816- ¿ Y la ARNm porque no?

Ewen Callaway, Editor. Por que las vacunas COVID no ganaron un Nobel de ciencia este año. Nature  news,  07 October 2021

Los expertos y observadores del premio Nobel dicen que el momento y la política significaron que la tecnología de las vacunas era un ganador improbable, pero el premio más prestigioso de la ciencia no debería estar muy lejos.

Y el ganador es ... no las vacunas COVID-19. A pesar de las altísimas esperanzas de que uno de los comités del Nobel reconozca la investigación sobre vacunas que se han administrado a miles de millones de personas y han salvado innumerables vidas, los Nobel de ciencia de este año se dirigieron a avances fundamentales que se habían inclinado a ganar durante años.

Algunos científicos expresaron sorpresa y decepción por la omisión de las vacunas COVID-19, particularmente las desarrolladas con tecnología de ARN mensajero , que han lanzado una nueva clase de vacuna.

“La gente del Premio Nobel podría haber hecho algo con el premio de este año para ayudar directamente a los esfuerzos de salud global durante una pandemia de 100 años. Y eligieron no hacerlo. Esto es un abandono total. Es una decisión indefendible que costará vidas ”, escribió Alexey Merz, biólogo celular de la Universidad de Washington en Seattle, en Twitter el 5 de octubre, después de que la investigación sobre los mecanismos detrás de los sentidos ganara el premio de medicina o fisiología de este año.

Pero los expertos y observadores del premio Nobel dicen que el momento, los detalles técnicos y la política significaron que un asentimiento este año era una posibilidad remota. Sin embargo, el impacto de las vacunas COVID-19, y los avances subyacentes, indican que no debería pasar mucho tiempo antes de que los investigadores detrás del trabajo reciban una llamada de Estocolmo.

“El desarrollo de vacunas de ARNm es una maravillosa historia de éxito que ha tenido enormes consecuencias positivas para la humanidad. Y todos estamos muy agradecidos con los científicos ”, dice Göran Hansson, secretario general de la Real Academia Sueca de Ciencias en Estocolmo, que selecciona a los ganadores del premio. “Este es un tipo de descubrimiento que recibirá nominaciones. Pero tenemos que tomarnos un tiempo ".

No es el año del ARNm

El momento no funcionó a favor de un Nobel COVID-19 este año. Las nominaciones para los premios de este año debían presentarse antes del 1 de febrero. Esto fue más de dos meses después de que las primeras vacunas de ARNm, y algunas otras, demostraran su valía en ensayos clínicos , pero antes de que su impacto en la pandemia fuera completamente claro, señala Hansson. "El seguimiento realmente todavía está sucediendo ahora".

La historia también estaba en contra de la aprobación de las vacunas COVID-19. La brecha entre un descubrimiento y un reconocimiento con un premio Nobel científico ha crecido con el tiempo, dice Santo Fortunato, físico y director del Indiana University Network Science Institute en Bloomington, y ahora se encuentra en un promedio de más de 30 años. Las primeras vacunas experimentales de ARNm se probaron a mediados de la década de 1990, pero los avances clave que subyacen a los trabajos desarrollados por Moderna en Cambridge, Massachusetts, y por Pfizer en la ciudad de Nueva York y BioNTech en Mainz, Alemania, no llegaron hasta la década de 2000. Y se podría argumentar que el impacto de la tecnología no fue evidente hasta este año.

Pero Fortunato dice que los grandes descubrimientos tienden a reconocerse mucho más rápidamente. Un paralelo potencial de las vacunas de ARNm es la detección de ondas gravitacionales. Albert Einstein predijo la existencia de ondas gravitacionales en 1915, pero los investigadores tardaron un siglo en desarrollar las herramientas para detectarlas directamente. Los investigadores anunciaron su descubrimiento en febrero de 2016, y los científicos detrás de las observaciones y el trabajo teórico ganaron el premio de física de 2017. Para las vacunas COVID-19, “No me sorprende que no haya sucedido este año. No tengo ninguna duda de que se otorgará muy pronto ”, dice Fortunato.......

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Dr. Anibal E. Bagnarelli,

Bioquímico-Farmacéutico-UBA.

Ciudad de Buenos Aires, R. Argentina

815- Covid-19: tercera dosis ¿si o no ?

Amós García Rojas. “La EMA no recomienda la dosis de refuerzo, sino que regula su uso y deja la decisión en manos de cada país”. SIN  5/10/2021 11:21 CEST.

“Pan-demia. Lo dice el nombre: es global”. El presidente de la Asociación Española de Vacunología y jefe de Epidemiología del Servicio Canario de Salud, Amós García, empieza la entrevista recordando el significado de la palabra más repetida en el último año y medio. Le preocupa que lo hayamos olvidado, visto el desigual reparto de las vacunas de la covid-19.

“Es una cuestión ética, es inaceptable que solo el 1 % de la gente en países de bajos ingresos esté vacunada”, lamenta García. Acaba de ser nombrado representante español del Comité Permanente de la OMS para Europa, cuyo objetivo será reforzar esa faceta global de la salud. Aun así, dice estar orgulloso de que España haya vacunado con eficacia al mismo tiempo que se situaba entre los países que más dosis donan.

One health ('una salud', en inglés) es un concepto que la pandemia ha puesto de moda y que hace referencia a la necesidad de entender la salud humana, animal y ambiental en conjunto. También “sindemia”, combinación de epidemias que se retroalimentan y que en el caso de la covid-19 tiene un apellido claro: desigualdad.

“Como no empecemos a reflexionar sobre estos condicionantes se van a seguir reproduciendo en el futuro, no tengo ninguna duda”, dice García, expresidente de Unicef Canarias. “Ahí está el cambio climático, que además es un potenciador para el surgimiento de futuras pandemias; ahí está la pobreza, que es un factor clave en la posibilidad de expansión de enfermedades transmisibles”.

Al final de la entrevista, ante la obligatoria pregunta de si quiere añadir algo más, García aprovecha para recordarnos que se conmemoran tres décadas desde la publicación en dos partes del disco Use your Illusion de Guns N’ Roses. “Siempre acabo diciendo que soy un viejo rockero, y esto tiene una clara lógica científica, porque para trabajar en salud pública y epidemiología hay que echarse mucho rock & roll”.

Dosis de refuerzo y adicionales

¿Qué opina de la decisión de la EMA de regular las dosis adicionales y de refuerzo?

Ha reforzado la idea de la dosis adicional en unos determinados perfiles de la población que tienen un estado de inmunosupresión y ancianos en residencias, porque en ellos la respuesta no es robusta. Esto no es algo nuevo, pasa con otras vacunas.

Lo otro que ha dicho es que en edades a partir de 18 años la administración [de una tercera dosis] a los seis meses del primer pinchazo es segura y efectiva. Es importante aclarar que la EMA es un órgano regulador del medicamento. No recomienda: regula. Lo que ha regulado es que la vacuna de Pfizer se puede administrar con seguridad y efectividad en los grupos de 18 años en adelante. La decisión la deja en manos de cada país, la recomendación corresponde a sus autoridades sanitarias.

¿Debería España aplicar estas dosis de refuerzo?

España podría empezar a plantear el debate de implementar esa dosis de refuerzo sobre personas que han tenido una buena respuesta pero que son mayores. Ya se vería la edad: a partir de 60, 65, 70… Al envejecer, nuestro sistema inmunitario entra en inmunosenescencia y funciona peor. Entre 18 y 60 años no lo veo porque la respuesta es potente y no hay una situación epidémica preocupante ahora mismo en nuestro país. Además, como dice la OMS, para dar terceras dosis a quienes no hay evidencias sólidas de que se beneficien, mejor vacunemos a personas en países en vías de desarrollo.

Pero Estados Unidos acaba de aprobar una tercera dosis prácticamente universal. ¿Hará falta?

Hay que diferenciar una cosa muy importante: no es lo mismo "una tercera dosis que una dosis adicional". Una tercera dosis es necesaria cuando te das cuenta, conforme implementas la vacuna, de que con dos no consigues la protección adecuada. Eso tendría un carácter universal y si se decide se tiene que dar a todos los que se han puesto las dos primeras.

Otra cosa es una dosis adicional. Esta se aplica a unos colectivos concretos en los cuales, por su estado de salud —ya sea la inmunosupresión o la inmunosenescencia provocada por la vejez—, no se origina una protección robusta con la pauta normalizada. Creo que hay evidencia científica clara que garantiza esta dosis adicional en esos perfiles: en inmunodeprimidos y posiblemente en ancianos que vivan en residencias.

¿Hay evidencia científica en estos momentos que justifique la tercera dosis? 

Yo creo que, de momento, no..........

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Dr. Anibal E. Bagnarelli,

Bioquímico-Farmacéutico-UBA.

