Coccaro N1, Anelli L, Zagaria A, Specchia G, Albano F. Secuenciación de próxima generación en leucemia linfoblástica aguda. Int J Mol Sci. 2019;20(12). pii: E2929. Department of Emergency and Organ Transplantation (D.E.T.O.), Hematology Section, University of Bari, Italy.
Resumen
La leucemia linfoblástica aguda (LLA) es el cáncer infantil más común y representa aproximadamente una cuarta parte de las leucemias agudas en adultos, con resultados diferentes según la edad de inicio. Las mejoras en todos los análisis genómicos logrados gracias a la implementación de la secuenciación de próxima generación (NGS) han llevado al descubrimiento reciente de varias entidades moleculares novedosas y a una comprensión más profunda de las existentes. El propósito de nuestra revisión es informar los nuevos descubrimientos obtenidos por los estudios de NGS para todos los diagnósticos, estratificación de riesgos y planificación del tratamiento. También informamos los primeros esfuerzos en el uso de NGS para la evaluación de la enfermedad residual mínima (MRD) y los primeros estudios sobre la aplicación de la secuenciación de tercera generación en la investigación del cáncer. Por último, consideramos la necesidad de la integración de los análisis NGS en la práctica clínica para el perfil de pacientes genómicos desde la perspectiva de la medicina personalizada.
1. Introducción
La leucemia linfoblástica aguda (LLA) es el tumor infantil más común, que muestra tasas de supervivencia de 5 años en aproximadamente del 90% en niños y del 75-85% en adolescentes y adultos jóvenes. Representa aproximadamente el 15-25% de las leucemias agudas en adultos, que se caracteriza por diferentes peculiaridades biológicas en pediatría, siendo los resultados inferiores y con tasas de supervivencia general del 35-55% en adultos de mediana edad y menores del 30% en adultos mayores de 60 años.
La ALL se origina a partir de la transformación maligna de los precursores linfoides del linaje B y T y se desencadenan por una variedad de aberraciones genéticas que incluyen translocaciones cromosómicas, mutaciones y aneuploidías en genes responsables de la regulación del ciclo celular y el desarrollo de células linfoides. Los subtipos B-ALL y T-ALL muestran distintos patrones de alteraciones genómicas y firmas de expresión génica.
Los regímenes de quimioterapia multiagente son el enfoque terapéutico de primera línea actual tanto para la LLA pediátrica como para la adulta, seguida del trasplante de células madre hematopoyéticas en grupos de alto riesgo. Los nuevos agentes para el tratamiento de ALL son anticuerpos monoclonales, inmunomoduladores y células T receptoras de antígeno quimérico (CAR-T);además, se han identificado varios fármacos nuevos dirigidos a las vías moleculares implicadas en la proliferación de células leucémicas. Los anticuerpos monoclonales como blinatumomab e Inotuzumab Ozogamicin (InO) fueron aprobados recientemente por la FDA para el tratamiento de la LLA adulta en recaída o refractaria (R/R), mientras que las células CAR-T fueron aprobadas para niños y adultos jóvenes con R/R- ALL.
La clasificación del subtipo molecular afecta en gran medida los resultados del tratamiento; en los últimos 60 años, la supervivencia sin eventos a 5 años ha aumentado de menos del 10% a alrededor del 90% en los niños gracias al desarrollo de nuevos fármacos y la adopción de una terapia personalizada adaptada al riesgo . A pesar de esto, la recaída ocurre en aproximadamente el 20% de los casos pediátricos y en más del 50% de los adultos, junto con una alta tasa de desarrollo de quimiorresistencia, fracaso del tratamiento y muerte . Por lo tanto, el establecimiento de criterios de diagnóstico y/o pronóstico para la clasificación del riesgo para guiar la determinación del régimen clínico individualizado y predecir mejor el resultado del tratamiento es de suma importancia.
En este contexto, el análisis genético es la herramienta más poderosa para identificar las alteraciones genómicas a los fines del diagnóstico, la determinación del riesgo y la elección del tratamiento en la ALL. Se pueden reconocer dos niveles del análisis genómico: a) la fase de descubrimiento, cuyo objetivo es buscar nuevos objetivos moleculares para obtener una comprensión más precisa de la biología de la ALL y b) la práctica clínica, cuyo objetivo es detectar alteraciones que podrían contribuir para el mejor manejo de la enfermedad.
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Dr. Anibal E. Bagnarelli, Bioquímico-Farmacéutico-UBA.
Ciudad de Buenos Aires, Argentina
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