Seishi Ogawa. Genética de MDS. Blood. 2019; 133(10): 1049–1059. Department of Pathology and Tumor Biology, School of Medicine, Kyoto University, Japan; and Department of Medicine, Center for Hematology and Regenerative Medicine, Karolinska Institute, Stockholm, Sweden.
Resumen
Nuestro conocimiento sobre la genética de los síndromes mielodisplásicos (MDS) y los trastornos mieloides relacionados ha mejorado notablemente durante la última década, en la que las tecnologías de secuenciación han jugado un papel importante. A través de intensos esfuerzos de secuenciación de una gran cantidad de genomas de MDS, se ha revelado un registro completo de mutaciones conductoras que se encuentra en forma recurrente en una fracción reconocible de pacientes con MDS, y se están haciendo esfuerzos continuos para aclarar sus impactos en el fenotipo clínico y el pronóstico. como su papel en dicha la patogénesis. Entre los principales objetivos mutacionales en MDS están las moléculas involucradas en metilaciones de ADN, modificación de cromatina, empalme de ARN, transcripción, transducción de señales, regulación de cohesina y reparación de ADN. Mostrando superposiciones sustanciales con mutaciones conductoras observadas en la leucemia mieloide aguda (AML), así como la hematopoyesis clonal relacionada con la edad en individuos sanos, se presume que estas mutaciones tienen un origen clonal común. Se cree que las mutaciones se adquieren y se seleccionan positivamente de una manera bien organizada para permitir la expansión del clon iniciador para comprometer la hematopoyesis normal, lo que en última instancia da lugar a MDS y su posterior transformación a AML en muchos pacientes. Las correlaciones significativas entre mutaciones sugieren la presencia de interacciones funcionales entre mutaciones, que dictan la progresión de la enfermedad. Las mutaciones se asocian frecuentemente con el fenotipo específico de la enfermedad, la respuesta al fármaco y los resultados clínicos, y por lo tanto, es esencial estar familiarizado con la genética MDS para un mejor manejo de los pacientes. Esta revisión tiene como objetivo proporcionar una breve descripción de los avances recientes en la genética MDS.
Introducción
Los síndromes mielodisplásicos (MDS) comprenden un grupo heterogéneo de neoplasias mieloides, que se caracterizan en común por manifestaciones de insuficiencia de la médula ósea con morfología celular anormal y una alta propensión a la leucemia mieloide aguda (LMA).
Ahora, es bien sabido que los MDS, como otros cánceres, está formado por rondas recursivas de selecciones positivas, donde las mutaciones genéticas y otras alteraciones genéticas juegan un papel central. Es probable que también participen en este proceso los factores de médula ósea del paciente y los factores extrínsecos, como la autoinmunidad y la quimiorradioterapia.
Para descifrar las mutaciones que están involucradas en la selección positiva (mutaciones "impulsoras") y los mecanismos por los cuales se seleccionan esas mutaciones, es fundamental comprender los fenotipos de patogénesis y enfermedad de MDS. Aunque esto último requiere evaluaciones funcionales de cada mutación del controlador, que a menudo son complicadas, la detección de las mutaciones del controlador se realiza de manera confiable al interrogar la evidencia genética de la selección positiva, es decir, una frecuencia de mutación significativamente mayor de lo esperado solo por casualidad (es decir, recurrencia). De hecho, a través de tecnologías de secuenciación o secuenciación de próxima generación (NGS), durante la última década se reveló un registro casi completo de las mutaciones de los controladores que participan en selecciones positivas de MDS, junto con las de otros tipos de cáncer.
Lo más importante es que el perfil genético de un paciente impacta críticamente el fenotipo clínico, el pronóstico y la respuesta a la terapia, lo que subraya la importancia del conocimiento actualizado sobre la genética MDS para predecir el curso clínico de un paciente, así como optimizar la terapia y el manejo.
Ahora, es bien sabido que los MDS, como otros cánceres, está formado por rondas recursivas de selecciones positivas, donde las mutaciones genéticas y otras alteraciones genéticas juegan un papel central. Es probable que también participen en este proceso los factores de médula ósea del paciente y los factores extrínsecos, como la autoinmunidad y la quimiorradioterapia.
Para descifrar las mutaciones que están involucradas en la selección positiva (mutaciones "impulsoras") y los mecanismos por los cuales se seleccionan esas mutaciones, es fundamental comprender los fenotipos de patogénesis y enfermedad de MDS. Aunque esto último requiere evaluaciones funcionales de cada mutación del controlador, que a menudo son complicadas, la detección de las mutaciones del controlador se realiza de manera confiable al interrogar la evidencia genética de la selección positiva, es decir, una frecuencia de mutación significativamente mayor de lo esperado solo por casualidad (es decir, recurrencia). De hecho, a través de tecnologías de secuenciación o secuenciación de próxima generación (NGS), durante la última década se reveló un registro casi completo de las mutaciones de los controladores que participan en selecciones positivas de MDS, junto con las de otros tipos de cáncer.
Lo más importante es que el perfil genético de un paciente impacta críticamente el fenotipo clínico, el pronóstico y la respuesta a la terapia, lo que subraya la importancia del conocimiento actualizado sobre la genética MDS para predecir el curso clínico de un paciente, así como optimizar la terapia y el manejo.
El propósito de esta revisión es analizar los avances recientes en la genética de MDS y trastornos relacionados, incluida la leucemia mieloide crónica y otras neoplasias mielodisplásicas/ mieloproliferativas, centrándose en gran medida en las mutaciones somáticas. Aunque estudios recientes sugieren que las mutaciones de la línea germinal podrían tener un impacto mucho mayor en el desarrollo de neoplasias mieloides de lo esperado previamente, los problemas de predisposición de la línea germinal no se incluyen aquí, pero serán revisados en otros artículos de esta serie de revisión.
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