Ciudad de Buenos Aires, R. Argentina

814- Premio Nobel de Química 2021

The Royal Swedish Academy of Sciences ha decidido otorgar el Premio Nobel de Química 2021 a  Benjamin List del  Max-Planck-Institut für Kohlenforschung, Mülheim an der Ruhr, Germany y a David W.C. MacMillan de la Princeton University, USA, por sus contribuciones:  

“Para el desarrollo de organocatálisis asimétrica”-

Una herramienta ingeniosa para construir moléculas.

Construir moléculas es un arte difícil. Benjamin List y David MacMillan reciben el Premio Nobel de Química 2021 por el desarrollo de una nueva herramienta precisa para la construcción molecular: la organocatálisis. Esto ha tenido un gran impacto en la investigación farmacéutica y ha hecho que la química sea más ecológica.

Muchas áreas de investigación e industrias dependen de la capacidad de los químicos para construir moléculas que puedan formar materiales elásticos y duraderos, almacenar energía en baterías o inhibir la progresión de enfermedades. Este trabajo requiere de catalizadores , que son sustancias que controlan y aceleran las reacciones químicas, sin llegar a formar parte del producto final. Por ejemplo, los catalizadores de los automóviles transforman las sustancias tóxicas de los gases de escape en moléculas inofensivas. Nuestros cuerpos también contienen miles de catalizadores en forma de enzimas, que cincelan las moléculas necesarias para la vida.

Por lo tanto, los catalizadores son herramientas fundamentales, pero los investigadores creyeron durante mucho tiempo que, en principio, solo había dos tipos de catalizadores disponibles: metales y enzimas. Benjamin List y David MacMillan son galardonados con el Premio Nobel de Química 2021 porque en 2000, independientemente entre sí, desarrollaron un tercer tipo de catálisis. Se llama "organocatálisis asimétrica" y se basa en pequeñas moléculas orgánicas.

“Este concepto de catálisis es tan simple como ingenioso, y el hecho es que muchas personas se  preguntan por qué no lo pensamos antes”, dice Johan Åqvist, presidente del Comité Nobel de Química.

Los catalizadores orgánicos tienen un marco estable de átomos de carbono, al que se pueden unir grupos químicos más activos. Estos suelen contener elementos comunes como oxígeno, nitrógeno, azufre o fósforo y ello significa que estos catalizadores son tanto ecológicos como económicos de producir.

La rápida expansión en el uso de catalizadores orgánicos se debe principalmente a su capacidad para impulsar la catálisis asimétrica. Cuando se construyen moléculas, a menudo ocurren situaciones en las que se pueden formar dos moléculas diferentes, que, al igual que nuestras manos, son la imagen especular de la otra. Los investigadores a menudo solo querrán uno de estos, particularmente cuando producen productos farmacéuticos.

La organocatálisis se ha desarrollado a una velocidad asombrosa desde 2000 pero Benjamin List y David MacMillan siguen siendo líderes en este campo y han demostrado que los catalizadores orgánicos se pueden utilizar para impulsar multitud de reacciones químicas. Usando estas reacciones, los investigadores ahora pueden construir de manera más eficiente cualquier cosa, desde nuevos productos farmacéuticos hasta moléculas que pueden capturar la luz en las células solares. De esta manera, los organocatalizadores están aportando el mayor beneficio a la humanidad.

 6 Octubre 2021

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813- Premio Nobel de Fisiología/Medicina 2021

La Asamblea Nobel en Karolinska Institutet ha decidido otorgar el Premio Nobel de Fisiología / Medicina 2021 conjuntamente a  David Julius y Ardem Patapoutian por sus descubrimientos de receptores para la temperatura y el tacto.

Inmediatamente después del anuncio del Premio Nobel de Fisiología/ Medicina 2021, el profesor Abdel El Manira, miembro de la Asamblea Nobel, habló con la reportera Lotta Fredholm sobre el descubrimiento premiado de este año.

...."Nuestra capacidad para sentir el calor, el frío y el tacto es esencial para la supervivencia y sustenta nuestra interacción con el mundo que nos rodea. En nuestra vida diaria damos por sentadas estas sensaciones, pero ¿cómo se inician los impulsos nerviosos para que se puedan percibir la temperatura y la presión? Esta cuestión ha sido resuelta por los premios Nobel de este año.

David Julius utilizó capsaicina, un compuesto picante de los chiles que induce una sensación de ardor, para identificar un sensor en las terminaciones nerviosas de la piel que responde al calor. Ardem Patapoutian utilizó células sensibles a la presión para descubrir una nueva clase de sensores que responden a estímulos mecánicos en la piel y los órganos internos. Estos descubrimientos revolucionarios lanzaron intensas actividades de investigación que llevaron a un rápido aumento en nuestra comprensión de cómo nuestro sistema nervioso percibe el calor, el frío y los estímulos mecánicos. Los galardonados identificaron los eslabones faltantes críticos en nuestra comprensión de la compleja interacción entre nuestros sentidos y el medio ambiente.

¿Cómo percibimos el mundo?

Uno de los grandes misterios que enfrenta la humanidad es la cuestión de cómo percibimos nuestro entorno. Los mecanismos subyacentes a nuestros sentidos han desencadenado nuestra curiosidad durante miles de años, por ejemplo, cómo los ojos detectan la luz, cómo las ondas sonoras afectan nuestro oído interno y cómo los diferentes compuestos químicos interactúan con los receptores en nuestra nariz y boca generando el olfato y el gusto. También tenemos otras formas de percibir el mundo que nos rodea. Imagínese caminar descalzo por el césped en un caluroso día de verano. Puedes sentir el calor del sol, la caricia del viento y las briznas individuales de hierba debajo de tus pies. Estas impresiones de temperatura, tacto y movimiento son esenciales para nuestra adaptación al entorno en constante cambio.

En el siglo XVII, el filósofo René Descartes imaginó hilos que conectaban diferentes partes de la piel con el cerebro. De esta manera, un pie tocando una llama enviaría una señal mecánica al cerebro. Los descubrimientos posteriores revelaron la existencia de neuronas sensoriales especializadas que registran cambios en nuestro entorno. Joseph Erlanger y Herbert Gasser recibieron el Premio Nobel de Fisiología/ Medicina en 1944 por su descubrimiento de diferentes tipos de fibras nerviosas sensoriales que reaccionan a distintos estímulos, por ejemplo, en las respuestas al tacto doloroso y no doloroso. Desde entonces, se ha demostrado que las células nerviosas están altamente especializadas para detectar y transducir diferentes tipos de estímulos, lo que permite una percepción matizada de nuestro entorno; por ejemplo, nuestra capacidad para sentir diferencias en la textura de las superficies a través de las yemas de los dedos, o nuestra capacidad para discernir tanto el calor agradable como el doloroso.

Antes de los descubrimientos de David Julius y Ardem Patapoutian, nuestra comprensión de cómo el sistema nervioso percibe e interpreta nuestro entorno aún contenía una pregunta fundamental sin resolver: ¿cómo se convierten la temperatura y los estímulos mecánicos en impulsos eléctricos en el sistema nervioso?

¡La ciencia se calienta!

En la última parte de la década de 1990, David Julius de la Universidad de California, San Francisco, EE. UU., vio la posibilidad de grandes avances al analizar cómo el compuesto químico capsaicina causa la sensación de ardor que sentimos cuando entramos en contacto con los chiles. Ya se sabía que la capsaicina activaba las células nerviosas causando sensaciones de dolor, pero la forma en que esta sustancia química ejercía esta función era un acertijo sin resolver. Julius y sus colaboradores crearon una biblioteca de millones de fragmentos de ADN correspondientes a genes que se expresan en las neuronas sensoriales que pueden reaccionar al dolor, el calor y el tacto y plantearon la hipótesis de que la biblioteca incluiría un fragmento de ADN que codifica la proteína capaz de reaccionar con la capsaicina.....

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812- Vacunas ADN-Covid 19: historia y perspectivas

Marcelle Moura Silveira, Gustavo Marçal Schmidt Garcia Moreira, Marcelo Mendonçac Anhanguera. Vacunas ADN contra COVID-19: perspectivas y desafíos. Elsevier-Life Sci. 2021; 267:118919.  Department of Pharmacy, Rio Grande do Sul, Brazil and  Institut für Biochemie, Biotechnologie und Bioinformatik, Technische Universität  Braunschweig, Germany.

Resumen

La enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) es causada por un nuevo coronavirus conocido como síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2), relacionado con miles de casos fatales en todo el mundo. La rápida propagación de este patógeno y el creciente número de casos ponen de relieve el desarrollo urgente de vacunas. Entre las tecnologías disponibles para el desarrollo de vacunas, la de ADN es una alternativa prometedora a las vacunas convencionales. Desde su descubrimiento en la década de 1990, ha sido de gran interés debido a su capacidad para provocar respuestas inmunitarias tanto humorales como celulares, al tiempo que muestra ventajas relevantes con respecto a la eficacia, estabilidad y almacenamiento. Esta revisión tiene como objetivo resumir el conocimiento y los avances actuales sobre las vacunas de ADN contra COVID-19, en particular las que se encuentran en ensayos clínicos.

