David T. Dunn, Oliver T. Stirrup, Sheena McCormack, David V. Glidden. Interpretación de ensayos aleatorios con control activo: el argumento a favor de una nueva perspectiva analítica que involucre eventos evitados. BMC Med Res Methodol. 2023; 23: 149. Institute for Global Health, University College London, London, UK
Resumen
Los ensayos de control activo, en los que se compara un tratamiento experimental con un tratamiento establecido, se realizan cuando la inclusión de un grupo de control con placebo se considera poco ética. Para los resultados de tiempo transcurrido hasta el evento, la estimación principal suele ser el índice de tasas, o el índice de riesgo estrechamente relacionado, que compara el grupo experimental con el grupo de control. En este artículo describimos los principales problemas en la interpretación de esta estimación, utilizando ejemplos de ensayos de profilaxis previa a la exposición a la vacuna COVID-19 y al VIH. En particular, cuando el tratamiento de control es muy eficaz, la relación de tasas puede indicar que el tratamiento experimental es claramente inferior desde el punto de vista estadístico, incluso cuando vale la pena desde una perspectiva de salud pública.
Sostenemos que es de crucial importancia considerar los eventos evitados así como los eventos observados en la interpretación de los ensayos de control activo. Se propone y ejemplifica una métrica alternativa que incorpora esta información, la proporción de eventos evitados. Su interpretación es simple y conceptualmente atractiva: es decir, la proporción de eventos que se evitarían utilizando el tratamiento experimental en lugar del tratamiento de control.
La proporción de eventos evitados no puede estimarse directamente a partir del ensayo de control activo y requiere una suposición adicional sobre: (a) la incidencia que se habría observado en un grupo hipotético de placebo (la incidencia contrafactual) o (b) la eficacia de el tratamiento de control (en relación con ningún tratamiento) que pertenecía al ensayo de control activo.
Aunque la estimación de estos parámetros no es sencilla, debe intentarse para poder sacar inferencias racionales. Hasta la fecha, este método se ha aplicado sólo en la investigación de prevención del VIH, pero tiene una aplicabilidad más amplia en ensayos de tratamiento y otras áreas de enfermedades.
Introducción
Los ensayos de control activo, en los que se compara un tratamiento experimental con un tratamiento establecido, se realizan cuando la inclusión de un grupo de control con placebo se considera poco ética. Para los resultados de tiempo transcurrido hasta el evento, la estimación principal suele ser el índice de tasas o el índice de riesgo estrechamente relacionado. Aquí presentamos ejemplos que demuestran que esta estimación puede ser clínicamente engañosa y resaltamos la importancia de considerar los eventos evitados así como los eventos observados. Proponemos una métrica alternativa que incorpora el número de eventos evitados, evitando así las limitaciones del ratio de tasas. Introducimos el problema con un hipotético ensayo de control activo de la vacuna COVID-19.
Ensayo hipotético de la vacuna COVID-19
Se descubrió que la primera vacuna contra la COVID-19 autorizada, BNT162b2 (BioNTech/Pfizer), reducía la incidencia de la COVID-19 en aproximadamente un 95%. Imaginemos que quisiéramos evaluar la eficacia clínica de una nueva vacuna contra la COVID-19 poco después de obtener la licencia de BNT162b2. Dada una eficacia clínica tan alta, llevamos a cabo un gran ensayo de control activo con 10.000 persona-año de seguimiento por brazo, utilizando BNT162b2 como comparador . En este ensayo observamos 20 casos de COVID-19 en el grupo de BNT162b2 y 80 casos en el grupo de vacuna experimental. El índice de tasas es muy alto (4,00; IC del 95 %: 2,42 a 6,90); a primera vista, esto sugiere que la vacuna experimental es notablemente inferior a la BNT162b2, lo que es un fuerte argumento en contra de su aprobación......
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Nueva presentación el 18 de Enero.
Cordiales saludos.
Dr. Anibal E. Bagnarelli,
Bioquímico-Farmacéutico,UBA.
Ciudad de Buenos Aires, R. Argentina
