967- Diagnóstico de Sepsis Neonatal

Istemi Han Celik, Morcos Hanna, Fuat Emre Canpolat, Mohan Pammi. Diagnóstico de Sepsis Neonatal: Pasado, Presente y Futuro. Pediatr Res. 2022; 91(2): 337-350. Division of Neonatology, Department of Pediatrics, University of Health Sciences Turkey; Section of Neonatology, Department of Pediatrics, Baylor College of Medicine and Texas Children’s Hospital, Houston, Texas, USA.

Resumen 

La sepsis sigue siendo una causa importante de mortalidad y morbilidad neonatal, especialmente en países de ingresos bajos y medianos. La sepsis neonatal se presenta con signos y síntomas inespecíficos que requieren pruebas para confirmar el diagnóstico. El diagnóstico temprano y preciso de la infección mejorará los resultados clínicos y disminuirá el uso excesivo de antibióticos. Los métodos de diagnóstico actuales se basan en métodos de cultivo convencionales, lo que requiere mucho tiempo y puede retrasar decisiones terapéuticas críticas. Las técnicas no basadas en cultivos, incluidos los métodos moleculares y la espectrometría de masas, pueden superar algunas de las limitaciones observadas con las técnicas basadas en cultivos. Se han utilizado biomarcadores que incluyen índices hematológicos, moléculas de adhesión celular, interleucinas y reactivos de fase aguda para el diagnóstico de sepsis neonatal. En esta revisión, examinamos técnicas microbiológicas pasadas y actuales, índices hematológicos y biomarcadores inflamatorios que pueden ayudar al diagnóstico de sepsis. La búsqueda de un biomarcador ideal que tenga una precisión diagnóstica adecuada en las primeras etapas de la sepsis todavía está en curso. Discutimos estrategias prometedoras para el futuro que se están desarrollando y probando que pueden ayudarnos a diagnosticar la sepsis temprano y mejorar los resultados clínicos.

Introducción

La sepsis neonatal es un síndrome clínico caracterizado por signos y síntomas inespecíficos causados ​​por la invasión de patógenos. La sepsis se considera comprobada por cultivo si se confirma mediante crecimiento microbiano en hemocultivos u otros fluidos corporales estériles. Existe debate sobre la aparición de sepsis con cultivo negativo y si se debe continuar con los antibióticos en los casos con cultivo negativo. La sepsis se clasifica como de inicio temprano si se diagnostica dentro de las primeras 72 horas de vida, lo que se debe a factores de riesgo perinatal, o de inicio tardío si se diagnostica después de las 72 horas y es secundaria a factores de riesgo nosocomiales. La sepsis neonatal sigue siendo una causa importante de morbilidad y mortalidad a pesar de los avances en la medicina neonatal. La incidencia varía de 1 a 4 casos por cada 1000 nacidos vivos en países de ingresos altos, pero llega a 49 a 170 casos en países de ingresos bajos y medianos con una tasa de letalidad de hasta el 24 %. Los sobrevivientes de sepsis neonatal tienen un mayor riesgo de resultados adversos del desarrollo neurológico, como parálisis cerebral, pérdida de la audición, discapacidad visual y retrasos cognitivos, incluso en aquellos cuyos cultivos fueron negativos pero fueron tratados con antibióticos.

El diagnóstico de sepsis confirmada se basa en técnicas de cultivo microbiológico convencionales, que pueden llevar mucho tiempo. A pesar de la alta sensibilidad para detectar cargas bacterianas bajas (1–4 UFC/mL), muchos medicos ven con escepticismo los hemocultivos negativos cuando se les presenta un bebé enfermo. El diagnóstico de sepsis con "cultivo negativo" o "sepsis clínica" ha llevado a un aumento de 10 veces en el uso de antibióticos en recién nacidos con evidencia de daño no intencionado, incluido un mayor riesgo de enterocolitis necrosante, infecciones fúngicas, displasia broncopulmonar y muerte.

Los avances en las técnicas de cultivo rápido, la administración de antibióticos y los enfoques agrupados para prevenir las infecciones del torrente sanguíneo asociadas a la línea central (CLABSI) han reducido la morbilidad y la mortalidad por sepsis neonatal. Se necesitan nuevos enfoques moleculares y métodos no basados ​​en cultivos para ayudar en la detección oportuna y el diagnóstico preciso de la sepsis. 

Los biomarcadores actuales y los índices hematológicos complementarios que se utilizan en la práctica clínica habitual tienen un valor limitado y son difíciles de interpretar debido a su baja sensibilidad y al cambio de los rangos normales durante el período neonatal . Un marcador ideal debería tener una sensibilidad y un valor predictivo negativo (VPN) cercanos al 100 %; especificidad y valor predictivo positivo (VPP) superior al 85%.  Ninguno de los biomarcadores o combinación de biomarcadores tiene precisión diagnóstica adecuada para ser utilizado de manera confiable en el diagnóstico de sepsis neonatal. Nuestro objetivo es revisar las modalidades diagnósticas pasadas y actuales y presentar algunas ideas sobre las estrategias diagnósticas futuras en la sepsis neonatal. 

Fisiopatologia de la sepsis neonatal

Las respuestas inmunitarias del huésped, incluidas las citocinas y las quimiocinas, durante la sepsis neonatal pueden ayudar en el diagnóstico y/o evaluación de la gravedad de la sepsis. Un resumen de los biomarcadores asociados con las vías inmunitarias del huésped que cambian durante la sepsis se muestra en Figura 2.

Las células de Paneth y las células linfoides intestinales producen interleucina-17 (IL-17), que tiene un papel en la defensa local y el desarrollo del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica . Los epitelios respiratorios secretan proteínas y péptidos antimicrobianos que incluyen catelicidina y β-defensinas. Los microorganismos grampositivos y su ácido lipoteicoico de la pared celular emiten señales a través de los receptores TLR-2, mientras que los microorganismos gramnegativos y sus lipopolisacáridos (LPS) secretados emiten señales a través de los receptores TLR-4 22.

Estas cascadas de señalización están asociadas con la producción de citoquinas y quimioquinas inflamatorias dependientes del factor nuclear κB (NFκB). Los receptores tipo NOD conducen a la producción de IL-1β e IL-18 por un complejo proteico llamado inflamasoma....... 

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Dr. Anibal E. Bagnarelli,
Bioquímico-Farmacéutico,UBA.
Ciudad de Buenos Aires, R. Argentina

966- El laboratorio clinico en las ITS

Giorgia Caruso, Anna Giammanco, Roberta Virruso, Teresa Fasciana, Paul B. Tchounwou, Academic Editor. Tendencias Actuales y Futuras en el Diagnóstico de Laboratorio de Infecciones de Transmisión Sexual. Int J Environ Res Public Health. 2021;  18(3): 1038. U.O.C. of Microbiology and Virology, ARNAS, Palermo, Italy

Resumen

Las infecciones de transmisión sexual (ITS) continúan ejerciendo una carga social y de salud pública considerable a nivel mundial, particularmente para los países en desarrollo. Debido a la alta prevalencia de infecciones asintomáticas y las limitaciones del diagnóstico basado en los síntomas (sindrómico), la confirmación de la infección mediante herramientas de laboratorio es esencial para elegir el curso de tratamiento más apropiado y para detectar grupos de riesgo. Se han desarrollado numerosas pruebas y plataformas de laboratorio para gonorrea, clamidia, sífilis, tricomoniasis, micoplasmas genitales, virus del herpes y virus del papiloma humano. Las pruebas en el punto de atención ahora son una posibilidad, y las tecnologías ómicas de microfluidos y de alto rendimiento prometen revolucionar el diagnóstico de las ITS. El alcance de este documento es proporcionar una descripción general actualizada de las herramientas de diagnóstico de laboratorio actuales para estas infecciones, destacando sus ventajas, limitaciones y adaptabilidad en el punto de atención. También se analiza la aplicabilidad diagnóstica de los últimos enfoques moleculares y bioquímicos.

1. Introducción

Las infecciones de transmisión sexual (ITS) son algunas de las afecciones transmisibles más frecuentes a nivel mundial. Representan un importante problema social y de salud y, en particular, cuatro ITS tratables contribuyeron en hasta 376,4 millones de nuevas infecciones en 2016, lo que corresponde a aproximadamente un millón de casos nuevos por día. Este número incluía infecciones por Chlamydia trachomatis (CT) (127,2 millones), Neisseria gonorrhoeae (NG) (86,9 millones), Trichomonas vaginalis (TV) (156 millones) y Treponema pallidum subspecies pallidum (TP) (6,3 millones). Además, la Organización Mundial de la Salud (OMS) estimó hasta 417 millones de infecciones por el virus del herpes simple tipo 2 (VHS-2) y 291 millones de mujeres infectadas por el virus del papiloma humano (VPH). Aunque frecuentemente subdiagnosticadas, las infecciones genitales por micoplasmas también se encuentran entre las ITS más comunes, con una prevalencia de 1 a 3% en la población general sexualmente activa para Mycoplasma genitalium (MG), y de 20 a 50% y 40 a 80% en personas sexualmente activas asintomáticas. mujeres para Mycoplasma hominis (MH) y Ureoplasma urealyticum (UU), respectivamente.

