Greisha L. Ortiz-Hernandez,1,2 Evelyn S. Sanchez-Hernandez,1,2 and Carlos A. Casiano. Veinte años de investigación sobre el sistema de autoanticuerpos y autoantígenos DFS70 / LEDGF: muchas lecciones aprendidas pero aún muchas preguntas. Auto Immun Highlights. 2020; 11(1): 3. Center for Health Disparities and Molecular Medicine, Loma Linda University School of Medicine, Loma Linda, CA, USA
Resumen
El descubrimiento y la caracterización inicial de hace 20 años de autoanticuerpos antinucleares (ANA) que presentan un patrón nuclear denso fino moteado (DFS) con una fuerte tinción de cromosomas mitóticos, detectado por ensayo de inmunofluorescencia indirecta en células HEp-2 (prueba HEp-2 IIFA), viene transformando nuestro punto de vista sobre los ANA. Tradicionalmente, los ANA se han considerado como informadores de eventos inmunológicos anormales asociados con la aparición y progresión de enfermedades reumáticas autoinmunes sistémicas (SARD), también llamadas enfermedades reumáticas asociadas a ANA (AARD), así como biomarcadores clínicos para el diagnóstico diferencial de estas enfermedades. Sin embargo, según nuestro conocimiento actual, no es evidente que los autoanticuerpos que presentan el patrón DFS IIF caigan en estas categorías. Estos anticuerpos invariablemente se dirigen a una proteína asociada a la cromatina designada como proteína moteada fina densa de 70 kD (DFS70), también conocida como proteína del factor de crecimiento derivado del epitelio del lente de 75 kD (LEDGF/p75) y PC4 y SFRS1 proteína interactiva 1 (PSIP1) . Esta proteína multifuncional, en lo sucesivo denominada DFS70/LEDGF, juega un papel importante en la formación de complejos de transcripción en la cromatina activa, la activación transcripcional de genes específicos, la regulación del empalme de ARNm, la reparación del ADN y la supervivencia celular contra el estrés. Debido a sus múltiples funciones, se ha convertido en una proteína clave que contribuye a varias patologías humanas, incluido el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), leucemia, cáncer, enfermedades oculares y el síndrome de Rett. A diferencia de otros ANA, los autoanticuerpos anti-DFS70/LEDGF “monoespecíficos” (solo ANA detectable en suero) no están asociados con la ADRS y se han detectado en individuos sanos y en algunos pacientes con afecciones inflamatorias no relacionadas con la ADRS. Estas observaciones han llevado a la hipótesis de que estos anticuerpos podrían considerarse biomarcadores negativos de la ADRS e incluso podrían desempeñar un papel protector o beneficioso. A pesar de 20 años de investigación sobre este sistema autoanticuerpo-autoantígeno, su importancia biológica y clínica sigue siendo enigmática. Aquí revisamos el estado actual del conocimiento de este sistema, enfocándonos en las lecciones aprendidas y planteando preguntas emergentes que esperan un mayor escrutinio a medida que continuamos nuestra búsqueda para desentrañar su importancia y potencial utilidad clínica y terapéutica.
Introducción
Los autoanticuerpos dirigidos a macromoléculas (p. Ej., ADN y proteínas) asociados con estructuras nucleares, citoplasmáticas y mitóticas, comúnmente conocidas como ANA, son biomarcadores bien establecidos para el diagnóstico diferencial de enfermedades reumáticas autoinmunes sistémicas (ADRS) y también herramientas para la caracterización molecular de sus antígenos objetivo. Estos autoanticuerpos, detectados habitualmente por la prueba HEp-2 IIFA, no están necesariamente restringidos a la ADRS ya que se han informado, aunque a menudo a frecuencias y títulos relativamente más bajos, en pacientes con cáncer y diversas enfermedades inflamatorias.
Dado el creciente número de ANA descubiertos, con sus patrones distintivos de IIF en las células HEp-2, la International Consensus on Antinuclear Antibody (ANA) Patterns (ICAP) recientemente ha llegado a un consenso sobre la nomenclatura, definición y relevancia clínica de 29 patrones IIA ANA, a los que se les asigna un código de AC-1 a AC-29. La AC-2 define el patrón DFS IIF con tres características principales: 1) motas finas distribuidas por todo el núcleo de interfase con heterogeneidad característica en su tamaño, brillo y distribución; 2) áreas más densas y más flojas de manchas en todo el núcleo interfásico; y 3) patrón moteado fuerte en la placa de metafase con algunas motas gruesas sobresaliendo.
El patrón DFS IIF es producido por autoanticuerpos contra una proteína nuclear asociada a la cromatina de aproximadamente 70 kD más comúnmente conocida como DFS70 o LEDGF / p75. Dado el uso prolongado y generalizado de ambos nombres para referirse a la misma proteína en los campos de autoinmunidad, cáncer, VIH/SIDA y enfermedades oculares, utilizaremos el término DFS70/LEDGF a lo largo de esta revisión. Aunque los autoanticuerpos contra DFS70/LEDGF se asociaron inicialmente con enfermedades atópicas y otras afecciones inflamatorias diversas, los estudios recientes con pruebas de detección de anticuerpos más específicas y sensibles han desafiado algunas de las observaciones iniciales y al mismo tiempo han proporcionado una respuesta definitiva a la pregunta que planteó en el campo en 2004: "¿Qué es exactamente lo que estos autoanticuerpos intentan decirnos?".................
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Dr. Anibal E. Bagnarelli, Bioquímico-Farmacéutico-UBA.
Ciudad de Buenos Aires, Argentina
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