Aurora Chinnici , Linda Beneforti, Francesco Pegoraro, Irene Trambusti2, Annalisa Tondo Claudio Favre, Maria Luisa Conigli, Elena Sien. Linfohistiocitosis hemofagocítica. Front Immunol. 2023;14:1210041. Department of Neurosciences, Psychology, Drug Research and Child Health (NEUROFARBA), University of Florence, Florence, Italy
Resumen
La linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH) es una enfermedad poco frecuente caracterizada por una activación sostenida pero ineficaz del sistema inmunitario, que conduce a una hiperinflamación sistémica grave. Puede presentarse como una enfermedad genética o esporádica, a menudo desencadenada por una infección. La patogenia multifacética da lugar a una amplia gama de signos y síntomas inespecíficos, lo que dificulta el reconocimiento temprano. A pesar de una gran mejora en términos de supervivencia en las últimas décadas, una proporción considerable de pacientes con HLH todavía mueren por progresión de la enfermedad. Por lo tanto, el diagnóstico y el tratamiento oportunos son cruciales para la supervivencia. Frente a la complejidad y la heterogeneidad del síndrome, se recomienda la consulta a expertos para interpretar correctamente los hallazgos clínicos, funcionales y genéticos y abordar las decisiones terapéuticas. El análisis citofluorimétrico y genético debe realizarse en laboratorios de referencia. El análisis genético es obligatorio para confirmar la linfohistiocitosis hemofagocítica familiar (FHL) y la secuenciación de nueva generación se adopta cada vez más para ampliar el espectro de predisposición genética a la HLH, aunque sus resultados deben discutirse críticamente con especialistas. En esta revisión, revisamos críticamente las herramientas de laboratorio reportadas para el diagnóstico de HLH, con el fin de delinear un estudio integral y ampliamente disponible que permita reducir el tiempo entre la sospecha clínica de HLH y su diagnóstico final.
1. Introducción
La linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH) es una enfermedad clínica poco frecuente que se caracteriza por una activación sostenida pero ineficaz del sistema inmunitario, que conduce a una hiperinflamación sistémica grave. Puede desarrollarse en el contexto de un trastorno familiar (FHL) o como una enfermedad esporádica, en asociación con diversos desencadenantes, como infecciones, autoinflamación, inmunodeficiencias adquiridas o neoplasias malignas. La identificación de casos familiares es crucial para permitir una cura definitiva mediante trasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT).
Las manifestaciones clínicas pueden incluir fiebre persistente, hepatoesplenomegalia, citopenia multilinaje, coagulopatía, hiperferritinemia y compromiso del sistema nervioso central. Estos signos y síntomas son consecuencia de una liberación exagerada de citocinas y de la infiltración de órganos por linfocitos y macrófagos activados. Los pacientes pueden deteriorarse rápidamente y desarrollar insuficiencia multiorgánica y muerte. Por lo tanto, el reconocimiento y el tratamiento oportunos son esenciales para la supervivencia de los pacientes.
Históricamente, la LHF se ha asociado a una citotoxicidad reducida debido a mutaciones bialélicas en genes relacionados con la LHF. En la actualidad, la aparición de la secuenciación de nueva generación (NGS) y la mejora de los estudios funcionales han llevado a redefinir la LHF como un síndrome con heterogeneidad etiopatogénica, haciendo desaparecer la distinción entre casos familiares y esporádicos. Partiendo de una perspectiva histórica hasta llegar a la comprensión actual de la LHF, en esta revisión revisamos críticamente esta compleja condición y las herramientas diagnósticas disponibles, con el objetivo final de describir un abordaje clínico y de laboratorio integral para el manejo de pacientes con sospecha de LHF.
2. Presentación de HLH
La primera descripción de HLH data de 1939, cuando Scott y Robb-Smith informaron de 4 pacientes con fiebre incesante, linfadenopatía y hepatoesplenomegalia (Figura 1). Unos años más tarde, Farquhar y Claireaux informaron de dos hermanos con un síndrome clínico similar. Esta fue la primera descripción de la forma familiar de la enfermedad . En las décadas siguientes, se observaron características similares tanto en grupos familiares como en formas esporádicas.
En 1979, Risdall et al. describieron 19 pacientes con evidencia de HLH e infección viral después del trasplante, que más tarde definieron "síndrome hemofagocítico asociado a virus" para denotar cualquier caso de HLH sin una causa genética. Dado que se demostró que otros agentes infecciosos desencadenaban HLH, estas afecciones se redefinieron como "síndrome hemofagocítico asociado a infección" (IAHS).
El término "síndrome de activación macrófaga" (MAS) fue utilizado por primera vez en 1992 por Albert et al. para referirse a una afección caracterizada por citopenias, disfunción orgánica, coagulopatía y activación inapropiada de macrófagos en un entorno proinflamatorio. La identificación inicial de un marcador biológico se refiere al deterioro de la actividad citotóxica de las células asesinas naturales (NK), que se observó en pacientes afectados, en comparación con familiares sanos, en la década de 1980.
El primer gen relacionado con FHL, PRF1 , se identificó en diciembre de 1999 y el FHL mutado en PRF1 se denominó entonces FHL tipo 2 (FHL-2) . El FHL-1 se había asociado previamente con un mapeo genético desconocido en la posición 9q21.3-2 . Al mismo tiempo, las mutaciones en SH2D1A que afectan a la señalización de la proteína asociada a SLAM (SAP) han sido reconocidas como la causa de un síndrome clínico descrito fenotípicamente en 1977 por Purtilo et al. (síndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X tipo 1, XLP-1). Desde entonces, el estudio de casos familiares permitió el reconocimiento de alteraciones genéticas que afectan directamente a proteínas implicadas en la actividad citotóxica, como Munc13-4 (FHL-3), Syntaxin 11 (FHL-4), Munc18-2 (FHL-5), RAB27A (Griscelli Syndrome type 2, GS2), LYST (Chediak-Higashi Syndrome, CHS). Últimamente, otras variantes se han relacionado con la activación desregulada o persistente del inflamasoma que involucra a las proteínas XIAP, NLRC4 y CDC42 ( 16 ). En los últimos años, el análisis NGS condujo a la identificación de un número cada vez mayor de genes que predisponen a HLH......
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Dr. Anibal E. Bagnarelli,
Bioquímico-Farmacéutico,UBA.
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