Las ITS representan una carga considerable para la salud pública, que es difícil de evaluar porque los casos asintomáticos son muy comunes. Las infecciones no detectadas que no se tratan pueden tener complicaciones graves, que afectan de manera desproporcionada a las mujeres y sus bebés recién nacidos. La sífilis congénita puede causar aborto espontáneo y parto prematuro, y la OMS estima que esta condición es responsable de más de 300.000 muertes fetales y neonatales, y de un mayor riesgo de muerte prematura para 215.000 bebés cada año . Además, hasta 530.000 casos de cáncer de cuello uterino y 264.000 muertes asociadas son causados ​​cada año por infecciones por VPH. 

Las dos ITS bacterianas más comunes, CT y NG, no solo causan enfermedad pélvica inflamatoria y dolor pélvico crónico en las mujeres, sino que también provocan embarazos ectópicos y abortos espontáneos, trabajo de parto prematuro, mayor riesgo de transmisión maternoinfantil del VIH, conjuntivitis y neumonía en recién nacidos. Aunque la evidencia no es concluyente, la infección por MG y TV en el embarazo también se ha asociado con el parto prematuro. Los recién nacidos pueden infectarse con VHS al nacer de una madre infectada, con una posible afectación del sistema nervioso central y consecuencias fatales. Tanto la TC como la NG pueden causar daños irreparables en las trompas de Falopio, lo que lleva a la infertilidad en las mujeres , y se ha sugerido un posible papel de estos organismos en la reducción de la calidad del esperma y la fertilidad en los hombres. Además, las ITS aumentan la susceptibilidad a la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y su riesgo de transmisión debido al aumento de la excreción viral en las secreciones genitales.

En 2016, la OMS lanzó su estrategia global para abordar las ITS. Uno de los pilares principales incluye una vigilancia mejorada a través del desarrollo e implementación de mejores pruebas y algoritmos de diagnóstico. En particular, el diagnóstico temprano y la identificación de portadores asintomáticos (detección) es un requisito previo para guiar de manera eficiente las intervenciones de tratamiento y prevención de las ITS. En los últimos años, el advenimiento de las herramientas de espectrometría molecular y de masas revolucionó el laboratorio de microbiología clínica. En particular, los últimos avances tecnológicos allanaron el camino para el desarrollo y la implementación de pruebas en el punto de atención .

El propósito de esta revisión es discutir los últimos avances en el diagnóstico de laboratorio de las principales ITS, en particular: (1) la importancia de POC y ensayos moleculares para complementar el enfoque sindrómico tradicional para el diagnóstico temprano y la identificación de portadores asintomáticos; y (2) los desarrollos tecnológicos actuales y futuros para el diagnóstico de ITS (incluidos los enfoques ómicos).

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2- Comprender y mejorar la detección de sífilis

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Dr. Anibal E. Bagnarelli,
Bioquímico-Farmacéutico,UBA.
Ciudad de Buenos Aires, R. Argentina

965- Helicobacter pylori, diagnóstico de laboratorio y tratamiento

Shamshul Ansari, Yoshio Yamaoka. Infección por Helicobacter pylori, diagnóstico de laboratorio y resistencia antimicrobiana: una perspectiva de relevancia clínica. Clin Microbiol Rev. 2022; 35(3): e00258-21. Department of Environmental and Preventive Medicine, Oita University Faculty of Medicine, Yufu City, Oita, Japan

Resumen

A pesar de la reciente disminución de la prevalencia general de la infección por Helicobacter pylori, las tasas de morbilidad y mortalidad asociadas con el cáncer gástrico siguen siendo altas. El desarrollo de la resistencia a los antimicrobianos y el fracaso del tratamiento están alimentando la carga mundial de complicaciones gástricas asociadas con este germen. El diagnóstico preciso sigue siendo el paso inicial para el tratamiento y la erradicación de las infecciones causadas por microorganismos. Aunque se han publicado varios informes sobre enfoques diagnósticos para la infección por H. pylori , la mayoría carece de datos sobre el diagnóstico desde una perspectiva clínica. Por lo tanto, proporcionamos una descripción intensiva, completa y actualizada de los métodos de diagnóstico actualmente disponibles que pueden ayudar a los médicos, infectologos e ivestigadores de H. pylori que trabajan en epidemiología de infecciones para ampliar su comprensión y seleccionar métodos de diagnóstico apropiados. También enfatizamos los enfoques de diagnóstico apropiados basados ​​en entornos clínicos (ya sea diagnóstico clínico o detección masiva), en factores del paciente (ya sea edad u otros factores predisponentes), en  factores clínicos (ya sea sangrado gastrointestinal superior o gastrectomía parcial) y métodos apropiados a considerar para evaluar eficacia de la erradicación. Además, para hacer frente a la tendencia creciente de la resistencia a los antimicrobianos, sigue siendo inevitable una mejor comprensión de su aparición y de los enfoques diagnósticos actuales para la detección de la misma.

Introducción

El Helicobacter pylori es un patógeno bacteriano que fue clasificado como carcinógeno tipo 1 por la International Agency for Research on Cancer en 1994 . Posteriormente, su comportamiento cancerígeno y su asociación con el desarrollo de cáncer se reforzaron en 2001, cuando un estudio demostró la asociación de la infección por H. pylori con el cáncer gástrico. En este estudio, ninguno de los individuos que no estaban infectados con H. pylori desarrolló cáncer gástrico después de una mediana de seguimiento de 8 a 10 años. La infección persistente establecida por este patógeno se ha asociado con el desarrollo de complicaciones gástricas graves. 

Este patógeno se ha encontrado como el principal factor etiológico responsable del desarrollo de adenocarcinoma gástrico y se considera responsable de más casos de cáncer en todo el mundo que los virus de la hepatitis B y C combinados. Aunque se ha observado una disminución reciente en la incidencia del cáncer gástrico, sigue siendo una de las principales causas de muertes relacionadas con el cáncer en todo el mundo. Según el informe GLOBOCAN 2020, el cáncer gástrico se ubicó como la cuarta causa más común de mortalidad relacionada con el cáncer, lo que provocó la muerte estimada de 769.000 personas en 2020.

Al ser una complicación bacteriana, la terapia de erradicación de H. pylori requiere de esquemas antibióticos adecuados, los cuales son recomendados para todos los pacientes positivos a la infección por este patógeno. La erradicación exitosa de este patógeno disminuye el riesgo de desarrollar complicaciones gástricas graves. Sin embargo, para tratar la infección, el diagnóstico preciso es de suma importancia.....

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964- Resistencia antimicrobiana global

Mohsen Naghavi. Los colaboradores se enumeran al final del artículo. Carga mundial de resistencia bacteriana a los antimicrobianos en 2019: un análisis sistemático. Lancet. 2022; 399 (10325): 629-655. Institute for Health Metrics and Evaluation, University of Washington, Seattle, USA.

Resumen

Antecedentes: la resistencia a los antimicrobianos (RAM) representa una gran amenaza para la salud humana en todo el mundo. Publicaciones anteriores han estimado el efecto de la RAM en la incidencia, las muertes, la duración de la estancia hospitalaria y los costos de atención médica para combinaciones específicas de patógenos y medicamentos en ubicaciones seleccionadas. Hasta donde sabemos, este estudio presenta las estimaciones más completas de la carga de RAM hasta la fecha.

Métodos:  estimamos las muertes y los años de vida ajustados por discapacidad (AVAD) atribuibles y asociados con la RAM bacteriana para 23 patógenos y 88 combinaciones de patógenos y fármacos en 204 países y territorios en 2019. Obtuvimos datos de revisiones sistemáticas de la literatura, sistemas hospitalarios, sistemas de vigilancia , y otras fuentes, cubriendo 471 millones de registros individuales o aislamientos y 7585 estudio-ubicación-años. Utilizamos modelos estadísticos predictivos para producir estimaciones de la carga de RAM para todas las ubicaciones, incluidas las ubicaciones sin datos.

Nuestro enfoque se puede dividir en cinco componentes generales: 

• número de muertes donde la infección desempeñó un papel importante,
• proporción de muertes infecciosas atribuibles a un síndrome infeccioso dado,
• proporción de muertes por síndrome infeccioso atribuibles a un patógeno dado,
• el porcentaje de un patógeno dado resistente a un antibiótico de interés,
• y el exceso de riesgo de muerte o duración de una infección asociada con esta resistencia.. 

Usando estos componentes, estimamos la carga de enfermedad con base en dos contrafactuales: 

• muertes atribuibles a la RAM (basadas en un escenario alternativo en el que todas las infecciones resistentes a los medicamentos fueron reemplazadas por infecciones sensibles a los medicamentos) y
• muertes asociadas con la RAM (basadas en un escenario alternativo en el que todas las infecciones resistentes a los medicamentos fueron reemplazadas por no infección). 