1. Introducción

En la segunda semana de diciembre de 2019, se diagnosticaron pacientes con una forma atípica de neumonía en Wuhan, provincia de Hubei, China. En este momento, se detectó como un nuevo coronavirus, inicialmente denominado nCoV-2019. A mediados de enero se hizo público el genoma de este patógeno, con su precisa definición como “síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2” (SARS-CoV-2), así denominado “enfermedad por coronavirus 2019” (COVID-19). Este virus se ha propagado rápidamente por China continental y por todo el mundo. El 11 de marzo, la Organización Mundial de la Salud declaró un estado pandémico en todo el mundo.

Los coronavirus son una gran familia de virus que se sabe que causan enfermedades en diferentes animales, desde el resfriado común hasta enfermedades más graves. A partir de este año, se sabe que siete coronavirus diferentes de los géneros alfa y beta infectan y causan enfermedades en los seres humanos. Estos incluyen los betacoronavirus que causan el síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV), el síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS-CoV) y el SARS-CoV-2, todos los cuales fueron responsables de un número elevados de casos con altas tasas de mortalidad. A mediados de agosto de 2020, COVID-19 ya ha sido responsable de más de 20 millones de infecciones y 750 mil muertes. Como se ha demostrado que las tasas de transmisión son más altas que otros coronavirus, el SARS-CoV-2 se considera una preocupación para la salud pública, principalmente debido a la posibilidad de sobrecargar las unidades de cuidados intensivos, provocando el colapso de los sistemas de salud.

Teniendo en cuenta esta amenaza, la mayoría de los países adoptaron medidas para reducir la tasa de transmisión, lo que redujo la carga de COVID-19, aunque causó una pérdida económica significativa a nivel mundial. Por lo tanto, la búsqueda de una vacuna contra el SARS-CoV-2 fue el principal tema de investigación en el mundo para ayudar a restablecer el ritmo normal. Sin embargo hasta la fecha, aún no se habia autorizado ninguna vacuna contra el coronavirus para prevenir las infecciones respiratorias en humanos.

En este contexto, varios grupos han logrado avances notables en el desarrollo de nuevas vacunas en muy poco tiempo. Los métodos tradicionales de desarrollo de vacunas, aunque extremadamente efectivos para combatir enfermedades altamente contagiosas como el sarampión, requieren una gran cantidad de virus activos durante la producción e incluso pueden llevar más tiempo para el desarrollo en caso de que se necesiten patógenos atenuados. Por lo tanto, las tecnologías de vacunas más avanzadas, como el ADN, el ARN, las subunidades y las partículas similares a virus, se han sometido a pruebas exhaustivas. El objetivo de este estudio fue dilucidar los conocimientos actuales y discutir el uso de vacunas de ADN contra COVID-19.

2. Desarrollo de vacunas durante la pandemia de SARS-CoV-2

Para el desarrollo de vacunas humanas, las agencias reguladoras de diferentes países históricamente han solicitado un número creciente de estudios clínicos con una gran cantidad de pacientes y complejidad. Estas medidas aseguran que el producto final de la vacuna será seguro y eficaz para diferentes subgrupos de población antes de la autorización para uso comercial. Por lo general, se requieren de 10 a 15 años desde la realización de estudios preclínicos hasta la obtención de la licencia de la vacuna. Sin embargo, la aprobación más rápida fue la vacuna contra el ébola, que tardó cinco años. 

En resumen, las pruebas clínicas en humanos se pueden dividir en cuatro fases: fase 1, en la que se administra la vacuna a los voluntarios sanos y se determina su seguridad y dosificación; fase 2, en la que se evalúa la estimulación inmunológica inicial y se explora más a fondo la seguridad en un pequeño número de personas sanas; fase 3 en la que la eficacia de la vacuna en la prevención de la enfermedad se determina después de administrarla a una gran cohorte; y la fase 4, que se lleva a cabo después de la aprobación de la vacuna para garantizar su seguridad y estudiar los efectos a largo plazo. La necesidad de estas fases es unánime en el campo de la vacunación. Sin embargo, es necesario planificar mejor el tiempo necesario para cada uno de estos pasos para acelerar el proceso y obtener la aprobación de una vacuna durante una situación de pandemia.......

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811- Vacunas ARNm: su historia

Eli Doglin, Editor. Nature News feature. Sept 2021. La enredada historia de las vacunas de ARNm. 

Cientos de científicos habían trabajado en vacunas de ARNm durante décadas antes de que la pandemia de coronavirus supusiera un gran avance.

A finales de 1987, Robert Malone realizó un experimento histórico. Mezcló hebras de ARN mensajero con gotitas de grasa, para crear una especie de estofado molecular. Las células humanas bañadas en este gumbo genético absorbieron el ARNm y comenzaron a producir proteínas a partir de él.

Al darse cuenta de que este descubrimiento podría tener un gran potencial en medicina, Malone, un estudiante de posgrado en el Salk Institute for Biological Studies en La Jolla, California, más tarde anotó algunas notas, que firmó y fechó. Si las células pudieran crear proteínas a partir del ARNm que reciben, escribió el 11 de enero de 1988, podría ser posible "tratar el ARN como un fármaco". Otro miembro del laboratorio de Salk también firmó las notas para la posteridad. Más tarde ese año, los experimentos de Malone demostraron que los embriones de rana absorbían dicho ARNm. Era la primera vez que alguien usaba gotas de grasa para facilitar el paso del ARNm a un organismo vivo.

Esos experimentos fueron un trampolín hacia dos de las vacunas más importantes y rentables de la historia: las vacunas COVID-19 basadas en ARNm administradas a cientos de millones de personas en todo el mundo . Se espera que las ventas globales de estos superen los 50.000 millones de dólares estadounidenses solo en 2021.

Pero el camino hacia el éxito no fue directo. Durante muchos años después de los experimentos de Malone, que se habían basado en el trabajo de otros investigadores, el ARNm se consideró demasiado inestable y costoso para usarse como medicamento o vacuna. Docenas de laboratorios académicos y empresas trabajaron en la idea, luchando por encontrar la fórmula correcta de grasas y ácidos nucleicos, los componentes básicos de las vacunas de ARNm.

Los pinchazos de ARNm de hoy tienen innovaciones que se inventaron años después del tiempo en que  Malone en el laboratorio, modificadara químicamente diferentes tipos de burbujas de grasa para transportarlas a las células. Aún así, Malone, quien se llama a sí mismo el "inventor de las vacunas de ARNm", cree que su trabajo no ha recibido suficiente crédito. “Me han borrado de la historia”, le dijo a Nature .

El debate sobre quién merece crédito por ser pionero en la tecnología se está calentando a medida que comienzan a distribuirse los premios, y la especulación se está volviendo más intensa antes de los anuncios del premio Nobel el próximo mes. Pero los premios formales restringidos a unos pocos científicos no reconocerán las muchas contribuciones al desarrollo médico del ARNm. En realidad, el camino hacia las vacunas de ARNm se basó en el trabajo de cientos de investigadores durante más de 30 años

Los inicios del ARNm

Los experimentos de Malone no surgieron de la nada. Ya en 1978, los científicos habían utilizado estructuras de membranas grasas llamadas liposomas para transportar ARNm a células de ratón y humano para inducir la expresión de proteínas. Los liposomas empaquetan y protegen el ARNm y luego se fusionaron con las membranas celulares para llevar el material genético a las células. Estos experimentos se basaron en años de trabajo con liposomas y con ARNm y ambos fueron descubiertos en la década de 1960. 

En aquel entonces, sin embargo, pocos investigadores pensaban en el ARNm como un producto médico, sobre todo porque todavía no había una forma de fabricar el material genético en un laboratorio. En cambio, esperaban usarlo para investigar procesos moleculares básicos. La mayoría de los científicos reutilizaron el ARNm de sangre de conejo, células de ratón cultivadas o alguna otra fuente animal.

Eso cambió en 1984, cuando Krieg y otros miembros de un equipo dirigido por el biólogo de desarrollo Douglas Melton y los biólogos moleculares Tom Maniatis y Michael Green de la Harvard University en Cambridge, Massachusetts, utilizaron una enzima de síntesis de ARN (extraída de un virus) y otras herramientas. para producir ARNm biológicamente activo en el laboratorio, un método que, en esencia, sigue utilizándose en la actualidad. Luego, Krieg inyectó el ARNm elaborado en laboratorio en huevos de rana y demostró que funcionaba como si fuera real.......

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810- Brote, Epidemia, Pandemia y Endémica

Beth Daley- Editor.. The Conversation.Search. September 20, 2021. Es probable que COVID pase de una pandemia a una endémica, pero ¿qué significa eso?

