  47% (intervalo de confianza del 95%, 44-51% ) en el  término-preeclampsia, con una tasa de  falsos positivos del 10%; la inclusión del PAPP-A  no mejoró el rendimiento de la detección. Tales tasas de detección son superiores a los valores respectivos de 49% (intervalo de confianza del 95%, 43-55%) y 38% (34-41%) que se consigue mediante el screening  con factores maternos solo.

Conclusiones: La combinación de factores maternos y biomarcadores proporciona un screening eficiente  durante el primer trimestre en los casos de preeclampsia a pretermino 

(*) Son reactivos para diagnóstico in vitro  PerkinElmer, comercializados en Argentina por ::
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Dr. Anibal E. Bagnarelli, Bioquímico-UBA. Ciudad de Buenos Aires, Argentina

469- Emergiendo biopsias liquidas (en bioquimica)

Samantha Perakis, Michael R. Conceptos emergentes en biopsias líquidas. BMC Med. 2017; 15: 75.  Institute of Human Genetics, Medical University of Graz,  Austria

Resumen

La caracterización y el monitoreo de genomas tumorales con muestras de sangre podrían lograr mejoras significativas en la medicina de precisión. A medida que los tumores liberan partes de sus componentes a la circulación, los análisis en biopsias liquidas de las células tumorales, ADN y exosomas tumorales, pueden permitir la caracterización del genoma por medios mínimamente invasivos. De hecho, múltiples estudios han descrito cómo la información molecular sobre los tumores de los padres se puede extraer de estos componentes. Aquí resumimos brevemente las tecnologías actuales y luego elaboramos nuevos conceptos emergentes que pueden impulsar aún más este campo. También abordamos los niveles de mutación normales y detectables en el contexto de nuestro conocimiento actual acerca de la acumulación gradual de mutaciones durante el envejecimiento y a la luz de las limitaciones tecnológicas. Finalmente, nos referiremos a las "tecnologías actuales" como si  fueran vistas como enfoques establecidos reflejados en varias publicaciones que describen su aplicabilidad. Por el contrario, las "tecnologías emergentes" son ideas y conceptos novedosos sobre  los que se han publicado pruebas conceptuales o con sólo unas pocas aplicaciones. Las tecnologías actuales aplicadas en la investigación de biopsia de líquidos han sido ampliamente revisadas ​​y brevemente las resumimos en este documento.

Antecedentes

A medida que el concepto de medicina de precisión en el campo de la gestión del cáncer sigue evolucionando, también lo hacen los retos y las demandas con respecto al diagnóstico, el pronóstico y la predicción de la resistencia al tratamiento. Aunque el descubrimiento de agentes moleculares capaces de dirigir cambios genómicos específicos en pacientes con cáncer metastásico ha revolucionado el cuidado del paciente, la heterogeneidad tumoral sigue siendo un obstáculo abrumador para los médicos que necesitan optimizar los regímenes terapéuticos basados ​​en el genoma del cáncer de un individuo. 

Las biopsias de tejido, que representan actualmente el “estándar” del diagnóstico tumoral, por desgracia sólo reflejan un solo punto en el tiempo y en un único sitio del tumor. Este método de muestreo es por lo tanto inadecuado para la caracterización global del tumor de un paciente, ya que se ha demostrado que varias áreas dentro del tumor primario o metástasis pueden albergar de hecho diferentes perfiles genómicos.  La diversidad genética molecular dentro de un tumor también puede alterarse con el tiempo, por lo que las futuras decisiones de tratamiento basado en información de la biopsia histórica es potencialmente inexacta y subóptima.  Además, un procedimiento de biopsia quirúrgica se ve obstaculizado por la repetibilidad limitada, la edad del paciente, la comorbilidad, los costos y el tiempo, lo que puede dar lugar a complicaciones clínicas. 

A pesar de estos problemas clínicos en curso, el advenimiento de las Tecnologías de Secuenciación de Próxima Generación (NGS) ha demostrado su valor en la búsqueda del novel, más integral y menos invasivos marcador biológico a fin de lograr  realmente los objetivos de la medicina de precisión en el cáncer.

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