Generamos intervalos de incertidumbre (IU) del 95 % para las estimaciones finales como los valores ordenados 25 y 975 en 1000 sorteos posteriores, y los modelos se validaron de forma cruzada para determinar la validez predictiva fuera de la muestra. 

Recomendaciones:  sobre la base de nuestros modelos estadísticos predictivos, hubo un estimado de 4,95 millones (3,62–6,57) muertes asociadas con RAM bacteriana en 2019, incluidos 1,27 millones (95% UI 0,911–1,71 ) muertes atribuibles a RAM bacteriana. A nivel regional, estimamos que la tasa de mortalidad para todas las edades atribuible a la resistencia es más alta en África subsahariana occidental, con 27,3 muertes por 100.000 (20,9–35,3), y la más baja en Australasia, con 6·5 muertes (4·3–9·4) por 100.000. Las infecciones de las vías respiratorias inferiores representaron más de 1,5 millones de muertes asociadas con la resistencia en 2019, lo que lo convierte en el síndrome infeccioso más grave. 

Los seis principales patógenos causantes de muertes asociadas con resistencia  (Escherichia coli , seguida de Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Streptococcus pneumoniae, Acinetobacter baumannii y Pseudomonas aeruginosa ) fueron responsables de 929.000 (660.000–1.270.000) muertes atribuibles a RAM y 3,57 millones (2,62–4,78) muertes asociadas con AMR en 2019. 

Una combinación de patógeno y fármaco, S. aureus resistente a la meticilina , causó más de 100.000 muertes atribuibles a AMR en 2019, mientras que seis más causaron entre 50.000 y 100.000 muertes cada uno: multirresistenteS, (excluida la tuberculosis extremadamente resistente a los medicamentos) E. coli resistente a cefalosporinas de tercera generación , A. baumannii resistente a carbapenem , E. coli resistente a fluoroquinolonas , K. pneumoniae resistente a carbapenemy K. pneumoniae resistente a las cefalosporinas de tercera generación.

Interpretación:  hasta donde sabemos, este estudio proporciona la primera evaluación integral de la carga mundial de RAM, así como una evaluación de la disponibilidad de datos. La RAM es una de las principales causas de muerte en todo el mundo, con las mayores cargas en entornos de bajos recursos. Comprender la carga de la resistencia a los antimicrobianos y las principales combinaciones de patógenos y fármacos que contribuyen a ella es crucial para tomar decisiones políticas informadas y específicas de la ubicación, en particular sobre los programas de control y prevención de infecciones, el acceso a los antibióticos esenciales y la investigación y el desarrollo de nuevas vacunas y antibióticos. Existen serias brechas de datos en muchos entornos de bajos ingresos, lo que enfatiza la necesidad de expandir la capacidad del laboratorio de microbiología y los sistemas de recopilación de datos para mejorar nuestra comprensión de esta importante amenaza para la salud humana....

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963- Infecciones del tracto urinario

Glenn T. Werneburg, Daniel D. Rhoads. Tutela diagnóstica para la infección del tracto urinario: una instantánea de la guía de expertos. Cleveland Clinic Journal of Medicine 2022; 89 (10):581-587. Department of Urology, Glickman Urological and Kidney Institute, Cleveland Clinic, Cleveland, OH.

Resumen

El cultivo de orina, la piedra angular para el diagnóstico de laboratorio de la infección del tracto urinario (ITU), se asocia con una alta frecuencia de resultados falsos positivos y falsos negativos, y su umbral diagnóstico es objeto de debate. Los cultivos de orina tardan días en obtener resultados y, a menudo, se inician el tratamiento con antibioticos mientras se esperan las lecturas finales del cultivo. Además, la bacteriuria asintomática (la presencia de bacterias en la orina en ausencia de síntomas de ITU) generalmente no justifica el tratamiento. Los autores revisan la orientación actual de los expertos sobre el uso de urocultivos, incluidos los enfoques para pedir, procesar y notificar los urocultivos, con el objetivo de reducir el uso innecesario de antibióticos y los diagnósticos erróneos de ITU.

Puntos claves

• La solicitud adecuada de urocultivo implica recolección adecuada y realizar la prueba solo en pacientes con signos y síntomas documentados de ITU
• Ejemplos de prácticas inapropiadas son la inclusión de cultivos en un conjunto de pedidos estándar (servicio de urgencias, ingreso hospitalario, preoperatorio, estado mental alterado y evaluación de recaídas) y ordenar un cultivo de orina en respuesta a un cambio en las características de la orina.
• La guía del panel de consenso vuelve a enfatizar los principios generalmente aceptados: es decir, que incluso los cultivos con un crecimiento de uropatógenos superior a 100 000 unidades formadoras de colonias (UFC)/mL NO requieren tratamiento en pacientes sin síntomas, y que la infección urinaria verdadera puede estar asociada con un crecimiento de uropatógenos INFERIOR a 100.000 UFC/mL.

Introducción

Las infecciones del tracto urinario (ITU) se encuentran entre las infecciones humanas más comunes. Pero el urocultivo, la piedra angular para el diagnóstico de laboratorio de la ITU, es imperfecto. Tiene una alta frecuencia de resultados falsos positivos y falsos negativos, y se debate su umbral diagnóstico. Además, el cultivo de orina tarda de 2 a 3 días en obtener el resultado, y los antibióticos a menudo se inician empíricamente mientras se esperan las lecturas finales del cultivo. Además, la bacteriuria asintomática (la presencia de bacterias en la orina en ausencia de síntomas deI ITU) generalmente no justifica el tratamiento.

La orientación actual basada en el consenso de un panel de expertos de Claeys et al  recomienda pruebas de orina de laboratorio adecuadas e interpretación de los resultados cuando se evalúa la posibilidad de ITU. La guía describe enfoques para reducir el uso innecesario de antibióticos y el diagnóstico erróneo de ITU y está organizada de acuerdo con el procedimiento para el cultivo de orina: solicitud, procesamiento e informe.

Los autores de la guía, un panel de expertos que representan múltiples áreas de especialización, utilizaron un enfoque Delphi modificado para determinar las mejores prácticas en la administración de diagnósticos relacionados con el cultivo de orina. Los principios centrales de la guía son evitar las pruebas y el tratamiento de la bacteriuria asintomática y EVITAR las fluoroquinolonas como tratamiento de primera línea para la cistitis aguda, principios corroborados por otras guías importantes. 

Aquí, describimos la guía actual y discutimos su impacto en la práctica diaria. Finalmente, discutimos grupos de pacientes específicos y escenarios a los que no se aplicará la guía.

Entorno clínico

La guía  se relaciona con la supervisión diagnóstica del urocultivo en entornos de pacientes hospitalizados y ambulatorios y aborda específicamente el departamento de emergencias, pacientes hospitalizados, ambulatorios y entornos de práctica de atención a largo plazo.

Publico objetivo

Esta revisión está destinada a los médicos que diagnostican y tratan las IU y a los que realizan o notifican estudios de orina. Estos incluyen médicos generales, de medicina de emergencia, de enfermedades infecciosas, geriatras y directores bioquimicos. Esta revisión también está dirigida a los urólogos, para quienes la discusión de las excepciones a la guía en las cohortes de pacientes urológicos es particularmente relevante......

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962- Jeringas moleculares en virus y bacterias

Heidi Ledford, Editor. Jeringa molecular 'asombrosa' transporta proteínas a células humanas. Nature  news  29 March 2023

La técnica tomada de la naturaleza y perfeccionada con inteligencia artificial podría estimular el desarrollo de mejores sistemas de administración de medicamentos.

Los investigadores han identificado una 'jeringa' molecular que algunos virus y bacterias usan para infectar a sus huéspedes, y la han puesto a trabajar entregando proteínas potencialmente terapéuticas en células humanas cultivadas en el laboratorio.

“Es asombroso”, dice Feng Jiang, microbiólogo del Instituto de Biología de Patógenos de la Academia China de Ciencias Médicas en Beijing. “Es un gran avance”.

La técnica, publicada en Nature el 29 de marzo , podría ofrecer una nueva forma de administrar medicamentos basados ​​en proteínas, pero necesitará más pruebas antes de que pueda usarse en personas. Con una mayor optimización, el enfoque también podría ser útil para entregar los componentes necesarios para la edición del genoma CRISPR-Cas9 .

Entrega difícil

Las aplicaciones médicas de CRISPR actualmente están limitadas por los desafíos de introducir los reactivos (la enzima Cas9 que corta el ADN y un fragmento corto de ARN que guía a Cas9 a una región específica del genoma) en las células.