La mayoría de la gente se pregunta cuándo y cómo terminará la pandemia de COVID y todavía no hay respuestas fáciles. La palabra “endémica” se menciona con regularidad, especialmente entre los líderes y expertos en salud pública cuando discuten posibles escenarios futuros. Por lo tanto, es importante definir exactamente lo que significaría que COVID fuera endémico.

Los científicos predicen que el COVID se volverá endémico con el tiempo, pero aún habrá brotes esporádicos en los que se saldrá de control. Es probable que la transición de una pandemia a una endémica se desarrolle de manera diferente en diferentes lugares del mundo.

'Brote', 'Epidemia', 'Pandemia' y 'Endémica'

Primero, recapitulemos los términos de salud pública que los australianos han estado utilizando cada vez más en sus conversaciones durante los últimos 18 meses. Estas palabras cubren el ciclo de vida de las enfermedades e incluyen "brote", "epidemia", "pandemia" y "endémica".

Un brote es un aumento en los casos de enfermedad sobre lo que normalmente se espera en un lugar pequeño y específico, generalmente durante un período corto de tiempo. Las enfermedades transmitidas por los alimentos causadas por la contaminación por Salmonella son ejemplos frecuentes de esto.

Las epidemias son esencialmente brotes sin las estrictas restricciones geográficas . El virus del Ébola que se propagó en tres países de África occidental entre 2014 y 2016 fue una epidemia.

Una pandemia es una epidemia que se propaga por muchos países y continentes de todo el mundo. Los ejemplos incluyen los causados ​​por la influenza A (H1N1) o la “gripe española” en 1918, el VIH / SIDA , el SARS-CoV-1 y el virus Zika .

Finalmente, la circulación normal de un virus en un lugar específico a lo largo del tiempo describe un virus endémico. La palabra "endémica" proviene del griego endēmos , que significa "en población". Un virus endémico es relativamente constante en una población con patrones en gran parte predecibles.

Los virus pueden circular endémicamente en regiones geográficas específicas o globalmente. El virus del río Ross circula de forma endémica en Australia y los países insulares del Pacífico, pero no se encuentra en otras regiones del mundo. Mientras tanto, los rinovirus que causan el resfriado común circulan de forma endémica por todo el mundo. Y la influenza es un virus endémico que monitoreamos por su potencial epidémico y pandémico.

¿Cuál es el camino habitual de una pandemia a una endémica?

Con el tiempo y gracias a los esfuerzos de salud pública, desde el uso de mascarillas hasta la vacunación, la pandemia podría desaparecer como lo hicieron la viruela y la poliomielitis , o podría volverse endémica gradualmente.

Los factores del huésped, el medio ambiente y el virus se combinan para explicar por qué algunos virus son endémicos mientras que otros son epidémicos. Cuando observamos el virus SARS-CoV-2 que causa COVID, vemos que está infectando a huéspedes humanos sin inmunidad previa.

En términos de medio ambiente, el virus se transmite mejor en entornos cerrados, fríos, secos, hacinados, estrechos y con poca ventilación. Cada virus tiene sus propias características, desde la velocidad de replicación del virus hasta la resistencia a los medicamentos. Las nuevas cepas de COVID se transmiten más rápidamente y causan diferentes síntomas.

Es más probable que los virus se vuelvan endémicos si se adaptan a un entorno local y/o tienen un suministro continuo de huéspedes susceptibles. Para COVID, estos serían huéspedes con inmunidad baja o nula...... 

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809- Gen CRISPR-Cas9: terapia de una nueva era ?

Heidi Ledford, Editor. El ensayo histórico CRISPR se muestra prometedor contra una enfermedad mortal. Nature News, 29 de junio de 2021

La administración de un tratamiento de edición genética directamente en el cuerpo podría ser una forma segura y eficaz de tratar una afección poco común que pone en peligro la vida.

Los resultados preliminares de un ensayo clínico histórico sugieren que la edición del gen CRISPR-Cas9 se puede implementar directamente en el cuerpo para tratar enfermedades.

El estudio es el primero en demostrar que la técnica puede ser segura y eficaz si los componentes CRISPR-Cas9, en este caso dirigidos a una proteína que se produce principalmente en el hígado, se infunden en el torrente sanguíneo. En el ensayo, seis personas con una enfermedad rara y mortal llamada amiloidosis por transtiretina recibieron un único tratamiento con la terapia de edición genética. Todos experimentaron una caída en el nivel de una proteína deformada asociada con la enfermedad. Aquellos que recibieron la mayor de las dos dosis analizadas vieron que los niveles de la proteína, llamada TTR, disminuyeron en un promedio del 87%.

El tratamiento fue desarrollado por Intellia Therapeutics de Cambridge, Massachusetts, y Regeneron de Tarrytown, Nueva York. Publicaron los resultados del ensayo en The New England Journal of Medicine 1 y los presentaron en una reunión en línea de la Peripheral Nerve Society el 26 de junio.

Los resultados anteriores de los ensayos clínicos CRISPR-Cas9 han sugerido que la técnica se puede utilizar en células que se han extraído del cuerpo. Las células se editan y luego se reinfunden en los participantes del estudio. Pero poder editar genes directamente en el cuerpo abriría la puerta al tratamiento de una gama más amplia de enfermedades.

“Es un momento importante para el campo”, dice Daniel Anderson, ingeniero biomédico del Instituto de Tecnología de Massachusetts en Cambridge. "Es una era de la medicina completamente nueva".

Tratando lo intratable

La amiloidosis por transtiretina se produce cuando las moléculas de la proteína TTR se pliegan en forma incorrecta y se agrupan, formando fibras que interfieren con la función de los órganos. La enfermedad ataca principalmente al corazón y los nervios. Una forma hereditaria de la enfermedad afecta a unas 50.000 personas en todo el mundo; más de 100 mutaciones en el gen TTR se han relacionado con la amiloidosis por transtiretina.

La afección puede causar enfermedades cardíacas, dolor y la muerte, y hasta hace poco, los médicos podían hacer poco para tratarla. "Es una enfermedad absolutamente terrible", dice Julian Gillmore, nefrólogo del Royal Free Hospital de Londres que ha tratado a personas con diversas formas de amiloidosis durante unos 25 años. "Hasta hace unos años, los veía empeorar y morir".

Pero la amiloidosis por transtiretina se ha convertido en un objetivo principal para las nuevas tecnologías médicas que tienen como objetivo desactivar los genes que causan enfermedades. Está definitivamente relacionado con la producción de una proteína en particular: detiene la producción de esa proteína y los síntomas de la enfermedad dejan de progresar y, en algunos casos, se revierten......

En 2018, la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. aprobó dos medicamentos para tratar la amiloidosis por transtiretina, los cuales reducen la producción de TTR al dirigirse al ARN mensajero que lo codifica. Pero aunque estos medicamentos reducen la TTR en aproximadamente un 80% y prolongan la supervivencia, deben tomarse de forma rutinaria para mantener bajos los niveles de TTR y no siempre detienen la progresión de la enfermedad.

La mayor parte de la proteína TTR se produce en el hígado, un órgano que absorbe fácilmente los medicamentos de la sangre. Esa característica es clave: aunque CRISPR-Cas9 ha sido aclamado como una forma revolucionaria de tratar enfermedades, tiene limitaciones. La técnica requiere una enzima de corte de ADN, llamada Cas9, y un fragmento de ARN, llamado ARN-guía, para dirigirlo al lugar adecuado en el genoma. Estos deben empaquetarse de una manera que los proteja de la degradación y deben dirgirse al lugar del cuerpo donde se necesitan.

Intellia encierra moléculas de ARN que codifican el ARN guía y la proteína Cas9 en nanopartículas hechas de biomoléculas lípidicas, que pueden ser absorbidas por el hígado. El ARN guía envía Cas9 para cortar el gen TTR; los procesos de reparación del ADN de la célula reparan la ruptura, pero a menudo cometen errores que pueden desactivar el gen y detener la producción de la proteína TTR.

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Antecedentes

CRISPR, el disruptor

(*) Una vez que esta en la pagina del articulo, pulsando el botón derecho puede acceder a su  traducción al idioma español. Este blog de bioquímica-clínica está destinado a profesionales bioquímicos y médicos; la información que contiene es de actualización y queda a criterio y responsabilidad de los mencionados profesionales, el uso que le den a la misma. Las páginas de este blog , se renuevan dentro de 3 días en forma automática. Cordiales saludos. 

Dr. Anibal E. Bagnarelli,

Bioquímico-Farmacéutico-UBA.

Ciudad de Buenos Aires, R. Argentina

808- LC-MS/MS: una breve historia

Brian G Keevil. LC-MS/MS, los primeros 20 años: una visión personal. Annals of Clinical Biochemistry 2021;0(0):1-4. Clinical Biochemistry, Wythenshawe Hospital, Manchester University, UK.

