Elena Di Pierro, Michele De Canio, Rosa Mercadante, Maria Savino, Francesca Granata, Dario Tavazzi, Anna Maria Nicolli, Andrea Trevisan, Stefano Marchini,Silvia Fustinoni. El laboratorio en el diagnóstico de porfirias. Diagnostics (Basel). 2021; 11(8): 1343. Dipartimento di Medicina Interna, Fondazione IRCCS Cà Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Milan, Italy.
Resumen
Las porfirias son un grupo de enfermedades que son clínica y genéticamente heterogéneas y se originan principalmente por disfunciones hereditarias de enzimas específicas involucradas en la biosíntesis del hemo. Tales disfunciones dan como resultado la producción y excreción excesivas de los intermediarios de la ruta de biosíntesis del hemo en la sangre, la orina o las heces, y estos intermediarios son responsables de presentaciones clínicas específicas. Las porfirias continúan siendo infra-diagnosticadas, aunque el diagnóstico de laboratorio basado en la medición de metabolitos podría utilizarse para respaldar la sospecha clínica en todos los pacientes sintomáticos. Además, la medición de actividades enzimáticas junto con un análisis molecular pueden confirmar el diagnóstico y, por lo tanto, son cruciales para identificar portadores presintomáticos. La presente revisión proporciona una descripción general de los ensayos de laboratorio que se utilizan con mayor frecuencia para establecer el diagnóstico de porfiria. Esto ayudaría a los médicos a prescribir pruebas de diagnóstico adecuadas e interpretar los resultados de las mismas.
1. Introducción
Las porfirias comprenden un grupo de ocho trastornos metabólicos que se originan a partir de una disfunción catalítica causada genéticamente de las enzimas involucradas en la ruta de biosíntesis del grupo hemo. Las mutaciones heredadas dominantes o recesivas en cualquiera de los genes que codifican estas enzimas conducen a una alteración en la síntesis de hemo junto con la acumulación patológica y la excreción medible de los intermediarios de la ruta de biosíntesis de hemo.
Puede ocurrir una acumulación de los siguientes dos tipos diferentes de metabolitos: uno son los precursores de porfirinas, como el ácido 5-aminolevulínico (ALA) y el porfobilinógeno (PBG), que son moléculas lineales no fluorescentes, y el otro tipo son las porfirinas como las uroporfirinas (URO), las coproporfirinas (COPRO) y las protoporfirinas (PROTO), que son moléculas circulares que emiten señales de fluorescencia cuando se excitan.
La acumulación de estos metabolitos se produce en diferentes muestras biológicas en función de sus propiedades químicas. Dado que el gradiente de hidrofobicidad aumenta a medida que avanza la síntesis de hemo, los metabolitos más hidrofílicos (ALA, PBG, URO, COPRO) ocurren principalmente en la orina, mientras que los relativamente hidrofóbicos (COPRO, PROTO) ocurren en las heces.
Las porfirinas son los productos oxidados de los porfirinógenos, que son los sustratos reales de las enzimas implicadas en la biosíntesis del hemo. Las porfirinas existen en diferentes isómeros según la disposición de los sustituyentes acetato (A), propionato (P), metilo (M) y vinilo (V) de los cuatro pirroles del anillo de porfirina. Las isoformas más comunes son la isoforma III con sustituyentes dispuestos asimétricamente y la isoforma I con sustituyentes dispuestos simétricamente.
La biosíntesis del hemo involucra las isoformas III ya que el hidroximetilbilano (HMB) se transforma, por acción de la uroporfirinógeno III sintasa (UROS), en uroporfirinógeno III. Este sufre una descarboxilación posterior por la uroporfirinógeno descarboxilasa (UROD) para formar hepta-, hexa- y penta-carboxil porfirinógeno III y, finalmente, coproporfirinógeno III. Sin embargo, en condiciones fisiológicas, una fracción de HMB escapa de la acción catalítica de los UROS y da como resultado una conversión no enzimática de HMB en el isómero I de uroporfirinógeno. El uroporfirinógeno I puede sufrir posteriormente descarboxilación por la acción de UROD para formar hepta-, hexa- y penta-carboxil porfirinógeno I y, finalmente, coproporfirinógeno I; sin embargo, la reacción no puede avanzar más allá de este paso para formar hemo, ya que la siguiente enzima en la vía, la coproporfirinógeno oxidasa (CPOX), es estereoespecífica para el isómero III . Por lo tanto, los isómeros I se acumulan en el tejido y se excretan como porfirinas I. Una gran presencia de porfirinas I, así como una proporción anormal de isómero I/isómero III en los fluidos biológicos, son relevantes para definir la presencia de porfiria.
Fisiológicamente, la síntesis de hemo se logra mediante la acción secuencial de ocho enzimas y todo el proceso está finamente regulado. Los sustratos intermedios distintos del hemo producto final podrían ejercer un efecto regulador sobre las enzimas involucradas en la vía. Además, la capacidad catalítica de las enzimas en diferentes segmentos de la ruta varía mucho, lo que lleva a variaciones en la presión del sustrato. Por lo tanto, la disfunción de una actividad enzimática específica puede provocar una acumulación del sustrato inmediatamente anterior al bloqueo y de otros metabolitos previos de la misma línea.
Dr. Anibal E. Bagnarelli,
Bioquímico-Farmacéutico-UBA.
Ciudad de Buenos Aires. R. Argentina