"Uno de los principales cuellos de botella para la edición de genes es la entrega", dice el coautor del estudio Feng Zhang, biólogo molecular del Instituto Broad del MIT y Harvard en Cambridge, Massachusetts, y pionero de la técnica CRISPR-Cas9. Las opciones limitadas han restringido la mayoría de los ensayos clínicos a la edición de genomas en el hígado, los ojos o las células sanguíneas , porque no se puede llegar a esas células utilizando los métodos de administración actuales, dice. “La razón por la que no vemos que se aborden las enfermedades cerebrales o renales es porque no tenemos buenos sistemas de entrega”.

Mientras Zhang y sus colaboradores buscaban formas de transportar proteínas a las células humanas, los microbiólogos estaban aprendiendo más sobre un grupo inusual de bacterias que usan picos moleculares para perforar un agujero en las membranas de las células huésped. Luego, las bacterias transportan proteínas a través de la perforación hacia el interior de la célula, aprovechando la fisiología del huésped a su favor.

El año pasado, Jiang y sus colegas informaron que podían manipular este sistema similar a una jeringa en la bacteria bioluminiscente Photorhabdus asymbiotica, cargando en la "jeringa" proteínas de su elección de mamíferos, plantas y hongos. Normalmente, la bacteria vive dentro de los nematodos y usa su jeringa para transportar una toxina a las células de los insectos infectados por el nematodo. La toxina mata al insecto y el nematodo se come los restos. "La bacteria puede verse como un arma contratada para matar a este insecto", dice el coautor Joseph Kreitz, biólogo molecular del Instituto de Tecnología de Massachusetts en Cambridge.

En el laboratorio  Zhang, Kreitz, sus colaboradores estaban trabajando en formas de diseñar la jeringa molecular P. asymbiotica para que reconociera las células humanas. Se centraron en una región de la jeringa llamada fibra de la cola, que normalmente se une a una proteína que se encuentra en las células de los insectos. Usando el programa de inteligencia artificial AlphaFold , que predice las estructuras de las proteínas, el equipo diseñó formas de modificar la fibra de la cola para que reconozca las células humanas y de ratón. “Una vez que tuvimos la imagen, fue muy fácil modificarla para nuestros usos”, dice Kreitz. “Ese fue el momento en que todo se unió”......

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961- Enfermedad celiaca en pediatría

Julia María Cabo del Riego, María Jesús Núñez Iglesias, Carmen García-Plata González, José Paz Carreira, Tamara Álvarez Fernández, Ana Dorado Díaz, Noa Villar Mallo, Manuel Penedo Pita, Silvia Novío Mallón, Lola Máiz Suárez, Manuel Freire-Garabal Núñez. Evaluación de la enfermedad celíaca mediante biomarcadores mínimamente invasivos en una población pediátrica española. Int J Environ Res Public Health. 2022; 19(9): 5020. Clinical Analysis Laboratory, Department of Inmunology, Hospital Universitario Lucus Augusti, Lugo, Spain.

Resumen 

Antecedentes: el diagnóstico de la enfermedad celíaca (EC) ha mejorado sustancialmente con la disponibilidad de IgA-TG2, Ig-GDP e IgA-EMA altamente sensibles y específicas para EC. La European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition (ESPGHAN) publicó (2012) y actualizó (2020) los criterios diagnósticos de EC para simplificar el diagnóstico de EC y evitar biopsias en pacientes seleccionados. 

Métodos: se realizó un estudio prospectivo que incluyó a 5641 pacientes pediátricos (0-16 años) desde enero de 2012 hasta enero de 2019. El diagnóstico de EC se realizó según el algoritmo ESPGHAN. El objetivo de este estudio fue evaluar la utilidad de los biomarcadores y la relación entre los títulos de TGA-IgA y EMA. 

Resultados: se confirmaron diagnósticos de EC en 113 pacientes, 110 fueron IgA-TG2 positivos y 3 (2,7%) tenían deficiencia de IgA. El diagnóstico se realizó mediante pruebas serológicas en 95 (84,1%) pacientes. Solo 18 (15,9%) pacientes fueron sometidos a biopsia intestinal. Obtuvimos 100% de concordancia entre IgA-EMA y resultados positivos para IgA-TG2 ≥ 10 ULN con título de anticuerpos IgA-EMA ≥ 1:80. 

Conclusiones: Este estudio proporciona evidencia de una correlación positiva entre los niveles séricos de anticuerpos IgA-TG2 y IgA-EMA. El diagnóstico podría garantizarse con la aplicación estricta de valores de IgA-TG2 ≥ 10 LSN (confirmados por estudios posteriores) más la respuesta serológica a la dieta sin gluten (DSG). 

1. Introducción

La enfermedad celíaca (EC) se considera uno de los trastornos relacionados con la alimentación más comunes a lo largo de la vida. Esta es una enfermedad sistémica inmunomediada desencadenada por la exposición al gluten con presentaciones clínicas multifacéticas como manifestaciones gastrointestinales y/o extraintestinales, anticuerpos específicos de EC y enteropatía, cuyo único tratamiento efectivo es una dieta libre de gluten (DSG) de por vida.

El diagnóstico de la enfermedad ha mejorado sustancialmente con la disponibilidad de anticuerpos transglutaminasa tisular tipo 2 específicos de EC altamente sensibles (IgA-TG2), anticuerpos IgG contra péptidos de gliadina desamidados (IgG-DGP) y anticuerpos antiendomisio IgA (IgA- EMA), con correlaciones entre la atrofia severa de las vellosidades duodenales y los títulos elevados de IgA-TG2 e IgA-EMA.

Uno de los eventos más importantes de los últimos años fue la publicación de las Pautas para el Diagnóstico de la Enfermedad Celíaca de la European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition (ESPGHAN) en 2012. Estas guías se centraron en simplificar el diagnóstico de EC y evitar la biopsia en pacientes seleccionados. Se recomendó que los niños y adolescentes con síntomas sugestivos de EC e IgA-TG2 ≥10 veces el límite superior de la normalidad (LSN) confirmado por positividad de IgA-EMA, en una segunda prueba serológica, así como positividad para antígeno leucocitario humano (HLA ) El haplotipo DQ2 o DQ8 debe diagnosticarse sin biopsia de intestino delgado (SBB). En cualquier caso, el diagnóstico debía confirmarse mediante la normalización serológica tras una DLG. Recientemente, se publicaron las pautas actualizadas y ampliadas basadas en la evidencia.

Tras la publicación de la Guía ESPGHAN 2012, nuestro grupo de investigación inició un estudio con el objetivo de aplicar sus guías en una amplia población pediátrica con sospecha de EC, del noroeste de España. Nuestros objetivos fueron: (a) analizar el papel de los marcadores serológicos bioquímicos y genéticos para reducir el número de biopsias realizadas, y (b) establecer los resultados serológicos después de 2 años de una DLG.......

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Cordiales saludos. 
Dr. Anibal E. Bagnarelli,
Bioquímico-Farmacéutico-UBA.
Ciudad de Buenos Aires. R. Argentina

960- Secuenciación de proteínas de molécula unica

Como introducción, se presentan algunas definiciones relacionadas
 con este artículo, obtenidas del ChatGPT-(AI)

1) La secuenciación de proteínas de molécula única es una técnica  que permite la identificación de la secuencia de aminoácidos en una proteína individual. Esta técnica es importante para comprender la estructura y función de las proteínas y su papel en la biología celular y en la salud humana.

La secuenciación de proteínas de molécula única implica la separación y aislamiento de una proteína individual, seguido de su desnaturalización y fragmentación en pequeños fragmentos de péptidos. Luego, los fragmentos de péptidos se separan y analizan utilizando técnicas como la espectrometría de masas, lo que permite la identificación de la secuencia de aminoácidos en la proteína original.

Esta técnica se utiliza en una amplia gama de aplicaciones, incluyendo la investigación de enfermedades, la identificación de proteínas específicas y la comprensión de su estructura y función. Al proporcionar información detallada sobre la secuencia de aminoácidos en una proteína individual, la secuenciación de proteínas de molécula única permite una mejor comprensión de la estructura y función de las proteínas, lo que es importante para el desarrollo de nuevas terapias y tratamientos para enfermedades humanas.

2) La secuenciación de célula única es una técnica que permite analizar la información genética de células individuales, lo que proporciona una gran cantidad de información sobre la heterogeneidad celular y la expresión génica en una población celular. Esta técnica se ha utilizado ampliamente en estudios de biología celular, genómica y enfermedades humanas.

El proceso de secuenciación de célula única implica la disociación de las células individuales en una suspensión, seguida de la captura de la célula única en una placa de microfluidos. Una vez que las células se han capturado, se realizan varias etapas de amplificación de ADN para generar suficiente material genético para la secuenciación. El ADN amplificado se secuencia utilizando tecnologías de secuenciación de próxima generación, lo que permite la generación de datos de expresión génica de células individuales.