Editorial

Las aplicaciones clínicas de LC-MS/MS han estado en servicio de rutina durante poco más de 20 años. La introducción de la ionización por electropulverización permitió por primera vez el desarrollo de métodos de detección en recién nacidos, pero no fue hasta el comienzo del nuevo milenio cuando comenzaron a surgir las aplicaciones rutinarias de los fármacos inmunosupresores y luego los esteroides. El desarrollo de métodos fue impulsado por la mayor sensibilidad y especificidad ofrecida por LC-MS/MS sobre los métodos de inmunoensayo (IA) y HPLC existentes. En comparación con la HPLC, los nuevos métodos LC-MS/MS eran más rápidos, la preparación de muestras a menudo era más sencilla y los fármacos como la ciclosporina, que no tienen cromóforos, podían medirse por primera vez utilizando métodos cromatográficos. Los fármacos inmunosupresores se siguen midiendo mediante LC-MS/MS en los centros de trasplantes más grandes y ahora se han desarrollado métodos para medir las muestras de punción digital recogidas por el paciente en casa. Esta demostrando ser una estrategia útil en la era de COVID en diversas situaciones clínicas que se realizan de forma remota.

La vitamina D se convirtió en un objetivo temprano para el análisis debido al bajo rendimiento observado en los esquemas de EQA, principalmente debido a la reactividad cruzada con los metabolitos, pero la enorme carga de trabajo se ha vuelto inmanejable para algunos departamentos y muchos han vuelto a los métodos de IA. Esto ha puesto de relieve las principales deficiencias de LC-MS/MS en comparación con los métodos de AI establecidos: falta de automatización, equipos costosos y la necesidad de personal altamente capacitado. Otros posibles objetivos analíticos para LC-MS/MS fueron las moléculas pequeñas, ya sea difíciles de medir o mal medidas por IA. 

Las hormonas esteroides eran candidatas obvias y estas se desarrollaron inicialmente como métodos de prueba únicos, pero a medida que avanzó la instrumentación LC-MS/MS, ahora existe una tendencia a avanzar hacia paneles multiesteroides y diferencias metodológicas que incluyen instrumentación y estándares internos. Por lo general, son los esteroides que se miden con poca frecuencia (como el 17OHP) los que sufren el peor rendimiento comparativo entre los laboratorios. 

Las mejoras en el rendimiento entre laboratorios están en curso y han sido impulsadas por la conciencia cada vez mayor de que se necesitan métodos robustos y completamente validados que utilicen estándares internos isotópicos de alta calidad. La producción de material de calibración disponible comercialmente en los últimos años también ha ayudado porque los laboratorios de rutina tienen dificultades para fabricar y mantener dichos calibradores, especialmente para una amplia gama de analitos. 

La calidad también está respaldada por iniciativas como el CDC-Hormone Standardisation Programme y el  Vitamin D Standarisation Certification Programme. Tener valores objetivo de LC-MS/MS asignados al material de EQA en estos esquemas permite la evaluación del sesgo a partir del resultado real, y los valores objetivo asignados a LC-MS/MS han sido adoptados desde entonces por otros esquemas de evaluación de calidad externos nacionales, por ejemplo, UKNEQAS, pero hasta ahora solo para esteroides selectos. 

Se han realizado mejoras en la formulación y el rendimiento de algunos AI para abordar cuestiones de especificidad, pero sigue habiendo preocupaciones sobre la especificidad en los métodos individuales, por ejemplo, muchos AI de estradiol funcionan mal cuando se miden en el rango de concentración baja que se encuentra en niños, hombres, posmenopáusicas mujeres y pacientes que toman inhibidores de la aromatasa. Es importante destacar que los métodos LC-MS/MS no sufren problemas de reactividad cruzada con el antagonista del receptor de estrógenos fulvestrant 8 utilizado en el tratamiento del cáncer de mama.....

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807- Control de drogas "recreativas"

Martina Fregonese, Andrea Albino, Claudia Covino, Alessio Gili, Mauro Bacci, Alessia Nicoletti, Cristiana Gambelunghe. Control de drogas como estrategia para la reducción de daños en reuniones recreativas: evaluación de dos metodologías diferentes de análisis de drogas. Front Psychiatry. 2021; 12: 596895. Harm Reduction Services, Cooperative “Borgorete”, Perugia, Italy

Resumen

Antecedentes:  El control de drogas como parte de las estrategias de reducción del daños producido por las mismas, representa un aspecto esencial de las políticas de salud pública. Se enfoca en la identificación rápida de drogas/medicamentos que las personas pretenden usar durante eventos nocturnos, con el fin de implementar comportamientos de protección de la salud. Las técnicas de análisis químico de fármacos varían considerablemente, desde simples reactivos colorimétricos hasta métodos forenses avanzados como la cromatografía de gases/espectrometría de masas (GC/MS).

Materiales y métodos:  En 2019, se ofrecieron servicios de control de drogas en algunos eventos nocturnos en Umbría (Italia central). Ciento veinte asistentes entregaron directamente sustancias no identificadas a un profesional de reducción de daños, quien recogió unos miligramos de las sustancias en placas de cerámica y agregó una gota de reactivo colorimétrico. Se utilizaron varios reactivos para aumentar la capacidad de diagnóstico de una sustancia, que puede reaccionar con un fármaco específico o con algunos fármacos. Posteriormente, una fracción de las muestras fue analizada por GC/MS. Se evaluó la concordancia de los resultados obtenidos utilizando estas dos metodologías y los comportamientos previstos de los consumidores después de ser informados del resultado de la prueba.

Resultados:  Analizamos 120 muestras mediante prueba colorimétrica: 32 de MDMA(NE- usualmente conocida como éxtasis), 25 de ketamina, 10 de anfetamina, 11 de cocaína, 8 de heroína y 4 de LSD. Los resultados no fueron concluyentes para 29 muestras. El análisis GS/MS confirmó MDMA en 84%, ketamina en 78%, anfetamina en 91%, cocaína en 92%, heroína en 88% y LSD en 100% de las muestras. Los resultados de las muestras con resultados no concluyentes fueron los siguientes: 2 MDMA; 7 ketamina; 2 anfetamina; 2 cocaína; 2 heroína; 2 mefedrona; 6 mezclas; 1 escombros; y 5 adulterantes como componente principal. Veintiuno de los 29 participantes informaron que no tenían intención de consumir la sustancia no identificada.

Discusión: El alto porcentaje de personas que afirmaron no tener intención de consumir las drogas no identificadas indica que el control de drogas es viable como parte de las estrategias de reducción de daños por drogas. En general, los reactivos colorimétricos mostraron un buen desempeño con respecto a las muestras sin adulterar (LSD) o en cantidades mínimas, pero no identificaron mezclas de sustancias y los adulterantes presentes en ellas. Por lo tanto, se recomienda encarecidamente el uso de métodos in situ más discriminatorios, como Raman o espectrometría infrarroja.

Introducción

El consumo de drogas ilícitas es común entre los asistentes a clubes y eventos nocturnos (como bares, discotecas, fiestas y festivales de música); y estos individuos tienen un mayor riesgo de consumir drogas que la población general. Las "drogas de club" más comúnmente utilizadas (también conocidas como "drogas de fiesta" o "drogas recreativas") incluyen entactógenos como la metilen-dioxi-met-anfetamina (MDMA, éxtasis); sedantes como flunitrazepam (Rohypnol) y gamma-hidroxibutirato (GHB); estimulantes como anfetamina, cocaína y metanfetamina; y alucinógenos como ketamina y dietilamida del ácido lisérgico (LSD). 

Estos medicamentos tienen apodos que cambian con el tiempo. El uso de estos medicamentos tiende a ser muy prevalente entre los asistentes a eventos nocturnos. Las drogas de club se utilizan para aumentar el rendimiento y el disfrute de los eventos recreativos, reducir la fatiga física, aumentar las habilidades comunicativas y relacionales de los individuos y aumentar o modificar la percepción de la realidad.  Estos fármacos actúan sobre el sistema nervioso central involucrando diferentes sistemas neuromoduladores y tienen diferentes propiedades farmacológicas, efectos fisiológicos y psicológicos y posibles consecuencias.................

Varios proyectos internacionales han implementado  estrategias de reducción de daños para prevenir el consumo de drogas recreativas entre los jóvenes:  Nightlife Empowerment & Well-being Implementation Project; Drug Checking Service: Good Practice Standards; Trans European Drugs Information (TEDI) Workgroup; Factsheet on Drug Checking in Europe, 2011; European Monitoring Center for Drugs and Drug Addiction; and An Inventory of On-site Pill-Testing Interventions in the EU: Fact Files, 2001. 

