Jack L. Wu, R. Mills., El panorama cambiante de las pruebas de autoanticuerpos para enfermedades neurológicas autoinmunes. ADLM Clin.Labor Jul 01,2024. Translational Research, Innovation and Test Development Office (TRITDO) and the Neuroimmunology Laboratory in the Department of Laboratory Medicine and Pathology at Mayo Clinic, Rochester, Minnesota.
Los laboratorios clínicos deben mantenerse al día con la literatura actual y monitorear cuidadosamente su utilización a medida que se descubren nuevos anticuerpos.
La neurología autoinmune es una subespecialidad de la neurología que se centra en la interacción entre el sistema inmunitario y el sistema nervioso. Estos trastornos neurológicos autoinmunes se producen cuando el sistema inmunitario actúa de forma incorrecta contra los componentes del sistema nervioso, lo que da lugar a una variedad de síntomas y afecciones neurológicas diversas. El impacto del sistema inmunitario sobre el sistema nervioso puede manifestarse de numerosas formas y afectar al sistema nervioso central, la médula espinal, los nervios periféricos y la unión neuromuscular.
El problema de los trastornos neurológicos autoinmunes es que suelen imitar etiologías subyacentes más comunes, lo que dificulta su diagnóstico oportuno. Sin embargo, el tratamiento rápido suele ser fundamental, con un impacto significativo en la morbilidad y la mortalidad del paciente. El diagnóstico requiere que los médicos consideren la presentación clínica, el examen neurológico, las pruebas de diagnóstico por imágenes y electrodiagnóstico, así como la investigación de laboratorio. Los criterios de diagnóstico de los trastornos neurológicos autoinmunes incluyen con frecuencia la identificación de anticuerpos neuroespecíficos subyacentes en el suero o el líquido cefalorraquídeo (LCR) del paciente. Estos anticuerpos son biomarcadores críticos que ayudan a establecer el diagnóstico.
El campo de la neurología autoinmune está en constante cambio. En los últimos años, han surgido nuevos criterios para el síndrome neurológico paraneoplásico (SNP) , se han solicitado actualizaciones de los criterios de diagnóstico de la encefalitis autoinmune , se han descubierto nuevos anticuerpos y las pruebas correspondientes, y se ha avanzado hacia evaluaciones de anticuerpos específicos para cada fenotipo. En este artículo se explican los biomarcadores y ensayos disponibles actualmente, y cómo los laboratorios clínicos deben seleccionarlos e interpretarlos para garantizar la mejor atención posible al paciente.
Seguimiento de una lista creciente de biomarcadores
El descubrimiento acelerado de nuevos autoanticuerpos y sus dianas en el sistema nervioso ha dado lugar a una lista cada vez mayor de biomarcadores de anticuerpos clínicamente relevantes. Estos biomarcadores son fundamentales, ya que su detección puede cumplir criterios de diagnóstico, descartar determinados diagnósticos, ayudar en la búsqueda de neoplasias malignas y proporcionar orientación sobre el tratamiento.
Actualmente se ofrecen decenas de nuevos ensayos de anticuerpos en el ámbito clínico, distribuidos en una variedad de evaluaciones o perfiles de anticuerpos específicos de fenotipo. Uno de los paneles de anticuerpos para neurología autoinmune más grandes disponibles actualmente incluye la medición de treinta anticuerpos notificables (Mayo Clinic Laboratories; Autoimmune Movement Disorder, Evaluation). El descubrimiento de nuevos anticuerpos se ha acelerado significativamente en los últimos 20 años, y se descubre más de un anticuerpo nuevo por año gracias a nuevas metodologías para la identificación de antígenos, esfuerzos de investigación traslacional para identificarlos y caracterizar patrones de tinción únicos en el tejido observados en ensayos de inmunofluorescencia indirecta (IFA) y, por último, la expansión de las empresas de diagnóstico in vitro en el campo de la neurología autoinmune.
Además de los nuevos descubrimientos de anticuerpos, en los últimos años los investigadores han dilucidado las identidades antigénicas de los patrones de inmunofluorescencia inducida por tejido previamente reconocidos. La espectrometría de masas por inmunoprecipitación (IP-MS) se ha utilizado para identificar varios antígenos diana que antes solo se conocían por su patrón de tinción único en la inmunofluorescencia inducida por tejido. Por ejemplo, se confirmó que MAP1B era el antígeno diana del patrón de anticuerpos de células de Purkinje tipo 2 (PCA-2), un biomarcador de IgG del SNP con carcinoma de pulmón de células pequeñas (SCLC). De manera similar, recientemente se identificó a DACH1 como el antígeno del patrón de anticuerpos antineuronales de tipo 3 (ANNA-3) .
Otra técnica de descubrimiento de antígenos con buenos resultados ha sido la secuenciación por inmunoprecipitación con presentación de fagos (PhIP-Seq), que utiliza una biblioteca de partículas de fagos que presentan péptidos que cubren todo el proteoma humano o subconjuntos específicos del proteoma. En 2019, los investigadores informaron sobre la identificación de anticuerpos KLHL11 utilizando PhIP-Seq en muestras de doce pacientes masculinos que presentaron características neurológicas similares cerca del momento del diagnóstico de seminoma. Desde entonces, los anticuerpos KLHL11 se han ofrecido como biomarcadores para la encefalitis autoinmune paraneoplásica asociada con cánceres testiculares.