La secuenciación de célula única ha permitido a los investigadores identificar subtipos celulares dentro de una población celular, y ha revelado heterogeneidad celular dentro de los tejidos y órganos. También se ha utilizado para investigar enfermedades humanas, como el cáncer, y ha permitido la identificación de subpoblaciones celulares que pueden estar involucradas en la progresión de la enfermedad.

En resumen, la secuenciación de célula única es una técnica poderosa que ha permitido a los investigadores explorar la complejidad de la biología celular y ha proporcionado información valiosa sobre la heterogeneidad celular y la expresión génica. Se espera que esta técnica siga siendo una herramienta importante en la investigación biomédica y en la identificación de nuevas terapias para enfermedades humanas.

3) La Secuenciación de Próxima Generación (NGS) es una técnicas de secuenciación de ADN que permiten la lectura de grandes cantidades de secuencias de manera rápida y económica. Estas tecnologías han revolucionado la forma en que se realizan los estudios genéticos y han permitido avances significativos en campos como la genómica, la medicina personalizada y la biología molecular. En general, estas tecnologías de NGS han permitido la realización de estudios genéticos a gran escala y han mejorado nuestra comprensión de la genética humana y animal.

Algunas de las tecnologías de NGS más comunes incluyen:

-Illumina: utiliza tecnología de secuenciación por síntesis para leer la secuencia de ADN. La plataforma es escalable y permite la lectura de millones de secuencias a la vez.  

-Ion Torrent: utiliza tecnología de secuenciación por detección de protones para leer la secuencia de ADN. Esta plataforma no requiere de una amplificación previa del ADN y es más rápida que otras tecnologías de NGS.

-PacBio: utiliza tecnología de secuenciación por síntesis en tiempo real para leer la secuencia de ADN. Esta plataforma es conocida por su capacidad para leer secuencias de ADN de alta calidad y para identificar modificaciones de bases como metilación. 

-Nanopore: utiliza tecnología de secuenciación por nanoporos para leer la secuencia de ADN. Esta plataforma permite la lectura de secuencias de ADN de longitud extremadamente larga y en tiempo real. 

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Javier Antonio Alfaro y otros autores. Perspectiva. El panorama emergente de las tecnologías de secuenciación de proteínas de molécula única. Nature Methods 2021; 18: 604–617. International Centre for Cancer Vaccine Science, University of Gdańsk, Gdańsk, Poland y otras instituciones.

Resumen

Los métodos de creación de perfiles de una sola célula han tenido un profundo impacto en la comprensión de la heterogeneidad celular. Si bien los genomas y los transcriptomas se pueden explorar a nivel de una sola célula, aún no se ha establecido el perfil de proteomas de una sola célula. Aquí describimos nuevas tecnologías de identificación y secuenciación de proteínas de una sola molécula junto con innovaciones en espectrometría de masas que eventualmente permitirán una amplia cobertura de secuencias en el perfil de una sola célula. Estas tecnologías, a su vez, facilitarán el descubrimiento biológico y abrirán nuevas vías para el diagnóstico ultrasensible de enfermedades.

Principal

El surgimiento de tecnologías de secuenciación de próxima generación y secuenciación de ADN de una sola molécula ha revolucionado la genómica y, en consecuencia, ha alterado profundamente los diagnósticos de medicina de precisión. La proteómica espera olas transformadoras similares de técnicas de secuenciación de proteínas que permitirán el examen de proteínas a nivel de una sola célula y, en última instancia, de una sola molécula, incluso con proteínas de baja abundancia. El proteoma no es un reflejo directo del transcriptoma, y ​​la forma en que la abundancia de ARN se relaciona con la abundancia de proteínas varía de una transcripción a otra. Además, el proteoma modificado pos-traduccionalmente es inaccesible desde el transcriptoma. Por lo tanto, se espera que la secuenciación del proteoma completo y el perfilado del vasto repertorio de tipos de células mejoren fundamentalmente la comprensión de todos los sistemas vivos.

Las tecnologías de secuenciación de ADN se utilizan habitualmente para la elaboración de perfiles de genoma completo y transcriptoma completo con amplias profundidades de lectura y alta cobertura de secuencia. En ausencia de un método de amplificación similar a los disponibles con el ADN, los ensayos proteómicos basados ​​en espectrometría de masas (MS) convencionales de abajo hacia arriba no alcanzan a proporcionar la misma amplitud de visión para las proteínas (Cuadro 1). El análisis de mezclas de proteínas complejas es particularmente desafiante porque los más de 20.000 genes en el genoma humano se traducen en una diversidad de proteoformas que pueden incluir millones de variantes como resultado de modificaciones postraduccionales, empalmes alternativos y variantes de la línea germinal. En el cáncer, por ejemplo, el panorama de proteoformas puede ser aberrante con muchas variantes de proteínas nuevas que resultan de empalmes, mutaciones, fusiones y modificaciones postraduccionales no canónicas. Es probable que la caracterización de tales proteoformas se beneficie de las mejoras en las técnicas actuales de secuenciación de proteínas y la aparición de nuevos métodos.

MS sigue siendo un elemento básico de la identificación de proteínas y continúa desarrollándose hacia métodos unicelulares (Cuadro 2 ). Además, ha surgido una amplia gama de técnicas de secuenciación e identificación de proteínas que tienen como objetivo aumentar la sensibilidad de la proteómica al nivel de una sola molécula. Muchas de estas técnicas se basan en la fluorescencia y los nanoporos para la detección de moléculas individuales como un medio alternativo para secuenciar o identificar proteínas (Fig. 1). El panorama de las tecnologías proteómicas emergentes ya es amplio, con diferentes enfoques en diversas etapas de desarrollo, algunos de los cuales ya han asegurado la inversión de la industria, un paso importante hacia una amplia difusión a la comunidad investigadora. Otras tecnologías se han mostrado muy prometedoras y han ganado popularidad entre la comunidad de biofísica de moléculas individuales, mientras que otras están disponibles como pruebas de concepto en solo uno o unos pocos laboratorios.

Cuadro 1 Proteómica global basada en espectrometría de masas

La última década vio la maduración del uso de MS en proteómica global. El flujo de trabajo típico de la proteómica es de naturaleza 'ascendente' e implica digerir una muestra de proteína utilizando una proteasa y caracterizar los péptidos resultantes mediante MS. Por lo general, se realizan dos tipos de mediciones en sucesión: (1) los espectros MS 1 analizan las masas de un conjunto de péptidos presentes en el espectrómetro de masas en un momento dado y (2) los espectros MS 2 analizan las estructuras de especies de iones peptídicos identificados en el MS 1 aislando, fragmentando y midiendo las masas de fragmentos de uno o algunos de ellos. (3) A continuación, los péptidos identificados a partir de los espectros de MS 2 se vuelven a mapear en proteínas para inferir la abundancia total de proteínas.

Los espectrómetros de masas actuales tienen inconvenientes en términos de su rango dinámico, la longitud de lectura (longitud del péptido) de los péptidos 'secuenciados' y sesgos en la detectabilidad que surgen del mecanismo de ionización, la transmisión y el analizador de masas utilizado. En consecuencia, aunque existen métodos proteómicos 'de arriba hacia abajo' capaces de analizar proteínas intactas, la mayoría de los enfoques proteómicos de última generación caracterizan el proteoma con un alto número de proteínas, pero en promedio caracterizan proteínas con baja cobertura de secuencia y baja profundidad de secuenciación.........

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Cordiales saludos. 
Dr. Anibal E. Bagnarelli,
Bioquímico-Farmacéutico-UBA.
Ciudad de Buenos Aires. R. Argentina

 

959- Errores congénitos inmunitarios

Stuart G. Tangye y otros autores. Errores humanos congénitos en inmunidad: actualización  2022 sobre la clasificación del International Union of Immunological Societies Expert Committee. Springer J Clin Immunol. 2022; 42(7): 1473-1507. Garvan Institute of Medical Research, Darlinghurst, Sydney, NSW 2010 Australia y otras instituciones.

Resumen

Presentamos la clasificación actualizada de errores congénitos inmunitarios, compilada por el International Union of Immunological Societies Expert Committee. Este informe documenta las características clínicas y de laboratorio clave de 55 nuevos defectos genéticos monogénicos y 1 fenocopia debido a autoanticuerpos, que se descubrieron desde la actualización anterior (publicada en enero de 2020) o se caracterizaron antes, pero desde entonces se confirmaron o ampliaron en posteriores estudios. Si bien se han informado en la literatura variantes en genes adicionales asociados con enfermedades inmunitarias, esta actualización incluye solo aquellos que el comité evaluó que alcanzaron el umbral necesario para representar nuevos errores congénitos inmunitarios. Ahora hay un total de 485 errores congénitos inmunitarios. Estos avances en el descubrimiento de las causas genéticas de las enfermedades inmunitarias humanas continúan aumentando significativamente nuestra comprensión de los mecanismos moleculares, celulares e inmunológicos de la patogénesis de la enfermedad, mejorando así simultáneamente el conocimiento inmunológico y mejorando el diagnóstico y el tratamiento de los pacientes. Este informe está diseñado para servir como un recurso para los inmunólogos y genetistas que buscan el diagnóstico molecular de individuos con trastornos inmunológicos hereditarios y para la disección científica de los mecanismos celulares y moleculares subyacentes a las enfermedades inmunitarias humanas monogénicas y relacionadas.