Las estrategias abarcan intervenciones, programas y políticas que buscan reducir los daños sociales, económicos y relacionados con la salud del consumo de drogas para las personas, las comunidades y las sociedades. Su objetivo es garantizar una manera pragmática de abordar el consumo de drogas a través de una jerarquía de objetivos de intervención que haga hincapié en reducir los daños relacionados con la salud del consumo continuado de drogas, ofreciendo, por ejemplo, tratamiento de sustitución de opioides y programas de agujas y jeringas para prevenir la muerte por sobredosis y reducir la propagación de enfermedades infecciosas

Se ofrecen dos amplias categorías de servicios de control de drogas. Los más comunes son los reactivos de color, la espectroscopia infrarroja por transformada de Fourier, la espectroscopia ultravioleta-visible y la espectroscopia Raman. El método de control de drogas in situ más utilizado es el uso de kits de prueba de reactivos de color simples (reactivo Marquis y otros). Estas pruebas son de naturaleza puramente presuntiva, aunque pueden ser bastante precisas para identificar un compuesto y/o mezcla cuando se utiliza un procedimiento estandarizado que comprende una serie de pruebas. Además, las pruebas de reactivos de color son rápidas y relativamente económicas y, en la mayoría de los casos, no se requieren conocimientos científicos de alto nivel para realizar estas pruebas e interpretar los hallazgos. 

Los estándares de oro actuales en el análisis forense de drogas son técnicas cromatográficas como la cromatografía líquida de alta resolución o la cromatografía de gases (GC) junto con la espectrometría de masas (MS), en las que una muestra se compara con una biblioteca de referencia de sustancias conocidas que incluyen una amplia gama de adulterantes. Estas técnicas son altamente discriminatorias y cuantitativas pero no son rápidas, a diferencia de las pruebas colorimétricas; además, están asociados a un coste elevado. Adicionalmente, se requiere personal altamente calificado para su ejecución.

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806- Hepatitis alcoholica

Vetriselvan Subramaniyan, Srikumar Chakravarthi, Ravindran Jegasothy, Wu Yuan Seng, Neeraj Kumar Fuloria, Shivkanya Fuloria, Iswar Hazarika, Anju Dasg. Enfermedad hepática asociada al alcohol: una revisión sobre su fisiopatología, diagnóstico y farmacoterapia. Elsevier Toxicol Rep. 2021; 8: 376–385. Department of Pharmacology, Faculty of Medicine, Bioscience and Nursing, MAHSA University, Malaysia.

Resumen

Una de las cargas mundiales en la atención de la salud es la enfermedad hepática asociada al alcohol (alcohol-associated liver disease-ALD) y su  mortalidad, causada por el consumo agudo o crónico de alcohol. El consumo crónico de alcohol daña el mecanismo de defensa normal del hígado y es probable que altere el sistema de barrera intestinal y las células inmunitarias de la mucosa, lo que conduce a una disminución de la absorción de nutrientes. El tratamiento de la ALD depende del espectro de la lesión hepática que causa: hígado graso, hepatitis y cirrosis. La base de la terapia comienza con la abstinencia del alcohol. Los corticosteroides se utilizan para el tratamiento de la ALD, pero debido a su mala aceptación, la mortalidad continua y la identificación del factor alfa de necrosis tumoral como un componente integral en la patogénesis, han centrado sus esudiosa en la pentoxifilinay, que es el anticuerpo contra dicho factor para neutralizar las citocinas en el tratamiento de la hepatitis alcohólica grave. Los antioxidantes también juegan un papel importante en el tratamiento, pero hasta el día de hoy no existe una terapia universalmente aceptada disponible para ninguna etapa de la ALD. Los aspectos del tratamiento deben restaurar las funciones intestinales y requieren tratamientos basados ​​en nutrientes para regular dicha funciones y prevenir lesiones hepáticas. La acción vital de los ácidos grasos saturados controla en gran medida la barrera intestinal. En general, esta revisión se centra principalmente en el mecanismo de la disfunción metabólica inducida por el alcohol, la contribución a la patogénesis del hígado, su diagnostico, el efecto en el embarazo y la terapia dirigida a la ALD.

- Biomarcadores: ver Tabla 2

1. Introducción

El consumo crónico y excesivo de alcohol es un problema de salud global, que conduce a enfermedades clínicas y cambios patológicos que causan enfermedad hepática asociada al alcohol (ALD). Esta patologia esta asociada con la  inflamación y lesión hepática o fibrosis progresiva que produce tres clases principales, cada una de las cuales rara vez existe en forma pura. Estos incluyen: hígado graso, hepatitis alcohólica y cirrosis. El hígado graso es una característica que está presente en la mayoría de los borrachos crónicos y se asocia con la ingesta crónica de alcohol. Un porcentaje significativamente menor de consumidores de alcohol que beben en exceso progresará a la hepatitis alcohólica, que se ha demostrado que es un precursor de la cirrosis hepática. 

La enfermedad hepática grave asociada al alcohol tiene un pronóstico muy precario. La mortalidad de los pacientes con hepatitis asociada al alcohol que tienen cirrosis relacionada es superior al 65% a los 5 años. Aunque se considera que el alcohol es una hepatotoxina directa, sólo alrededor del 20% de todos los pacientes con trastorno por consumo de alcohol desarrollan posteriormente una hepatitis asociada al alcohol. 

A nivel mundial, alrededor de 150 millones de personas están infectadas con el virus de la hepatitis C (VHC) y cada año aumenta la prevalencia de la tasa de mortalidad.  La razón de esto se debe a otros factores comórbidos que incluyen el estado inmunológico, la herencia, la edad, los factores nutricionales y el género. Tanto la duración como la cantidad de ingesta de alcohol son factores de riesgo más importantes que intervienen en el desarrollo de la ALD. El patrón del tipo de bebida y el patrón de beber juegan un papel menor en la determinación del riesgo. Parece que se requieren factores de riesgo adicionales que aún no están bien definidos en el progreso de la lesión hepática más allá de la etapa de hígado graso. 

Los corticosteroides se utilizan para el tratamiento de la ALD y, recientemente, debido a los hallazgos de la vinculación del factor alfa de necrosis tumoral con la ALD, se presta más atención a sus anticuerpos. El estudio anterior sugiere que la exposición al acetaldehído de la bebida alcohólica, tiende a ofrecer los efectos tóxicos de hipotensión, taquicardia, enrojecimiento facial y vómitos. 

Además, el mayor porcentaje de consumo de alcohol exhibió efectos de neurotoxicidad y daño hepático.También se ha observado que los antioxidantes producen un efecto beneficioso en la ALD. Sin embargo, no existe una estrategia de tratamiento adecuada que pueda tratar a ningún paciente con ALD. Esto crea una brecha en la investigación. 

La presente revisión aborda la brecha en la investigación y resume las diferentes terapias farmacológicas de la ALD dando un resumen de la patogénesis y el diagnóstico

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805- Antidoping en manchas de sangre seca

Mario Thevis. Ampliación del horizonte de enfoques analíticos antidoping utilizando manchas de sangre seca. Oxford Acad- Clin Chem, 2021; 67 (8):1041-43. Germany Center for Preventive Doping Research, Institute of Biochemistry, German Sport University Cologne, Germany.

Editorial

Los avances en la instrumentación analítica y por lo tanto en sensibilidad y precisión han sido un gran impulso para explorar nuevas vías y estrategias en varios campos, incluidas las pruebas antidoping. Los desafíos y oportunidades en el uso de gotas de sangre seca (DBS) producidas de manera mínimamente invasiva en las pruebas de drogas deportivas se han evaluado durante más de 2 décadas, pero el potencial de DBS en el control del doping se ha reconocido solo en los últimos 10 años. Este potencial fue impulsado por necesidades específicas, limitaciones de muestreo, pruebas disponibles y las opciones recientemente introducidas para la recolección de muestras, procesamiento y sistema analítico. El espectro de analitos que se  pueden determinar cualitativa y/o cuantitativamente a partir de la DBS ha crecido continuamente, al incluir analitos objetivo representativos de todas las clases de sustancias prohibidas y métodos de doping según se define en la World Anti-Doping Agency’s Prohibited List.. 

Dentro de este espectro, se encuentran los agentes estimulantes de la eritropoyesis y las prácticas de transfusión de sangre, que han presentado dos de los desafíos analíticos más complicados en las pruebas de drogas deportivas. Recientemente, se abrió aún más la puerta para detectar la transfusión de sangre autóloga, como lo muestran Cox et al en este número de Clinical Chemistry . Este método complementa los enfoques anteriores basados ​​en análisis de sangre venosa o pruebas DBS de marcadores alternativos indicativos de transfusiones de sangre o eritropoyesis estimulada.

En la actualidad, los parámetros centrales del módulo hematológico del Athlete Biological Passportson, la concentración de hemoglobina y el porcentaje de reticulocitos (RET%), son medidos en muestras de sangre venosa que se recolectan, envían y analizan mediante analizadores hematológicos automatizados, bajo condiciones altamente estandarizadas y controladas. La proteína CD71, que se ha utilizado para detectar autotransfusiones de sangre, generalmente requiere citometría de flujo. Los requisitos de muestreo y transporte, además de la vida útil limitada de las muestras de sangre, crean cargas logísticas que pueden afectar negativamente la frecuencia y/o flexibilidad de las pruebas. 

