Nathan J. Charles, Daniel F. Boyer. Diagnósticos y riesgos en la leucemia aguda de fenotipo mixto. Arch Pathol Lab Med 2017 (141) Department of Pathology, The University of Michigan, Medical Science Building I,Catherine St, Ann Arbor, MI-USA
Resumen
La leucemia aguda con fenotipo mixto (MPAL) es una categoría heterogénea en la clasificación de la Organización Mundial de la Salud que comprende leucemias agudas con poblaciones mezcladas discretas de blastos mieloides y linfoides (“bilineales”) o con co-expresión extensa de marcadores linfoides y mieloides en una sola población de blastos. ("Bifenotípico"). Los hallazgos de citometría de flujo sugestivos de MPAL a menudo producen desorientación en patólogos y oncólogos, debido a la falta de familiaridad con la enfermedad y la incertidumbre acerca de cómo MPAL encaja en los paradigmas establecidos para el tratamiento de la leucemia aguda. El propósito de esta revisión es explicar los criterios diagnósticos de MPAL, resumir sus características bioquimicoa y clínicas y abordar las fallas diagnósticas comunes de estas leucemias inusuales.
Clasificación de la leucemia aguda según el linaje
El primer paso en la clasificación de la leucemia aguda es asignar el linaje por el parecido con las células progenitoras normales. Este enfoque proporciona información descriptiva sobre las células blásticas que es útil para el monitoreo de la enfermedad, proporciona pistas sobre las vías moleculares involucradas en la patogénesis y puede ayudar a seleccionar regímenes quimioterapéuticos efectivos. Los 3 linajes principales de la leucemia aguda son mieloide (AML), linfoblástico B (B-ALL) y linfoblástico T (T-ALL). Sin embargo, es común que las leucemias agudas expresen aberraciones en marcadores de proteínas más típicamente asociados con otros linajes, por ejemplo, la expresión de los marcadores mieloides CD13 y CD33 en B-ALL o T-ALL y la expresión de los marcadores de células T/NK CD7 y CD56 en AML. Los patrones aberrantes y complejos de la expresión de marcadores en la leucemia aguda crearon la necesidad de criterios de consenso para la asignación del linaje.
Además, las leucemias con expresión de proteínas de múltiples líneas a menudo responden mal a la quimioterapia, lo que sugiere que algunos tipos de expresión de múltiples líneas pueden definir un subgrupo de alto riesgo. Los motivos propuestos para que el fenotipo mixto pueda augurar un peor pronóstico incluyen los siguientes: (1) el fenotipo mixto puede indicar que las células madre leucémicas son progenitores multipotentes primitivos que son quimio-resistentes debido a la lenta replicación, (2) los blastos de fenotipo mixto pueden adaptarse a la terapia cambiando el fenotipo, y (3) algunas leucemias agudas de fenotipo mixto (MPAL) expresan altos niveles de proteínas de resistencia a múltiples fármacos.
Además, las leucemias con expresión de proteínas de múltiples líneas a menudo responden mal a la quimioterapia, lo que sugiere que algunos tipos de expresión de múltiples líneas pueden definir un subgrupo de alto riesgo. Los motivos propuestos para que el fenotipo mixto pueda augurar un peor pronóstico incluyen los siguientes: (1) el fenotipo mixto puede indicar que las células madre leucémicas son progenitores multipotentes primitivos que son quimio-resistentes debido a la lenta replicación, (2) los blastos de fenotipo mixto pueden adaptarse a la terapia cambiando el fenotipo, y (3) algunas leucemias agudas de fenotipo mixto (MPAL) expresan altos niveles de proteínas de resistencia a múltiples fármacos.
Los casos arquetípicos de MPAL, especialmente aquellos con translocaciones de KMT2A (MLL), muestran una capacidad dramática para cambiar el linaje entre la proliferación de la explosión mieloide y linfoide,y se cree que esta plasticidad de linaje es una característica clave que subyace a los fenotipos inusuales y al comportamiento agresivo de MPAL. La plasticidad del linaje de las células madre leucémicas se puede demostrar en cultivos celulares, pero en la actualidad no existe un método para probar directamente la plasticidad del linaje en la práctica clínica. En cambio, la principal herramienta clínica para predecir el potencial multilinaje de los blastos leucémicos es la caracterización de la expresión de proteínas mediante inmuno-fenotipificación. Este enfoque requiere el esclarecimiento de los inmunofenotipos que discriminan el MPAL de las leucemias agudas de desalineamiento.
Inmunofenotipificación del MPAL
La citometría de flujo (FCM) es el método principal para la inmunofenotipificación en la práctica clínica, y la inmunohistoquímica (IHC) y la citoquímica enzimática (EC) también contribuyen en algunos casos. El primer método de consenso para identificar MPAL fue el algoritmo propuesto por the European Group for Immunological Characterization of Acute Leukemias (EGIL) en 1995. La estrategia EGIL utiliza FCM para caracterizar los blastos con un amplio panel de marcadores asociados con las células B, células T, y linajes mieloides, y asigna una puntuación ponderada a cada marcador en función de la fuerza con la que se asocia con un linaje específico. Utilizando este algoritmo, la leucemia bifenotípica (o trifenotípica) se diagnostica cuando se calcula una puntuación superior a 2 para más de 1 linaje. Los autores de EGIL definieron la positividad por FCM como una señal positiva en al menos el 20% de los blastos para marcadores de superficie y al menos el 10% para marcadores citoplasmáticos en comparación con un control de isotipo……..
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Dr. Anibal E. Bagnarelli, Bioquímico-Farmacéutico-UBA. Ciudad de Buenos Aires, Argentina
