Dominica Ratuszny, Kurt-Wolfram Sühs, Natalia Novoselova, Maike Kuhn, Volkhard Kaever, Thomas Skripuletz, Frank Pessler, Martin Stangel. Identificación de metabolitos del líquido cefalorraquídeo como biomarcadores de meningitis por enterovirus. Int J Mol Sci. 2019 Jan; 20(2): 337. Clinical Neuroimmunology and Neurochemistry, Department of Neurology, Hannover Medical School, Carl-Neuberg, Hannover, Germany
Resumen
Los enterovirus se encuentran entre las causas más comunes de meningitis viral. La meningitis enteroviral sigue representando desafíos diagnósticos, ya que el número de células del líquido cefalorraquídeo (LCR) (una herramienta de detección diagnóstica bien validada) puede ser normal hasta en el 15 % de los pacientes. Nuestro objetivo fue identificar posibles biomarcadores en el LCR para la meningitis enteroviral, en particular para los casos con un recuento normal de células en el LCR. Usando espectrometría de masas de cromatografía líquida dirigida, determinamos los perfiles de metabolitos de pacientes con meningitis enteroviral ( n = 10) y de leucocitos en LCR los subdividimos en aquellos con recuentos elevados ( n=5) y normales (n=5) . Muestras de LCR no inflamadas de pacientes con parálisis de Bell e hidrocefalia normotensiva (n=19) se utilizaron como controles. El análisis de 91 metabolitos reveló una reprogramación metabólica considerable en las muestras de meningitis. Identificó a la fosfatidilcolina PC.ae.C36.3, la asparagina y la glicina como un clasificador combinado preciso (AUC, 0,92) para la meningitis por enterovirus en general, y a la quinurenina como un biomarcador perfecto para la meningitis por enterovirus con un mayor recuento de células del LCR (AUC, 1,0) . Sorprendentemente, PC.ae.C36.3 solo surgió como un biomarcador preciso único (AUC, 0,87) para la meningitis enteroviral con recuento de células normal y con un clasificador combinado que comprende PC.ae.C36.3, PC.ae.C36.5, y PC.ae.C38.5 se logro una clasificación casi perfecta (AUC, 0,99). En conjunto, este análisis revela el potencial de los metabolitos del LCR como herramientas de diagnóstico adicionales para la meningitis enteroviral y probablemente otras infecciones del sistema nervioso central.
1. Introducción
Una variedad de procesos puede conducir a la inflamación meníngea. Los virus son la causa más común de meningitis infecciosa, seguidos de las bacterias. Las infecciones por hongos o parásitos se encuentran raramente. También hay una variedad de causas de inflamación meníngea no infecciosa, como la carcinomatosis, efectos adversos de fármacos o enfermedades autoinmunes. Los patógenos pueden llegar a las estructuras meníngeas a través del torrente sanguíneo e infiltrarse en las membranas que rodean el cerebro y la médula espinal. Otra forma de infección es por infiltración continua cuando se daña el tejido circundante. Los síntomas típicos de la meningitis son dolor de cabeza, fiebre o rigidez en el cuello. El estado mental alterado o los déficits neurológicos aparecen adicionalmente cuando la meningitis evoluciona a meningoencefalitis, en la que también se ve afectado el tejido cerebral.
De todos los virus neurotrópicos que pueden causar inflamación de las meninges, las infecciones por enterovirus son las más comunes y comprenden 40 a 77% de todos los casos. Las infecciones por el virus del herpes simple (HSV) o el virus de la varicela zoster (VZV) son menos comunes. Las especies de enterovirus pertenecen al grupo picornaviridae, con siete especies humanas: enterovirus A-D y rinovirus A-C. No se dispone de un tratamiento específico y la enfermedad suele ser autolimitada sin secuelas persistentes.
Aunque la meningitis por enterovirus puede causar solo síntomas inespecíficos, como malestar general y disminución de la actividad diaria, es importante un diagnóstico correcto para excluir afecciones más graves o que requieran tratamientos diferentes. Una punción lumbar es el procedimiento comúnmente realizado para obtener líquido cefalorraquídeo (LCR) para diagnosticar la meningitis. Los resultados más rápidamente disponibles de una punción lumbar incluyen recuento de células, proteínas totales y concentraciones de lactato. En este contexto, una pleocitosis (aumento del recuento de leucocitos de ≥5 células por μL) es indicativo de un proceso inflamatorio, independientemente de si es de origen infeccioso o no infeccioso. Se requiere precaución ya que el recuento de células del LCR es normal hasta en el 15 % de los pacientes con meningitis por enterovirus. Por lo tanto, si los síntomas clínicos sugieren un diagnóstico de meningitis, existe la necesidad de biomarcadores de diagnóstico adicionales para identificar estos casos de meningitis enteroviral a pesar de la ausencia de pleocitosis.
Excepto por la detección de ARN enteroviral mediante PCR, todavía no existe un marcador específico para esta forma de meningitis. Además, el tiempo de respuesta de la prueba de PCR puede ser largo y duran varias horas si la prueba se puede realizar en el sitio y el mismo día, pero principalmente hasta varios días si estas pruebas especializadas no se realizan diariamente, o si el la muestra debe enviarse a un laboratorio externo y que no siempre esté disponible.
Recientemente hemos demostrado que las alteraciones en los metabolitos del LCR conducen a biomarcadores altamente específicos para distintas formas de reactivación del VZV, incluida la diferenciación entre el zoster del nervio facial clínicamente similar (reactivación del VZV que afecta al nervio facial) y la parálisis de Bell idiopática. Por lo tanto, hemos analizado las poblaciones de metabolitos en LCR de pacientes con meningitis enteroviral, con y sin pleocitosis, para identificar biomarcadores de metabolitos para: 1) meningitis enteroviral per se y 2) específicamente para la diferenciación entre meningitis enteroviral con recuento normal de células LCR y muestras de control no inflamadas, no infectadas. Además, este análisis puede dar una idea de los procesos fisiopatológicos durante la infección.....
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Dr. Anibal E. Bagnarelli,
Bioquímico-Farmacéutico-UBA.
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