Samantha L Coss et.al. Sistema del complemento y las enfermedades autoinmunes.J Autoimmun. 2022;137:102979. Abigail Wexner Research Institute, Nationwide Children’s Hospital, Columbus OH y otras Instituciones
Resumen Chat Claude 4.5
Esta revisión examina el papel del sistema del complemento en las enfermedades autoinmunes humanas. Los autores revisan la base genética de las deficiencias del complemento, discuten la compleja diversidad genética del componente C4 y su asociación con la autoinmunidad, brindan orientación clínica sobre cuándo sospechar y evaluar dichas deficiencias, y describen los mecanismos que las vinculan con la autoinmunidad. El foco principal es el lupus eritematoso sistémico (LES), aunque también se abordan la artritis inflamatoria y las miopatías inflamatorias idiopáticas (MII).
El sistema del complemento es una antigua forma de defensa inmune presente desde los insectos y gusanos. En mamíferos, cumple funciones diversas: modulación de la inmunidad y la tolerancia, respuesta inflamatoria y señalización intracelular. El equilibrio entre activación e inhibición del complemento es esencial para la homeostasis.
Existen tres vías de activación: (1) la vía clásica, desencadenada por complejos antígeno-anticuerpo que se unen a C1q; (2) la vía alternativa, activada por hidrólisis espontánea de C3; y (3) la vía de las lectinas, iniciada por la unión de MBL (lectina fijadora de manosa) o ficolinas a carbohidratos extraños. Las tres convergen en la generación de C3 convertasas, la activación de C3, y la formación del Complejo de Ataque a la Membrana (MAC), que lisa las células diana.
La sobreactivación del complemento puede generar inflamación excesiva y daño tisular, mientras que la hipoactivación deteriora la eliminación de patógenos y puede predisponer a respuestas autoinmunes contra antígenos propios.
Las deficiencias genéticas de los componentes tempranos de la vía clásica (C1q, C1r, C1s y C4) son los factores causales monogénicos más fuertes conocidos para el LES, aunque su prevalencia es extremadamente rara. En contraste, la deficiencia isotípica del C4A (ácido) y la deficiencia adquirida de C1q por autoanticuerpos son frecuentes en pacientes con LES.
El complemento desempeña un rol paradójico en el LES: normalmente facilita la eliminación de restos apoptóticos y complejos inmunes, evitando la exposición de autoantígenos nucleares. Cuando esta función falla, se acumula material nuclear que desencadena la producción de autoanticuerpos y la pérdida de tolerancia a lo propio, características centrales del LES.
El componente C4 existe en dos isotipos: C4A y C4B, con marcada variación en el número de copias génicas entre individuos. La deficiencia del isotipo C4A es el factor genético más frecuente y significativamente asociado al LES en la población general. Los autores destacan la importancia de evaluar correctamente el número de copias génicas (CNV, del inglés copy number variation) para entender el riesgo individual de enfermedad autoinmune.
Más allá del LES, la revisión aborda el papel del complemento en:
Miopatías inflamatorias idiopáticas (MII): En particular la dermatomiositis juvenil (JDM), donde el depósito de complemento en los capilares musculares es un hallazgo patológico característico.
Artritis inflamatoria: Incluyendo la artritis reumatoide (AR) y la artritis idiopática juvenil (AIJ), donde la activación del complemento contribuye a la inflamación articular.
Síndrome antifosfolípido (SAF): El complemento participa en la amplificación de la respuesta trombótica e inflamatoria mediada por anticuerpos antifosfolípidos.
Los autores proveen recomendaciones prácticas para el clínico. Se debe sospechar deficiencia del complemento en pacientes con:
- Infecciones bacterianas recurrentes o graves (especialmente encapsuladas como Neisseria).
- LES de inicio temprano (infancia o adolescencia) o con fuerte historia familiar.
- LES con ANA negativo pero con manifestaciones clínicas típicas.
Las pruebas recomendadas incluyen: CH50 (vía clásica), AH50 (vía alternativa), niveles séricos de C4, y análisis del número de copias génicas del C4A/C4B.
El artículo menciona el creciente desarrollo de terapias dirigidas al complemento. El eculizumab, un anticuerpo monoclonal que bloquea la activación de C5, es el ejemplo más establecido. La inhibición selectiva de componentes del complemento representa una frontera terapéutica prometedora para enfermedades autoinmunes mediadas por este sistema, aunque la complejidad de sus vías requiere intervenciones altamente específicas para evitar efectos adversos como el aumento de susceptibilidad a infecciones.
El complemento no es simplemente un efector downstream de la inmunidad, sino un regulador central de la tolerancia inmune. Comprender la arquitectura genética de sus deficiencias, especialmente las sutilezas de la tipificación C4A/C4B y la variación en el número de copias, es esencial para el diagnóstico de condiciones autoinmunes raras mediadas por el complemento y para el desarrollo de terapias dirigidas.
(*) Este blog de bioquímica-clínica está destinado a bioquímicos y médicos; la información que contiene es de actualización y queda a criterio y responsabilidad de los mencionados profesionales, el uso que le den a la misma.
Nueva presentación el 10 de Junio
Dr. Anibal E. Bagnarelli,
Bioquímico-Farmacéutico,UBA.
Cordiales saludos.
Ciudad de Buenos Aires. R. Argentina
