1370-Complemento y enfermedades autoinmunes

Samantha L Coss et.al. Sistema del complemento y las enfermedades autoinmunes.J Autoimmun. 2022;137:102979. Abigail Wexner Research Institute, Nationwide Children’s Hospital, Columbus OH y otras Instituciones

Resumen Chat Claude 4.5

Esta revisión examina el papel del sistema del complemento en las enfermedades autoinmunes humanas. Los autores revisan la base genética de las deficiencias del complemento, discuten la compleja diversidad genética del componente C4 y su asociación con la autoinmunidad, brindan orientación clínica sobre cuándo sospechar y evaluar dichas deficiencias, y describen los mecanismos que las vinculan con la autoinmunidad. El foco principal es el lupus eritematoso sistémico (LES), aunque también se abordan la artritis inflamatoria y las miopatías inflamatorias idiopáticas (MII).

El sistema del complemento es una antigua forma de defensa inmune presente desde los insectos y gusanos. En mamíferos, cumple funciones diversas: modulación de la inmunidad y la tolerancia, respuesta inflamatoria y señalización intracelular. El equilibrio entre activación e inhibición del complemento es esencial para la homeostasis.

Existen tres vías de activación: (1) la vía clásica, desencadenada por complejos antígeno-anticuerpo que se unen a C1q; (2) la vía alternativa, activada por hidrólisis espontánea de C3; y (3) la vía de las lectinas, iniciada por la unión de MBL (lectina fijadora de manosa) o ficolinas a carbohidratos extraños. Las tres convergen en la generación de C3 convertasas, la activación de C3, y la formación del Complejo de Ataque a la Membrana (MAC), que lisa las células diana.

La sobreactivación del complemento puede generar inflamación excesiva y daño tisular, mientras que la hipoactivación deteriora la eliminación de patógenos y puede predisponer a respuestas autoinmunes contra antígenos propios.

Las deficiencias genéticas de los componentes tempranos de la vía clásica (C1q, C1r, C1s y C4) son los factores causales monogénicos más fuertes conocidos para el LES, aunque su prevalencia es extremadamente rara. En contraste, la deficiencia isotípica del C4A (ácido) y la deficiencia adquirida de C1q por autoanticuerpos son frecuentes en pacientes con LES.

El complemento desempeña un rol paradójico en el LES: normalmente facilita la eliminación de restos apoptóticos y complejos inmunes, evitando la exposición de autoantígenos nucleares. Cuando esta función falla, se acumula material nuclear que desencadena la producción de autoanticuerpos y la pérdida de tolerancia a lo propio, características centrales del LES.

El componente C4 existe en dos isotipos: C4A y C4B, con marcada variación en el número de copias génicas entre individuos. La deficiencia del isotipo C4A es el factor genético más frecuente y significativamente asociado al LES en la población general. Los autores destacan la importancia de evaluar correctamente el número de copias génicas (CNV, del inglés copy number variation) para entender el riesgo individual de enfermedad autoinmune.

Más allá del LES, la revisión aborda el papel del complemento en:

Miopatías inflamatorias idiopáticas (MII): En particular la dermatomiositis juvenil (JDM), donde el depósito de complemento en los capilares musculares es un hallazgo patológico característico.

Artritis inflamatoria: Incluyendo la artritis reumatoide (AR) y la artritis idiopática juvenil (AIJ), donde la activación del complemento contribuye a la inflamación articular.

Síndrome antifosfolípido (SAF): El complemento participa en la amplificación de la respuesta trombótica e inflamatoria mediada por anticuerpos antifosfolípidos.

Los autores proveen recomendaciones prácticas para el clínico. Se debe sospechar deficiencia del complemento en pacientes con:

• Infecciones bacterianas recurrentes o graves (especialmente encapsuladas como Neisseria).
• LES de inicio temprano (infancia o adolescencia) o con fuerte historia familiar.
• LES con ANA negativo pero con manifestaciones clínicas típicas.

Las pruebas recomendadas incluyen: CH50 (vía clásica), AH50 (vía alternativa), niveles séricos de C4, y análisis del número de copias génicas del C4A/C4B.

El artículo menciona el creciente desarrollo de terapias dirigidas al complemento. El eculizumab, un anticuerpo monoclonal que bloquea la activación de C5, es el ejemplo más establecido. La inhibición selectiva de componentes del complemento representa una frontera terapéutica prometedora para enfermedades autoinmunes mediadas por este sistema, aunque la complejidad de sus vías requiere intervenciones altamente específicas para evitar efectos adversos como el aumento de susceptibilidad a infecciones.