Introducción

Los errores congénitos inmunitarios (ECI) son causados ​​por variantes de línea germinal dañinas en genes únicos. El ECI se presenta clínicamente como una mayor susceptibilidad a infecciones, autoinmunidad, enfermedades autoinflamatorias, alergia, insuficiencia de la médula ósea y/o malignidad. Si bien individualmente es raro, el número total de personas con una ECI, representa una carga importante para la salud. Las variantes genéticas causan enfermedades al alterar el producto del gen codificado, por ejemplo, aboliendo o reduciendo la expresión y la función de la proteína (nula/hipomórfica) o modificando la proteína para adquirir ganancia de función (GOF). Los mecanismos de la enfermedad en ECI dependen de la naturaleza de la variante, así como del modo de herencia. Por lo tanto, las variantes monoalélicas pueden causar enfermedad por haploinsuficiencia, dominancia negativa o GOF. En contraste, las lesiones genéticas bialélicas (homocigotos, heterocigotos compuestos) causan rasgos autosómicos recesivos (AR) por pérdida de expresión, pérdida de función (LOF), GOF o incluso función neomórfica de la proteína codificada, mientras que los rasgos recesivos ligados al X surgen de Variantes LOF o GOF en el cromosoma X, ya sea en estado hemicigoto en los hombres o en estado homocigoto en las mujeres.

El hecho de que algunas variantes monogénicas sean patogénicas destaca claramente las funciones no redundantes y fundamentales de genes y proteínas individuales, y vías y tipos de células asociados, en el desarrollo y función de leucocitos y células no hematopoyéticas que contribuyen a la homeostasis inmunitaria y la defensa del huésped. Por lo tanto, el ECI representa un modelo elegante que vincula defectos monogénicos definidos con fenotipos clínicos de desregulación inmune, también ha revelado mecanismos de patogénesis de enfermedades, ha permitido la implementación de terapias específicas de genes o vías para el tratamiento de afecciones raras y comunes y ha establecido aspectos fundamentales de la inmunología humana. Por lo tanto, el estudio del ICE ha permitido avances profundos en medicina molecular y biología humana.

Desde 1970, un comité internacional de expertos integrado por inmunólogos clínicos pediátricos y de adultos, médicos/científicos e investigadores en inmunología básica, inicialmente bajo los auspicios de la OMS y actualmente de la Unión Internacional de Sociedades Inmunológicas (IUIS), ha proporcionado la información clínica y de investigación comunidades con una actualización de las causas genéticas de la inmunodeficiencia y la desregulación........

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Bioquímico-Farmacéutico-UBA.
Ciudad de Buenos Aires. R. Argentina

958- Artritis reumatoidea

Maria V. Sokolova, Georg Schett, Ulrike Steffen.Autoanticuerpos en la artritis reumatoide: antecedentes históricos y hallazgos novedosos. Springer- Clin Rev Allergy Immunol. 2022; 63(2): 38-151. Department of Internal Medicine 3 - Rheumatology and Immunology, Friedrich-Alexander-Universität Erlangen- Nürnberg and Universitätsklinikum Erlangen, Germany.

Resumen

Los autoanticuerpos representan un sello distintivo de la artritis reumatoide (AR), siendo el factor reumatoide (FR) y los anticuerpos contra las proteínas citrulinadas (ACPA) los más reconocidos. Los pacientes con AR que son positivos para FR y/o ACPA ("seropositivos") en general muestran una etiología y un curso de la enfermedad diferentes en comparación con los llamados pacientes "seronegativos". Aun así, la población de pacientes seronegativos es muy heterogénea y no está bien caracterizada. Debido a la identificación de nuevos autoanticuerpos y los avances en el diagnóstico de enfermedades reumáticas en los últimos años, el grupo de pacientes seronegativos se reduce constantemente. Además de los anticuerpos contra diversas modificaciones postraduccionales, estudios recientes describen autoanticuerpos que se dirigen a algunas proteínas nativas, lo que amplía aún más el espectro de antígenos reconocidos. Además de la detección de nuevos grupos de autoanticuerpos, se han realizado muchas investigaciones para responder a la pregunta de si los autoanticuerpos contribuyen a la patogenia de la AR y de qué manera. Dado que los autoanticuerpos pueden detectarse años antes del inicio de la AR, es un tema de debate si su sola presencia es suficiente para desencadenar la enfermedad. Sin embargo, se está acumulando evidencia de funciones efectoras directas de autoanticuerpos, como la estimulación de la osteoclastogénesis y la migración de fibroblastos sinoviales en experimentos in vitro. Además, los pacientes con autoanticuerpos positivos presentan una peor evolución clínica y una mayor progresión radiográfica. En esta revisión, discutimos los hallazgos actuales con respecto a los diferentes tipos de autoanticuerpos, los mecanismos subyacentes que impulsan la enfermedad, el papel de la glicosilación de Fab y Fc y las implicaciones clínicas. 

Introducción

La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad articular inflamatoria crónica, que se considera de origen predominantemente autoinmune. La enfermedad fue descrita por primera vez en 1800 por el Dr. Landré-Beauvais y se consideró inicialmente como una forma de gota. Solo a mediados del siglo XIX se distinguió de la gota real, en función de la medición del ácido úrico. La AR se caracteriza por un curso progresivo que, en ausencia de tratamiento, finalmente conduce a la formación de pannus (proliferación de tejido sinovial) y la destrucción de la articulación. Desde su primera descripción, la comprensión de la fisiopatología de la AR ha evolucionado enormemente. Como ocurre con la mayoría de las enfermedades reumáticas, la patogénesis de la AR es muy compleja y está influenciada por factores genéticos y ambientales, microbiota, capas de barrera y hormonas. Todavía se considera que el evento principal en la patogenia es el no-cumplimiento de su tolerancia seguido de uno o varios “segundos golpes”.

Aunque los autoanticuerpos en la AR son un tema de extensa investigación, la comprensión de su función precisa en el desarrollo de la AR aún está lejos de ser completa. En las últimas décadas, se han identificado muchos autoanticuerpos como características de la AR, comenzando con el factor reumatoide (FR) descrito por primera vez en 1957 en el suero de pacientes con AR. Aunque se ha demostrado que la FR no es lo suficientemente específica para la AR y está presente en una variedad de otras afecciones, su descubrimiento fue el primer paso hacia el reconocimiento del importante papel que desempeña la autoinmunidad en la patogenia de la artritis. 

En 1964 se describió el llamado factor antiperinuclear en el suero de pacientes con AR y varias otras enfermedades, incluido el lupus eritematoso sistémico y la espondilitis anquilosante. La naturaleza de estos anticuerpos no se percibía, y hasta 1978, cuando se describieron los anticuerpos específicos contra la queratina, no hubo grandes descubrimientos en el campo de los autoanticuerpos en la AR. Finalmente, en la década de 1990, se reconoció la comprensión crucial de la citrulinación y su importancia para la autoinmunidad en la AR. El éxito de los agentes que reducen las células B en la AR, que se observó por primera vez con rituximab aprobado para el tratamiento de la AR en 2007, confirmó aún más el papel impulsor de la inmunidad adaptativa en la patogenia de la enfermedad......

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957- Cuantificación de anticuerpos antinucleares

Mark H Wener, Susan L Fink, Chihiro Morishima, Anu Chaudhary, Kathleen Hutchinson. Cuantificación de anticuerpos antinucleares: ajuste de calibración y armonización mediante interrogatorio a la población. Oxford Academic-The Journal of Applied Laboratory Medicine, 2022; 7 (1): 46-56. Department of Laboratory Medicine and Pathology, University of Washington, Seattle, WA.

Resumen

Antecedentes: Los criterios de clasificación de 2019 para el lupus eritematoso sistémico (LES) incluyen un criterio inicial que requiere la presencia de un anticuerpo antinuclear (ANA), positivo a un título de al menos 1:80 en células HEp-2, o equivalente. Sin embargo, los resultados de las pruebas de ANA realizadas en células HEp-2 varían cuando se analizan en diferentes laboratorios. La calibración de los ensayos de ANA mediante el logro de una especificidad común en poblaciones de control sanas ofrece la posibilidad de lograr la armonización mediante el interrogatorio de la población, pero se desconoce la especificidad esperada en una población de control sana.

Métodos: Los estudios utilizados para determinar el uso de ANA realizados por microscopía de inmunofluorescencia en células HEp-2 como criterio de entrada para la clasificación de LES se volvieron a analizar mediante un metanálisis para determinar la frecuencia esperada de ANA positivos en poblaciones de control sanas en diluciones séricas de 1 :40 y 1:80.

