Heidi Ledford, Editor. El ensayo histórico CRISPR se muestra prometedor contra una enfermedad mortal. Nature News, 29 de junio de 2021
La administración de un tratamiento de edición genética directamente en el cuerpo podría ser una forma segura y eficaz de tratar una afección poco común que pone en peligro la vida.
Los resultados preliminares de un ensayo clínico histórico sugieren que la edición del gen CRISPR-Cas9 se puede implementar directamente en el cuerpo para tratar enfermedades.
El estudio es el primero en demostrar que la técnica puede ser segura y eficaz si los componentes CRISPR-Cas9, en este caso dirigidos a una proteína que se produce principalmente en el hígado, se infunden en el torrente sanguíneo. En el ensayo, seis personas con una enfermedad rara y mortal llamada amiloidosis por transtiretina recibieron un único tratamiento con la terapia de edición genética. Todos experimentaron una caída en el nivel de una proteína deformada asociada con la enfermedad. Aquellos que recibieron la mayor de las dos dosis analizadas vieron que los niveles de la proteína, llamada TTR, disminuyeron en un promedio del 87%.
El tratamiento fue desarrollado por Intellia Therapeutics de Cambridge, Massachusetts, y Regeneron de Tarrytown, Nueva York. Publicaron los resultados del ensayo en The New England Journal of Medicine 1 y los presentaron en una reunión en línea de la Peripheral Nerve Society el 26 de junio.
Los resultados anteriores de los ensayos clínicos CRISPR-Cas9 han sugerido que la técnica se puede utilizar en células que se han extraído del cuerpo. Las células se editan y luego se reinfunden en los participantes del estudio. Pero poder editar genes directamente en el cuerpo abriría la puerta al tratamiento de una gama más amplia de enfermedades.
“Es un momento importante para el campo”, dice Daniel Anderson, ingeniero biomédico del Instituto de Tecnología de Massachusetts en Cambridge. "Es una era de la medicina completamente nueva".
Tratando lo intratable
La amiloidosis por transtiretina se produce cuando las moléculas de la proteína TTR se pliegan en forma incorrecta y se agrupan, formando fibras que interfieren con la función de los órganos. La enfermedad ataca principalmente al corazón y los nervios. Una forma hereditaria de la enfermedad afecta a unas 50.000 personas en todo el mundo; más de 100 mutaciones en el gen TTR se han relacionado con la amiloidosis por transtiretina.
La afección puede causar enfermedades cardíacas, dolor y la muerte, y hasta hace poco, los médicos podían hacer poco para tratarla. "Es una enfermedad absolutamente terrible", dice Julian Gillmore, nefrólogo del Royal Free Hospital de Londres que ha tratado a personas con diversas formas de amiloidosis durante unos 25 años. "Hasta hace unos años, los veía empeorar y morir".
Pero la amiloidosis por transtiretina se ha convertido en un objetivo principal para las nuevas tecnologías médicas que tienen como objetivo desactivar los genes que causan enfermedades. Está definitivamente relacionado con la producción de una proteína en particular: detiene la producción de esa proteína y los síntomas de la enfermedad dejan de progresar y, en algunos casos, se revierten......
En 2018, la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. aprobó dos medicamentos para tratar la amiloidosis por transtiretina, los cuales reducen la producción de TTR al dirigirse al ARN mensajero que lo codifica. Pero aunque estos medicamentos reducen la TTR en aproximadamente un 80% y prolongan la supervivencia, deben tomarse de forma rutinaria para mantener bajos los niveles de TTR y no siempre detienen la progresión de la enfermedad.
La mayor parte de la proteína TTR se produce en el hígado, un órgano que absorbe fácilmente los medicamentos de la sangre. Esa característica es clave: aunque CRISPR-Cas9 ha sido aclamado como una forma revolucionaria de tratar enfermedades, tiene limitaciones. La técnica requiere una enzima de corte de ADN, llamada Cas9, y un fragmento de ARN, llamado ARN-guía, para dirigirlo al lugar adecuado en el genoma. Estos deben empaquetarse de una manera que los proteja de la degradación y deben dirgirse al lugar del cuerpo donde se necesitan.
Intellia encierra moléculas de ARN que codifican el ARN guía y la proteína Cas9 en nanopartículas hechas de biomoléculas lípidicas, que pueden ser absorbidas por el hígado. El ARN guía envía Cas9 para cortar el gen TTR; los procesos de reparación del ADN de la célula reparan la ruptura, pero a menudo cometen errores que pueden desactivar el gen y detener la producción de la proteína TTR.