El complemento no es simplemente un efector downstream de la inmunidad, sino un regulador central de la tolerancia inmune. Comprender la arquitectura genética de sus deficiencias, especialmente las sutilezas de la tipificación C4A/C4B y la variación en el número de copias, es esencial para el diagnóstico de condiciones autoinmunes raras mediadas por el complemento y para el desarrollo de terapias dirigidas.

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(*)  Este blog de bioquímica-clínica está destinado a bioquímicos y médicos; la información que contiene es de actualización y queda a criterio y responsabilidad de los mencionados profesionales, el uso que le den a la misma. 
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Dr. Anibal E. Bagnarelli,
Bioquímico-Farmacéutico,UBA.
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Ciudad de Buenos Aires. R. Argentina

1369- Errores innatos e inmunidad

Hanna IJspeert, Emily S.J.Edwards, Robyn E.O’Hehir, Virgil A S.H.Dalm, Menno C. van Zelm, Actualización sobre errores innatos en inmunidad. J of Allergy and Clin Immun 2025;155 (3) : 740-751. Department of Clinical Genetics, Immunology, and Internal Medicine, Erasnus University Medical Center, Rotterdam y otras Instituciones

Resume Chat Claude 4.6

Desde la primera descripción de una inmunodeficiencia hereditaria en 1952 en un niño con deficiencia de gammaglobulina, el campo ha avanzado rápidamente. El término "inmunodeficiencias primarias" se ha actualizado a Errores Innatos de la Inmunidad (EII) , una definición más amplia que abarca variaciones genéticas que aumentan la susceptibilidad a infecciones, autoinflamación, alergias graves, autoinmunidad y cáncer.

En un campo donde la biología molecular fundamental, la genética, la señalización inmunitaria y la atención clínica están estrechamente interrelacionadas, los años 2022-2024 fueron testigos de multitud de avances. Esta revisión presenta actualizaciones de investigación seleccionadas, organizadas en torno a cuatro temas principales.

1. Diagnóstico y cribado

Dado el amplio espectro de genes asociados con la EII, incluso aquellos con funciones más allá del sistema inmunitario, y los modos variables de herencia, variabilidad clínica y penetrancia, se requieren adaptaciones específicas para cada enfermedad y gen. Un primer paso destacado es la fenotipificación precisa y estandarizada, incluyendo el uso del sistema Ontología del Fenotipo Humano. El artículo también analiza los avances en el cribado neonatal, señalando que el cribado neonatal para la inmunodeficiencia combinada grave tiene un valor demostrable para los programas de salud. Las herramientas asistidas por IA y los registros electrónicos de salud están surgiendo como métodos para identificar automáticamente a posibles pacientes con EII aunque las disparidades étnicas en la mortalidad siguen siendo una preocupación.

2. Nuevos defectos genéticos

La revisión abarca los defectos genéticos recientemente identificados que subyacen a la EII. La evaluación de la señalización del receptor de reconocimiento de patrones se ha aplicado, por ejemplo, a las variantes de la proteína inhibidora de la apoptosis ligada al cromosoma X, ya que estas afectan la producción de TNF-α dependiente de NOD2. El artículo también destaca los avances en la comprensión de la desregulación de la vía PI3K: PI3Kδ que actúa en las células inmunitarias debajo de múltiples receptores, incluidos el receptor de células B y el receptor de células T, y su actividad puede evaluarse a través de AKT fosforilado y/o S6 fosforilado.

3. Susceptibilidad a la COVID-19 grave e impacto de la vacunación

Esta revisión aborda la relación entre la inmunodeficiencia combinada grave (ICG) y la pandemia de COVID-19, analizando qué defectos genéticos aumentan la susceptibilidad a la enfermedad grave y cómo la vacunación afecta a esta población de pacientes. Se incluye una sección aparte con información actualizada sobre la susceptibilidad a la infección grave por la enfermedad del coronavirus 2019 y el impacto de la vacunación, lo que refleja cómo este aspecto se convirtió en una preocupación clínica importante para los pacientes con ICG durante este período.

4. Tratamiento

El trasplante de células madre hematopoyéticas ha sido el único tratamiento curativo para la inmunodeficiencia infantil y se recomienda para los casos más graves, como ICG. Sin embargo, los resultados adversos, principalmente debidos a diferencias de histocompatibilidad entre donante y paciente, siguen siendo motivo de preocupación. El artículo también analiza las terapias dirigidas, incluidas aquellas que actúan sobre la hiperactivación de la vía PI3K, como estrategias terapéuticas emergentes.

Conclusión

Este artículo de revisión exhaustivo ofrece una actualización sobre el estado actual de la ciencia para clínicos e investigadores en inmunología clínica. Destaca la rápida evolución del campo de la inmunoestimulación inmunológica  desde el descubrimiento genético ampliado y la mejora de las herramientas de diagnóstico hasta nuevos conocimientos sobre la vulnerabilidad a la COVID-19 y tratamientos dirigidos prometedores.