Resultados: Nuestro metanálisis demostró que la especificidad esperada en una población control sana de ANA realizada con suero diluido 1:80 es del 91,3 % (IC 86,1–94,7 %). La especificidad esperada de ANA realizado a una dilución de suero 1:40 es del 79,2 % (IC 72,3–84,8 %).

Conclusión: Un enfoque para lograr la armonización de los ensayos de ANA de diferentes laboratorios entre sí y con el rendimiento esperado implicaría ajustar los ensayos de modo que aproximadamente el 10 % de una población de control sana tenga un ANA positivo cuando se analice a una dilución de 1:80, y aproximadamente el 20 % de los la población de control sana tiene un ANA positivo cuando se analiza a una dilución de 1:40. Este enfoque pragmático para el ajuste de la calibración y la armonización a través del interrogatorio de la población ofrece una oportunidad para que los laboratorios individuales se alineen entre sí y con el rendimiento de ANA esperado para la categorización consistente de pacientes con LES.

Introducción

El ensayo de inmunofluorescencia en células HEp-2 ha sido considerado el método de referencia "estándar de oro" para anticuerpos antinucleares/anticelulares (ANA) asociados con enfermedades reumáticas autoinmunes. Sin embargo, la inconsistencia en el desempeño e interpretación de HEp-2 ANA se ha documentado en muchos estudios y es una fuente de preocupación e insatisfacción para médicos y laboratorios. 

Desde 2014, se ha logrado un progreso sustancial en la mejora de la armonización del reconocimiento y la notificación de patrones ANA bajo los auspicios del Consenso Internacional sobre Patrones ANA (ICAP). Sin embargo, existen grandes lagunas para lograr la coherencia en la cuantificación de ANA. Parte de la falta de coherencia entre laboratorios se debe a la variabilidad en los portaobjetos de sustrato HEp-2 y los reactivos proporcionados por los principales proveedores. Muchas otras variables están bajo el control de laboratorios individuales. Aunque la microscopía automatizada ofrece la promesa de una mejor estandarización, aún no se ha logrado la armonización entre los métodos. 

Además, los métodos adecuados para que los laboratorios individuales validen la armonización no están claros, ya que no existe un estándar ampliamente disponible, aceptado y empleado. En esta publicación, sugerimos un enfoque pragmático para la armonización de la cuantificación (o título) de ANA que pueden realizar laboratorios individuales, organizaciones más grandes y la industria. Nuestro enfoque emplea la ingeniería inversa del criterio de entrada de la ANA de 2019 para el lupus eritematoso sistémico (LES) adoptado por el Colegio Americano de Reumatología (ACR) y la Alianza Europea de Asociaciones de Reumatología (EULAR, anteriormente conocida como la Liga Europea contra el Reumatismo) para establecer parámetros de desempeño objetivo que se puedan determinar a partir de una población local de control saludable y que podrían conducir a la armonización del desempeño entre laboratorios.....

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956- Patrones ICAP- HEp-2 IFA

Edward KL Chan. Consejos para adoptar la clasificación ICAP para la elaboración de informes. Clinical Laboratory News Enero 1923. University of Florida in Gainesville. Florida .USA

¿Porque adoptar la Clasificacion del Consejo Internacional sobre Patrones ANA?

R : El ensayo de inmunofluorescencia indirecta en células HEp-2 (HEp-2 IFA), comúnmente conocido como prueba de anticuerpos antinucleares (ANA), se usa en todo el mundo para detectar autoanticuerpos, muchos de los cuales son valiosos biomarcadores para el diagnóstico de enfermedades autoinmunes sistémicas. El patrón IFA a menudo proporciona información valiosa sobre la supuesta especificidad del autoanticuerpo en una muestra.

Una limitación de informar los patrones de IFA HEp-2 es el uso de terminología que no tiene consenso internacional. Esta aparente falta de consenso en la nomenclatura y los descriptores de patrones IFA de HEp-2 impulsó la formación del comité ICAP en 2014. Los objetivos de ICAP son promover la armonización de la nomenclatura de patrones IFA de HEp-2, refinar la interpretación y los informes de resultados de pruebas, y enfatizar asociaciones inmunológicas y relevancia clínica de los patrones IFA para optimizar y alinear su uso en la atención clínica. El sitio web de ICAP www.anapatterns.org proporciona la clasificación de consenso de más de 30 patrones IFA HEp-2 con imágenes ilustrativas e información detallada sobre la relevancia inmunológica y clínica de cada patrón (Ann Rheum Dis 2019; doi.org/10.1136/annrheumdis- 2018-214436).

¿Como puede un un bioquímico comenzar a aprender sobre el ICAP? 

R: Después del registro gratuito en el sitio web de ICAP, está disponible un módulo de capacitación que cubre una introducción a ICAP y recomendaciones técnicas para realizar la prueba HEp-2 IFA. Este módulo también incluye una recomendación para dividir los patrones IFA en patrones de nivel competente y experto. Esta distinción permite a los usuarios novatos adoptar ICAP paso a paso, centrándose primero en los patrones de nivel competente, sin tener que aprender los más de 30 patrones a la vez.

La diferencia entre los patrones de nivel competente y de nivel experto se basa en dos consideraciones principales. En primer lugar, los patrones con mayor relevancia clínica se clasifican como patrones de nivel competente para garantizar que todos los usuarios puedan reconocer implicaciones clínicas importantes. En segundo lugar, algunos patrones fácilmente reconocibles se incluyen en la categoría competente incluso si la relevancia clínica es menos clara en este momento. Se recomienda encarecidamente el uso de patrones de nivel competente para informar los resultados de las pruebas.

¿Existen pautas sobre como informar los resultados de HEP-2 IFA ? 

R: La armonización de la notificación de los resultados de laHEP-2 IFA es de suma importancia. Para abordar esta necesidad, el comité ICAP publicó pautas sobre cómo informar los resultados de la prueba IFA HEp-2 (Immunol Res 2021; doi: 10.1007/s12026-021-09233-0). Estas pautas proporcionan un estándar para la nomenclatura, el contenido y el formato de un informe de prueba típico.

¿Esta aumentando la adopción de la Nomenclatura ICAP en todo el mundo?   

R: Hasta la fecha, el sitio web de ICAP se ha traducido a 19 idiomas y ha recibido más de 340.000 visitas al año de usuarios de más de 180 países. En los últimos 3 años, nuestros usuarios predominantes son jóvenes (18 a 34 años, 43 %), lo que sugiere que ICAP está llegando a la generación más joven de usuarios de IFA, incluidos estudiantes, profesionales y técnicos de laboratorio, la industria y médicos. También vale la pena señalar que en 2021, se realizaron revisiones significativas al árbol de clasificación HEP-2 IFA basadas en parte en los comentarios de la comunidad de usuarios (J Appl Lab Med 2022; doi.org/10.1093/jalm/jfab140).

¿Cuales son los planes futuros del Comite para la ICAP?

R: Dado que todavía hay necesidades insatisfechas en esta área, ICAP continúa funcionando como un trabajo en progreso. Por ejemplo, solo se completó un módulo de capacitación básica y el comité ICAP está planeando tres módulos adicionales para abordar temas como patrones múltiples, mixtos y compuestos, así como la base molecular y celular de la interpretación de patrones HEp-2. Además, el comité está planeando estudios colaborativos para abordar la caracterización de nuevos patrones IFA de HEp-2 y para refinar y actualizar la importancia clínica basada en evidencia de patrones raros. Para lograr estos objetivos, el comité continuará reuniéndose regularmente y solicitando aportes y consejos de un amplio espectro de científicos de laboratorio, profesionales de la industria y reguladores.

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955- Citometria de flujo en inmunologia

Andrea Cossarizza y otros autores. Pautas para el uso de citometría de flujo y clasificación de células en estudios inmunológicos (tercera edición). Wiley- Eur. J. Immunol. 2021;51: 2708-3145. Department of Medical and Surgical Sciences for Children & Adults, University of Modena and Reggio Emilia, Modena, Italy y otras Instituciones.