A este respecto, el informe de Cox et al. contribuye a la detección de prácticas de doping sanguíneo. Estos autores adoptaron 2 enfoques nuevos, el uso de DBS y la medición de 3 proteínas (CD71, ferroquelatasa [FECH] y coproporfirinógeno oxidasa [CPOX]), que reflejan diferentes etapas de maduración de los reticulocitos.

En resumen, la DBS con base celulosa y preparadas a partir de sangre capilar extraída con 2 dispositivos de recolección diferentes, se sometió a una secuencia de pasos de lavado para eliminar las proteínas solubles mientras conservaba las proteínas de la membrana diana. Posteriormente, se agregaron patrones internos de péptidos marcados con isótopos estables con extensiones escindibles con tripsina, y la tripsinización produjo péptidos proteotípicos de CD71, FECH, CPOX y banda 3, más los análogos marcados isotópicamente correspondientes, lo que permite la cuantificación de los compuestos diana mediante cromatografía líquida: ña espectrometría de masas en tándem de alta resolución/alta precisión-. 

El método de prueba se optimizó y se validó ampliamente, lo que demuestra la idoneidad del ensayo para el propósito con respecto a la precisión intra e interensayo, los límites de cuantificación, la eficiencia de la digestión, los efectos de la matriz y las interferencias........

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804- Como escribir un buen artículo científico

Van Savage & Pamela Yeh Van Savage. Los consejos del novelista Cormac McCarthy sobre cómo escribir un buen artículo científico. Nature career column. Sept 2019; 26: The University of California, and the Santa Fe Institute, New Mexico, USA

El ganador del premio Pulitzer comparte sus consejos para complacer a los lectores, editores y a usted mismo.

Durante las últimas dos décadas, Cormac McCarthy, cuyas diez novelas incluyen entre otras The Road , No Country for Old Men y Blood Meridian, ha proporcionado una amplia edición a numerosos miembros de la Facultad y a grados post-doctorados en el Santa Fe Institute (SFI) en Nuevo México. Ha ayudado a editar trabajos científicos de la primera física teórica femenina titular de la Harvard University  Lisa Randall, y del físico Geoffrey West, y es autor del libro de divulgación científica Scale.

Van Savage, es un biólogo teórico y ecologista, que conoció a McCarthy en 2000, y coincidieron en el SFI durante unos cuatro años mientras Savage era un estudiante de posgrado y luego del posdoctorado. Savage ha recibido valiosos consejos de edición de McCarthy en varios artículos científicos publicados durante los últimos 20 años. 

Mientras tomaba un año sabático en el SFI durante el invierno de 2018, Savage tenía animados almuerzos semanales con McCarthy. Trabajaron para condensar los consejos de McCarthy en sus puntos más esenciales para que pudiera compartirse con todos. Estos consejos se combinaron con el pensamiento de la bióloga evolutiva Pamela Yeh y son los siguientes. 

•  El consejo más importante de McCarthy es que al escribir sea sencillo mientras cuenta una historia coherente y convincente.

• Utilice el minimalismo para lograr claridad. Mientras escribe, pregúntese: ¿es posible conservar mi mensaje original sin ese signo de puntuación, esa palabra, esa oración, ese párrafo o esa sección? Elimine las palabras o comas adicionales siempre que pueda.

• Decida el tema de su artículo y dos o tres puntos que desee que todos los lectores recuerden. Este tema y estos puntos forman el hilo conductor que recorre su pieza. Las palabras, oraciones, párrafos y secciones son la costura que lo mantiene unido. Si no se necesita algo para ayudar al lector a comprender el tema principal, no lo escriba

• Limite cada párrafo en un solo mensaje. Una sola oración puede ser un párrafo. Cada párrafo debe explorar ese mensaje haciendo primero una pregunta y luego progresando a una idea y a veces, a una respuesta. 

• Mantenga las oraciones cortas, sencillas y directas. Las oraciones concisas y claras funcionan bien para las explicaciones científicas. Minimice las cláusulas, las oraciones compuestas y las palabras de transición, como "sin embargo" o "así", para que el lector pueda concentrarse en el mensaje principal.

• No ralentice al lector. Evite las notas al pie de página porque interrumpen el flujo de pensamientos y hacen que sus ojos se muevan de un lado a otro mientras sus manos pasan páginas o hacen clic en enlaces. Trate de evitar la jerga, las palabras de moda o el lenguaje demasiado técnico. Y no uses la misma palabra repetidamente, es aburrido.

• No exagere. Solo use un adjetivo si es relevante. Su artículo no es un diálogo con las posibles preguntas de los lectores, así que no se exceda en anticiparlas. No digas lo mismo de tres formas diferentes en una sola sección. No diga "aclarar" y "elaborar" a la vez. Simplemente elija uno, o corre el riesgo de que sus lectores se den por vencidos.

• No se preocupe demasiado por los lectores que quieren encontrar una manera de discutir sobre cada punto tangencial y enumerar todas las posibles calificaciones para cada declaración. Simplemente disfruta escribiendo.

• Con respecto a la gramática, el lenguaje hablado y el sentido común son generalmente mejores guías para un primer borrador que los libros de reglas. Es más importante ser entendido que formar una oración gramaticalmente perfecta.

• Las comas denotan una pausa al hablar. La frase "En contraste..." al comienzo de una oración necesita una coma para enfatizar que la oración se distingue de la anterior, no para distinguir las dos primeras palabras de la oración del resto de la oración. Diga la oración en voz alta para encontrar pausas.

• Los guiones deben enfatizar las cláusulas que considere más importantes, sin usar negrita o cursiva, y no solo para definir términos. (Los paréntesis pueden presentar cláusulas de forma más silenciosa y suave que las comas). No se apoye en el punto y coma como una muleta para unir ideas vagamente vinculadas. Esto solo fomenta la mala escritura. No seas demasiado formal. No utilice signos de exclamación para llamar la atención sobre el significado de una frase. En su lugar, podría decir "sorprendentemente" o "intrigante", pero no se exceda. Utilice estas palabras solo una o dos veces por trabajo.

• Escriba preguntas y utilice un lenguaje menos formal para romper el tono y mantener un sentimiento amistoso. Las expresiones coloquiales pueden ser buenas para esto, pero no deben estar demasiado estrechamente ligadas a una región. De manera similar, use un tono personal porque puede ayudar a involucrar al lector. El texto impersonal y pasivo no engaña a nadie haciéndole creer que estás siendo objetivo: "La Tierra es el centro de este Sistema Solar" no es más objetivo o fáctico que "Estamos en el centro de nuestro Sistema Solar".

• Elija lenguaje y ejemplos concretos. Si debe hablar de colores arbitrarios de una esfera abstracta, es más apasionante hablar de esta esfera como un globo rojo o una bola de billar azul.

• Evite colocar ecuaciones en medio de oraciones. Las matemáticas no son lo mismo que el idioma y no deberíamos fingir que lo son. Para separar las ecuaciones del texto, puede utilizar saltos de línea, espacios en blanco, secciones complementarias, notación intuitiva y explicaciones claras sobre cómo traducir de suposiciones a ecuaciones y volver a los resultados.

• Cuando crea que ha terminado, lea su trabajo en voz alta para sí mismo o para un amigo. Encuentre un buen editor en el que pueda confiar y que dedique tiempo real y reflexione sobre su trabajo. Intente hacer la vida lo más fácil posible para sus amigos editores: numero de páginas y doble espacio.

• Después de todo esto, envíe su trabajo a los editores de la revista. Trate de no pensar en el artículo hasta que los revisores y editores regresen con sus propias perspectivas. Cuando esto sucede, a menudo es útil seguir el consejo de Rudyard Kipling: "Confía en ti mismo cuando todos los hombres dudan de ti, pero ten en cuenta sus dudas también". Cambie el texto donde sea útil y donde no explique en forma cortes por qué mantiene su formulación original.

• Y no despotricar con los editores sobre la coma de Oxford, el uso correcto de "significativamente" o la elección de "eso" versus "cuál". Las revistas establecen sus propias reglas de estilo y secciones. No obtendrá excepciones.

• Por último, intente escribir la mejor versión de su trabajo, la que más le guste. No puede complacer a un lector anónimo, pero debería poder complacerse a sí mismo. Recuerda cómo leíste por primera vez los artículos que te inspiraron mientras disfrutas del proceso de escribir los tuyos.

Cuando hagas que tu escritura sea más animada y más fácil de entender, la gente querrá invertir su tiempo en leer tu trabajo. Y seamos científicos jóvenes o novelistas de fama mundial, eso es lo que todos queremos, ¿no es así?

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Dr. Anibal E. Bagnarelli,

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803- Vacuna COVID de ADN de la India

Editor Smriti Mallapaty. La vacuna COVID de ADN de la India es una primicia mundial y vienen más.  Nature  News  article. 02 Sept 2021

La vacuna ZyCoV-D anuncia una ola de vacunas de ADN para diversas enfermedades que se están sometiendo a ensayos clínicos en todo el mundo.

