Pieter-Jan Van Camp, David B. Haslam, Aleksey Porollo. Enfoques bioinformáticos para la comprensión de los mecanismos moleculares en la resistencia a los antimicrobianos. Int J Mol Sci. 2020; 21(4): 1363. Department of Biomedical Informatics, University of Cincinnati, Cincinnati, USA.
Resumen
La resistencia a los antimicrobianos (RAM) es un problema de salud importante en todo el mundo. Se necesita una mejor comprensión de los mecanismos moleculares subyacentes. Los avances en la secuenciación del genoma completo y otras tecnologías instrumentales no sesgadas de alto rendimiento para estudiar la patogenia molecular de las enfermedades infecciosas permiten la acumulación de grandes cantidades de datos que son susceptibles de análisis bioinformático y el descubrimiento de nuevas firmas de RAM. En este trabajo, revisamos métodos representativos publicados en los últimos cinco años para definir los principales enfoques desarrollados hasta la fecha en la comprensión de los mecanismos de RAM. Se discuten las ventajas y limitaciones de las aplicaciones de estos métodos en las pruebas de laboratorio clínico y la investigación básica.
1. Introducción
La resistencia a los antimicrobianos (RAM) contribuye al fracaso del tratamiento con antibióticos (AB) y al aumento de las tasas de mortalidad en diversas enfermedades infecciosas. El uso indebido de AB específico y el uso excesivo de AB de amplio espectro se atribuyen a la aparición de RAM, que en algunas cepas da como resultado una resistencia a múltiples fármacos (RMF). A medida que los organismos RMF se vuelven más comunes en entornos clínicos, se necesita una evaluación rápida y precisa de la susceptibilidad a los antibióticos para iniciar un tratamiento eficaz lo antes posible. Sin embargo, todavía no se han descubierto o comprendido todos los mecanismos moleculares subyacentes a la RAM, especialmente en las bacterias Gram negativas.
Esto significa que actualmente la forma más confiable de evaluar la resistencia a AB en los laboratorios de microbiología clínica es hacer crecer organismos en cultivo, exponerlos a diversas concentraciones de antibióticos y evaluar el impacto en el crecimiento. Este enfoque puede variar desde un día hasta varias semanas, dependiendo de la tasa de crecimiento del patógeno. Algunas especies ni siquiera crecen en medios de cultivo conocidos. Este proceso relativamente lento no está en línea con las demandas clínicas actuales sobre la toma de decisiones rápida y, por lo tanto, los métodos alternativos para la evaluación de la RAM basados en información genética y molecular subyacente han sido el cambio de enfoque.
Décadas de investigación sobre diversos mecanismos moleculares de la RAM han revelado decenas de genes de resistencia a antibióticos (ARG) o variantes de genes bacterianos asociadas con la resistencia fenotípica a AB. Un ejemplo es el NCBI (Bacterial Antimicrobial Resistance Reference Gene Database- Accession ID:PRJNA313047). La resistencia se puede desarrollar de muchas formas, dependiendo del objetivo. La Figura 1 del articulo, muestra una descripción general de alto nivel de los objetivos de AB y los tipos de mecanismos de RAM bacterianos establecidos para contrarrestar los fármacos.
Ya se conoce el mecanismo de acción de muchos genes AMR o vías celulares. En algunos casos en los que la relación genotipo-fenotipo es sencilla, la predicción basada en genes se ha introducido en la práctica clínica en forma de pruebas moleculares rápidas. Un ejemplo es la detección del gen mecA en Staphylococcus aureus para determinar si es S. aureus resistente a la meticilina (MRSA) y por lo tanto, requiere la modificación de un enfoque de tratamiento antibiótico típico.
Desafortunadamente, muchos tipos de resistencia son más complejos, ya que a menudo hay una penetrancia incompleta del ARG (penetrancia es la proporción de una población que expresa el fenotipo entre todos los que presentan un genotipo de un alelo determinadoy), por lo tanto, no es posible una asociación simple con la resistencia fenotípica, como mecA, especialmente cuando se intenta generalizar ARG en múltiples especies o al evaluar múltiples AB en una vez.......