Resumen

La tercera edición de las Pautas de Citometría de Flujo proporciona los aspectos clave a tener en cuenta al realizar experimentos de citometría de flujo e incluye secciones completas que describen los fenotipos y los ensayos funcionales de todos los principales subconjuntos de células inmunitarias humanas y murinas. En particular, las Directrices contienen tablas útiles que destacan los fenotipos y las diferencias clave entre las células humanas y murinas. Otra característica útil de esta edición es el análisis de citometría de flujo de muestras clínicas con ejemplos de aplicaciones de citometría de flujo en el contexto de enfermedades autoinmunes, cánceres y enfermedades infecciosas agudas y crónicas. Además, hay secciones que detallan consejos, trucos y trampas para evitar. Todas las secciones están escritas y revisadas por expertos líderes en citometría de flujo e inmunólogos,

Directivas en tiempos de COVID-19

Los momentos de grandes dificultades son aquellos en los que se puede probar si un matrimonio es verdaderamente estable y, si se supera, fortalecer mucho la unión de una pareja. El período que ha tenido que soportar, y sigue resistiendo, el matrimonio de la inmunología y la citometría, es el que hace temblar las muñecas. Pero ahora, más que nunca, esta unión científica ha demostrado su vital importancia y fortaleza. Precisamente, la tercera edición de las Pautas de Citometría de Flujo sale a la luz en un momento en que la comunidad científica internacional continúa la batalla iniciada hace casi dos años contra la amenaza más dramática que ha recibido la humanidad desde el siglo pasado, la pandemia provocada por el SARS.-CoV-2, el virus responsable del COVID-19. Todos hemos experimentado de primera mano los efectos devastadores de la pandemia, que durante muchos meses afectó no solo nuestro trabajo y actividades, sino también todos los aspectos de nuestra vida. Desde el primer momento, inmunólogos, infectólogos y virólogos, junto con miles de otros científicos, han trabajado en conjunto para comprender algunas de las estrategias que utiliza el virus para evadir una respuesta inmune efectiva y activar una serie de mecanismos patogénicos. que causan graves daños al organismo.

Durante estos tiempos desafiantes, ha sido más que impresionante presenciar un rápido cambio desde la primera descripción de modificaciones fenotípicas de los linfocitos de sangre periférica, lo que sugiere un fuerte estado inflamatorio que indicaba el trastorno de la inmunidad innata, a una identificación cada vez más sofisticada de los linfocitos específicos: las respuestas de células T y B. Ni que decir tiene que contar, analizar o describir el papel que han tenido las técnicas de citometría de flujo durante estos dos años es casi inconmensurable.

Las versiones anteriores de las Directrices han sido muy bien recibidas por la comunidad, siendo los artículos más leídos en el European Journal of Immunology.. También se ha hecho referencia a las Directrices, lo que indica que están impulsando las mejores prácticas de citometría de flujo dentro de la comunidad inmunológica. La tercera edición de la Guía fue, como se mencionó, elaborada en un período muy difícil, con cada vez mayor entusiasmo y fuerza, con el objetivo de brindar un documento útil a nuestra comunidad de inmunólogos básicos y clínicos.

Aquí, hemos reorganizado el contenido, centrándonos en los fenotipos y los ensayos funcionales, que se actualizaron y ampliaron en comparación con las versiones anteriores. Para adaptarse a esto, las secciones sobre técnicas avanzadas de citometría de flujo, incluidas en la segunda versión, no forman parte de esta edición. De manera similar, el capítulo introductorio de la tercera edición se reduce significativamente en comparación con las dos ediciones anteriores: el contenido de los capítulos "clásicos". Los principios de citometría de flujo y clasificación de células cubiertos en la segunda versión no se incluyeron en esta versión. 

En esta ocasión, la Introducción condensada consta de aspectos clave a tener en cuenta al realizar experimentos de citometría de flujo, como la reproducibilidad, los controles esenciales, la visualización de datos y el diseño del panel en la citometría de flujo de alta dimensión. Después de la Introducción , hemos ordenado el contenido por tipo de célula y, dentro de cada tipo de célula, destacamos la sección humana seguida de la murina. Para ayudar a los investigadores a usar este manual para estudiar además la función de un tipo de célula determinado, se presentan ensayos funcionales después del tipo de celda en cuestión y todas las secciones contienen trampas novedosas para evitar, así como los mejores trucos. Otro aspecto destacado de esta edición es la declaración de relevancia clínica que será una guía útil para la aplicación inmediata del análisis fenotípico o funcional que se muestra en el contexto de, por ejemplo, COVID-19 u otros tipos de enfermedades. 

Esta sección también presenta ejemplos de la clínica y analiza las posibles aplicaciones de la citometría de flujo en el contexto de una variedad de enfermedades autoinmunes, cánceres e infecciones agudas y crónicas. Creo que esta sección será de gran ayuda para los inmunólogos clínicos que ya están o están a punto de iniciar una investigación centrada en el direccionamiento terapéutico y les permitirá monitorear un subconjunto celular determinado en salud y enfermedad. A pesar de que esta característica especial sin duda atraerá a los médicos, hemos prestado especial atención a lo que será de particular interés para nuestra leal comunidad de inmunólogos básicos. Diferencias clave en la  sección humana vs murina: creo que esta sección permitirá a los lectores no solo tener una mejor comprensión de las diferencias de fenotipo entre las células inmunitarias humanas y de ratón, sino que también será de ayuda para aquellos investigadores que deseen cerrar la brecha entre la inmunología básica y la clínica, permitiéndoles  estudiar el sistema inmunitario en entornos humanos y murinos.

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(*) Una vez que esta en la pagina del articulo, pulsando el botón derecho puede acceder a su  traducción al idioma español Este blog de bioquímica-clínica está destinado a bioquímicos y médicos; la información que contiene es de actualización y queda a criterio y responsabilidad de los mencionados profesionales, el uso que le den a la misma.  Nueva presentación  el  15 de Marzo. 
Cordiales saludos. 
Dr. Anibal E. Bagnarelli,
Bioquímico-Farmacéutico-UBA.
Ciudad de Buenos Aires. R. Argentina

954- Estudios genéticos con errores de secuencia

Diana Kwon. Se encontró que estudios genéticos muy citados contienen errores de secuencia. Nature News article 10 February 2023.

Un análisis de dos revistas destacadas revela docenas de artículos con aparentes errores en sus reactivos de detección de nucleótidos.

La prevalencia de errores en la investigación genética publicada podría estar más extendida de lo que se pensaba, según un análisis de artículos sobre genética del cáncer en dos revistas de alto impacto.

Al revisar la información complementaria de cientos de artículos, un equipo dirigido por la investigadora del cáncer Jennifer Byrne de la Universidad de Sydney en Australia ha identificado algunos estudios muy citados que contienen errores en los reactivos en las secuencias de ADN o ARN . Los científicos usan estos reactivos por varias razones, por ejemplo, para estudiar la función de un gen o secuencia genética determinada en una enfermedad, y si las secuencias se informan incorrectamente, podría afectar la reproducibilidad de la investigación.

No está claro si los errores son accidentales o indican mala conducta. El estudio, publicado en el servidor de pre-impresión bioRxiv el 3 de febrero, no ha sido revisado por pares. Algunos investigadores también cuestionan hasta qué punto los errores a nivel de nucleótidos individuales podrían afectar las conclusiones de los artículos. Sin embargo, la mayoría coincide en que la presencia de tales errores en la literatura científica es preocupante.

“Ciertamente es desalentador ver este tipo de errores”, dice Jeremy Wilusz, biólogo molecular del Baylor College of Medicine en Houston, Texas. “Si es solo un problema de informes o algo más grande, eso no lo sé, pero no debería estar sucediendo”.

Buscando errores

Byrne y su equipo han estado investigando la literatura científica en busca de errores en las secuencias genéticas desde que encontraron un puñado de artículos con este problema en 2015. En 2021, Byrne y sus colegas analizaron casi 12.000 artículos en las revistas Gene and Oncology Reports usando Seek & Blastn, una herramienta de software que extrae secuencias cortas de nucleótidos mencionadas en artículos, que detecta posibles errores y los compara con una base de datos pública de nucleótidos conocida como Blastn. Encontraron más de 700 artículos que informaban sobre reactivos experimentales que tenían errores en sus secuencias de ARN o ADN.

En el último estudio, el equipo quería investigar revistas con un factor de impacto relativamente alto, una medida, basada en citas, que algunos utilizan como indicador del alcance y prestigio de una revista. “Posiblemente, es la literatura de alto factor de impacto a la que la gente le presta más atención”, dice Byrne.

Los investigadores se centraron en artículos sobre genética del cáncer publicados en dos revistas: Molecular Cancer, en la que habían encontrado algunos artículos con secuencias incorrectas durante análisis anteriores, y Oncogene . (Ambas revistas son publicadas por Springer Nature; el equipo de noticias de Nature es independiente de su editor).

Byrne y sus colegas examinaron manualmente los reactivos que afirman apuntar a genes humanos no modificados o secuencias genómicas en 334 artículos sobre el cáncer molecular publicados en 2014, 2015, 2018 y 2020. (Debido a que los reactivos de secuencia de nucleótidos en los artículos se informaron en los archivos complementarios, en lugar de el texto principal, el equipo no pudo usar la herramienta Seek & Blastn).

El equipo encontró errores en 253 (3,8%) de las 6.647 secuencias de nucleótidos analizadas. Los errores se distribuyeron en 92 de los 334 manuscritos y la mediana de secuencias problemáticas fue de 2 por artículo. La proporción de artículos con errores en la secuencia de nucleótidos osciló entre el 10 % de los artículos en 2016 y el 38 % en 2020. “La mayor sorpresa para nosotros fue la proporción de artículos con errores en 2020”, dice Byrne. “No esperábamos eso”.

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