India ha aprobado una nueva vacuna COVID que utiliza hebras circulares de ADN para preparar el sistema inmunológico contra el virus SARS-CoV-2. Los investigadores han acogido con satisfacción la noticia de la primera vacuna de ADN para personas que recibe aprobación en cualquier parte del mundo, y dicen que muchas otras vacunas de ADN pronto podrían estar pisándola los talones.

Se ha descubierto que ZyCoV-D, que se administra en la piel sin una inyección, tiene un 67% de protección contra el COVID-19 sintomático en ensayos clínicos, y probablemente comenzará a administrarse en India este mes. Aunque la eficacia no es particularmente alta en comparación con la de muchas otras vacunas COVID-19, el hecho de que sea una vacuna de ADN es significativo, dicen los investigadores.

Es una prueba del principio de que las vacunas de ADN funcionan y pueden ayudar a controlar la pandemia, dice Peter Richmond, inmunólogo pediátrico de la Universidad de Australia Occidental en Perth. "Este es un paso adelante realmente importante en la lucha para derrotar al COVID-19 a nivel mundial, porque demuestra que tenemos otra clase de vacunas que podemos usar".

Cerca de una docena de vacunas de ADN contra COVID-19 se encuentran en ensayos clínicos a nivel mundial, y al menos otras tantas se encuentran en etapas anteriores de desarrollo. También se están desarrollando vacunas de ADN para muchas otras enfermedades.

“Si las vacunas de ADN tienen éxito, este es realmente el futuro de la vacunología” porque son fáciles de fabricar, dice Shahid Jameel, virólogo de la Universidad de Ashoka en Sonipat, India.

Desarrollo acelerado

La urgencia de combatir el COVID-19 ha acelerado el desarrollo de vacunas que utilizan tecnología genética, como las vacunas de ADN y ARN mensajero, dice David Weiner, director del Centro de Vacunas e Inmunoterapia del Instituto Wistar en Filadelfia, Pensilvania.

Las vacunas de ARN mostraron más rápidamente una fuerte respuesta inmunitaria en los ensayos clínicos; ahora se han inyectado a cientos de millones de personas en todo el mundo. Pero las vacunas de ADN tienen una serie de beneficios, porque son fáciles de producir y los productos terminados son más estables que las vacunas de ARNm, que generalmente requieren almacenamiento a temperaturas muy bajas.

ZyCoV-D fue desarrollado por la empresa farmacéutica india Zydus Cadila, con sede en Ahmedabad. El 20 de agosto, el regulador de medicamentos de la India autorizó la vacuna para personas de 12 años o más. La cifra de eficacia del 67% provino de ensayos que involucraron a más de 28,000 participantes, que vieron 21 casos sintomáticos de COVID-19 en el grupo vacunado y 60 entre personas que recibieron un placebo.

ZyCoV-D contiene hebras circulares de ADN conocidas como plásmidos, que codifican la proteína de pico de SARS-CoV-2, junto con una secuencia promotora para activar el gen. Una vez que los plásmidos ingresan a los núcleos de las células, se convierten en ARNm, que viaja al cuerpo principal de la célula, el citoplasma, y ​​se traduce en la propia proteína espiga. Luego, el sistema inmunológico del cuerpo genera una respuesta contra la proteína y produce células inmunitarias adaptadas que pueden eliminar infecciones futuras. Los plásmidos generalmente se degradan en semanas o meses, pero la inmunidad permanece.........

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(*) Una vez que esta en la pagina del articulo, pulsando el botón derecho puede acceder a su  traducción al idioma español. Este blog de bioquímica-clínica está destinado a profesionales bioquímicos y médicos; la información que contiene es de actualización y queda a criterio y responsabilidad de los mencionados profesionales, el uso que le den a la misma. Las páginas de este blog , se renuevan dentro de 2 días en forma automática. Cordiales saludos. 

Dr. Anibal E. Bagnarelli,

Bioquímico-Farmacéutico-UBA.

Ciudad de Buenos Aires, R. Argentina

811- PSA como screening del cáncer de próstata

Manisha A. Jain; Amit Sapra. Cancer Prostate Screening. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. 2021 May 9. Maharashtra University of Health Sciences, India;  Southern Illinois University School of Medicine-USA

Introducción

El cáncer de próstata (CaP) es la quinta causa principal de muerte masculina relacionada con el cáncer en todo el mundo, con 1.276.106 casos nuevos y 358.989 muertes al año.  En los Estados Unidos, es la segunda causa principal de muertes relacionadas con el cáncer masculino, con alrededor de 165.000 casos nuevos y 29.000 muertes anuales.  Según los datos del National Cancer Institute, para un hombre estadounidense promedio, existe un riesgo del 11 por ciento de ser diagnosticado con CaP durante su vida (la incidencia aumenta con la edad) y un riesgo del 2.5% de morir a causa de él. La edad media de muerte por cáncer de próstata es de 80 años, y el 75% de las muertes específicas por cáncer de próstata ocurren en personas mayores de 75 años. El riesgo de por vida de morir de CaP también varía en diferentes grupos étnicos, y los hombres afroamericanos tienen el riesgo más alto de 4.2%. 

Al ser el cáncer que se diagnostica con más frecuencia en los hombres, surge la preocupación de los exámenes de detección; sin embargo, la mayoría de los casos son de crecimiento lento, lo que nunca se vuelve clínicamente evidente, y los datos sugieren que muchos hombres mueren por otras causas antes de que el cáncer avance, lo que hace que los exámenes de detección de rutina sean controvertidos. 

Existen diferentes recomendaciones con respecto a cuándo y a quién realizar la detección del CaP y  todas estas medidas incorporan la prueba de PSA como la principal herramienta de detección. Aparte de las diferencias sutiles, el enfoque principal de todas estas recomendaciones es ayudar al paciente a tomar una decisión informada sobre si debe o no someterse a un cribado después de que se le expliquen los beneficios y riesgos del cribado, así como teniendo en cuenta los valores y las preferencias del paciente en esta toma de decisiones. 

Recomendaciones

1) Recomendaciones del  U.S Preventive Services Task ForceEE. UU .: 

• En los hombres de 55 a 69 años de edad, la decisión de someterse a un cribado de PSA periódico debe ser individual después de una discusión previa exhaustiva entre el médico y el paciente sobre los riesgos, beneficios y limitaciones de dicho cribado, incorporando los valores y preferencias del paciente en la toma de decisiones.
• No recomienda la detección de PSA en hombres de 70 años o más, ya que ofrece un beneficio de supervivencia mínimo, que no supera los efectos secundarios y las morbilidades significativas del tratamiento. 

2) Recomendaciones de la Sociedad Estadounidense del Cáncer (ACS) :

• Los hombres asintomáticos con menos de 10 años de esperanza de vida deben recibir información sobre los riesgos, beneficios e incertidumbres asociados con la detección del CaP antes de poder tomar una decisión informada con su médico. 
• Los hombres de riesgo promedio deben recibir esta información a partir de los 50 años. 
• Los hombres con alto riesgo (p. Ej., Aquellos con antecedentes familiares de cáncer de próstata, en particular, un familiar de primer grado diagnosticado antes de los 65 años o los hombres negros) deben recibir esta información antes de los 50 años.

3) Recomendaciones de la  American Urologic Association (AUA):

• Recomienda no realizar pruebas de detección de PSA en hombres menores de 40 años. 
• Recomienda no utilizar la PSA como detección de rutina en hombres de 40 a 54 años con riesgo promedio; para los menores de 55 años con alto riesgo, la decisión con respecto a la detección es individual.
• Para los hombres de 55 a 69 años, la decisión de someterse a un cribado debe implicar sopesar el riesgo con los beneficios. Por lo tanto, en este grupo de edad, debe haber una toma de decisiones compartida teniendo en cuenta los valores y preferencias del paciente. 
• Para los hombres que han tomado una decisión compartida con el medico y han acordado seguir adelante, el intervalo de detección de rutina debe ser cada  2 años o más para reducir los daños de la seudo-detección. 
• Recomienda contra la detección de PSA en hombres mayores de 70 años o cualquier hombre con una esperanza de vida de menos de 10 a 15 años. 

4) Recomendaciones de la American Academy of Family Physician (AAFP):

• Recomienda contra la detección de PSA de rutina. En los hombres de 55 a 69 años que consideren someterse a pruebas periódicas de PSA, deben participar en la toma de decisiones colaborativa con respecto a los riesgos y beneficios de la detección. 
• Recomienda no realizar pruebas de detección del cáncer de próstata en hombres mayores de 70 años. 

5) Canadian Task Force on Preventive Health Care 

• No recomienda hace la prueba de PSA como screening del cáncer de próstata

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Dr. Anibal E. Bagnarelli,

Bioquímico-Farmacéutico-UBA.

Ciudad de Buenos Aires, R. Argentina