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1368-Inteligencia artificial y datos de laboratorio en enfermedades reumáticas

Galozzi, Daniela Basso, Mario Plebani, Andrea Padoan. Inteligencia artificial y datos de laboratorio en enfermedades reumáticas. Clinica Chimica Acta 2023; 546:117388. Department of Medicine-DIMED, University of Padova, Laboratory Medicine Unit, University Hospital of Padova, Italy

Resumen

Las tecnologías médicas basadas en inteligencia artificial (IA) están evolucionando rápidamente hacia soluciones prácticas para la práctica clínica. Los algoritmos de aprendizaje automático (AA) pueden procesar cantidades cada vez mayores de datos de laboratorio, como los biomarcdores y el inmunofenotipado de expresión génica. En los últimos años, el análisis mediante AA se ha vuelto particularmente útil para el estudio de enfermedades crónicas complejas, como las enfermedades reumáticas que son afecciones heterogéneas con múltiples desencadenantes. Numerosos estudios han utilizado AA para clasificar pacientes y mejorar el diagnóstico, estratificar el riesgo y determinar subtipos de enfermedades, así como para descubrir biomarcadores y perfiles genéticos. Esta revisión tiene como objetivo proporcionar ejemplos de modelos de aprendizaje automático para enfermedades reumáticas específicas utilizando datos de laboratorio, así como algunas perspectivas sobre sus fortalezas y limitaciones. Una mejor comprensión y aplicación futura de estas estrategias analíticas podría facilitar el desarrollo de la medicina de precisión para pacientes con enfermedades reumáticas.

1. Introducción​

El laboratorio clínico es una disciplina que se ocupa del análisis de fluidos corporales mediante pruebas realizadas en muestras biológicas. Si bien el papel del laboratorio clínico en la toma de decisiones medicas está ampliamente reconocido, a veces se presta menos atención a la importancia de los resultados de las pruebas. De hecho, el laboratorio proporciona elementos esenciales para la salud del paciente, a menudo de forma precoz con respecto a la aparición de síntomas, lo que permite su estratificación del riesgo y ofrece la base para la medicina personalizada. 

Las investigaciones de laboratorio desempeñan un papel cada vez más fundamental en todas las ramas de la medicina, desde la oncología hasta los trastornos crónicos, como las enfermedades reumáticas. Las enfermedades reumáticas (ER) abarcan un amplio espectro de trastornos heterogéneos que pueden afectar no solo a las articulaciones y el sistema musculoesquelético , sino también a órganos internos y otros tejidos. Estas enfermedades se pueden dividir principalmente en trastornos autoinmunes y autoinflamatorios. 

Las enfermedades autoinmunes reumáticas, que incluyen la artritis reumatoide (AR), el lupus eritematoso sistémico (LES), el síndrome de Sjögren, la artritis psoriásica (APs) y la vasculitis sistémica, son trastornos inflamatorios crónicos con afectación multiorgánica. Las complejas interacciones entre multitud de factores ambientales y genéticos afectan al desarrollo y la progresión de la enfermedad. 

Las enfermedades autoinflamatorias (EAI) son un grupo de trastornos causados ​​por la desregulación del sistema inmunitario innato que produce una secreción excesiva de citocinas proinflamatorias . El cuadro clínico de las EAI es extremadamente amplio, abarcando desde episodios de fiebre recurrentes y autolimitados hasta un curso de enfermedad inflamatoria crónica y persistente y pueden presentar herencia multifactorial o mendeliana (recesiva o dominante) .

 El rápido desarrollo de ensayos validados mediante tecnologías innovadoras, como la secuenciación masiva, ha permitido centrarse en muchos genes diferentes simultáneamente. Además de las pistas clínicas anamnésicas, este enfoque integral puede ayudar eficazmente a completar el diagnóstico de enfermedades complejas y/o heterogéneas.

Asimismo, las nuevas tecnologías de proteómica , metagenómica y metabolómica están descubriendo nuevos aspectos de estas enfermedades a un ritmo relativamente rápido. En las últimas décadas, estos avances técnicos, junto con las mejoras en el conocimiento de la fisiopatología de la enfermedad, han postulado un cambio en el papel del laboratorio clínico hacia la medicina predictiva y la monitorización personalizada de la salud. 

En los próximos años, la convergencia de la inteligencia artificial (IA), las nuevas tecnologías, los macrodatos y las ciencias “-ómicas” podría conducir a la solución de los desafíos más difíciles que enfrenta la medicina de precisión para enfermedades raras, determinando también los determinantes genómicos y evitando las odiseas diagnósticas/terapéuticas de los pacientes........

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