Otro estudio reciente utilizó microarrays de proteínas para el descubrimiento de nuevos antígenos/anticuerpos en enfermedades neurológicas autoinmunes. Los autores demostraron que los microarrays de proteínas eran útiles para detectar anticuerpos dirigidos a antígenos intracelulares, pero también detectaron anticuerpos dirigidos a antígenos de la superficie celular que PhIP-Seq no detectó.
Además de ofrecer nuevas pruebas de anticuerpos, los laboratorios deben mantenerse al día con la literatura actual que evalúa la relevancia clínica y el valor diagnóstico de los biomarcadores de anticuerpos que se han ofrecido históricamente. Los biomarcadores de anticuerpos descritos anteriormente pueden resultar de menor utilidad clínica y, en última instancia, deben ser retirados en favor de otros biomarcadores superiores.
Por ejemplo, históricamente, los laboratorios hacían pruebas para detectar anticuerpos antiestriacionales (StrAbs) en pacientes con miastenia gravis (MG). Un estudio retrospectivo reciente que abarcó 6 años de pruebas concluyó que, a pesar de una asociación paraneoplásica estadísticamente significativa, los StrAbs no eran ni específicos ni sensibles para predecir la malignidad o los fenotipos neurológicos, lo que limita su utilidad clínica.
De manera similar, los laboratorios incluyeron anteriormente anticuerpos de canal de calcio dependiente de voltaje (VGCC) de tipo N como parte de las evaluaciones de anticuerpos del SNP, pero la evidencia de múltiples estudios sugirió que brindan un valor clínico limitado en el contexto de otros biomarcadores de anticuerpos de pronóstico superiores, como los anticuerpos SOX1, como predictores de malignidad. Tanto los anticuerpos VGCC de tipo N como los anticuerpos estriacionales se han eliminado de las evaluaciones específicas de la enfermedad para mejorar el valor predictivo positivo de estos paneles .
El descubrimiento de biomarcadores de anticuerpos clínicamente relevantes requerirá que los laboratorios desarrollen e implementen nuevas pruebas. También deberán implementar mejoras continuas en las metodologías de prueba y la evolución de las evaluaciones de anticuerpos específicos de la enfermedad. En la actualidad, la mayoría de las pruebas de autoanticuerpos específicos de las neuronas se comercializan como pruebas desarrolladas en laboratorio.
Uso adecuado de las pruebas de anticuerpos
El uso indebido de pruebas sigue siendo un problema en el campo de la neurología autoinmune. Esto se ve exacerbado por la complejidad y el costo de estas pruebas. Las pruebas de anticuerpos individuales generalmente no están disponibles como pruebas independientes, con algunas excepciones, debido a las presentaciones clínicas heterogéneas asociadas con un anticuerpo determinado y la incapacidad de asociar una presentación clínica específica con un anticuerpo específico en la mayoría de los casos. Debido a esto, solicitar pruebas de anticuerpos individuales tiene un bajo rendimiento en la mayoría de las situaciones.
Para superar estas limitaciones, los laboratorios han agrupado los anticuerpos en función de los fenotipos clínicos asociados. Si bien solicitar pruebas de un solo anticuerpo puede ser más rentable inicialmente y proporcionar tiempos de respuesta más cortos, esta práctica es menos eficiente debido a la falta de una relación entre un fenotipo y un anticuerpo. El uso de un panel de pruebas único o limitado requerirá pruebas adicionales en la mayoría de los casos, lo que lo hace más costoso y requiere menos tiempo.
Otro riesgo de las pruebas de anticuerpos individuales es que se pasen por alto anticuerpos críticos debido a la falta de conocimiento por parte de los médicos. Esto es particularmente problemático en el campo de la neurología autoinmune, que evoluciona rápidamente, ya que cada año aparecen varios biomarcadores nuevos. En cambio, los perfiles de anticuerpos diseñados por expertos permiten realizar pruebas para múltiples anticuerpos centrados en el fenotipo clínico. Estos llamados paneles específicos del fenotipo a menudo incluyen más de 10 dianas de anticuerpos únicas exclusivas de una presentación clínica determinada.
Al mismo tiempo, estos paneles de anticuerpos más grandes pueden ser más costosos y tener tiempos de respuesta más largos en comparación con una prueba de anticuerpos que se puede solicitar por separado. Además, la probabilidad de un resultado falso positivo aumenta a medida que se realizan más pruebas, y esto se ve exacerbado por la inclusión de objetivos con menor especificidad de la enfermedad, como los StrAbs mencionados anteriormente. Sin embargo, la necesidad de diagnosticar y diferenciar con precisión las enfermedades de rápida evolución que son tratables, o de predecir la malignidad paraneoplásica, supera las limitaciones de las pruebas de panel, ya que la detección temprana mejora los resultados del paciente.
La mayoría de los paneles de anticuerpos neuronales específicos del fenotipo contienen analitos superpuestos debido a asociaciones superpuestas entre anticuerpos y fenotipos (p. ej., la encefalitis por receptor GABA-B puede presentarse tanto con demencia de progresión rápida como con ataxia). Por lo tanto, lo más apropiado es una evaluación clínica detallada con pruebas de panel específicas. Sin embargo, es común que se soliciten varios paneles simultáneos con anticuerpos superpuestos o pruebas con días o semanas de diferencia entre sí. En la mayoría de los casos, estas pruebas redundantes son inapropiadas. La mayoría de los laboratorios de referencia intentarán identificar estos posibles errores, pero el proceso para detectar esta mala utilización es ineficiente......
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Nueva presentación el 25 de Agosto.
Cordiales saludos.
Dr. Anibal E. Bagnarelli,
Bioquímico-Farmacéutico,UBA.
Ciudad de Buenos Aires, R. Argentina
