526- Prescripcion de antibioticos e influenza

Fiona P. Havers y col, Prescripción de antibióticos ambulatorios para las infecciones respiratorias agudas durante las temporadas de influenza. JAMA Network Open. 2018; 1(2):e180243. June 8, 2018 1/13. Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, Georgia y otros

Puntos clave: ¿Cuáles son los objetivos para mejorar la administración de antibióticos para las infecciones respiratorias agudas para pacientes ambulatorios?

Resultados: A 14.987 pacientes ambulatorios con infecciones respiratorias agudas (IRA) inscritos en este estudio de cohortes durante las temporadas de influenza, al 41% se le recetaron antibióticos, a pesar de que  tenían diagnósticos para los cuales no están indicados los antibióticos, debido a que eran principalmente infecciones virales del tracto respiratorio superior y bronquitis; el 29% de los pacientes con influenza confirmadas mediante pruebas de investigación recibieron antibióticos. Entre los pacientes a los que se prescribieron antibióticos, el 38% con faringitis dieron negativo para el estreptococo del grupo A y el 38% con sinusitis presentaron síntomas durante 3 días o menos antes de la visita, lo que sugiere que no  requirió tratamiento con antibióticos. Lo que significa que  eliminar el tratamiento antibiótico de las infecciones virales del tracto respiratorio superior y la bronquitis, mejorar el diagnóstico y el tratamiento de la influenza y reforzar las pautas de prescripción para la faringitis y la sinusitis podría mejorar la administración de antibióticos para pacientes ambulatorios.

Objetivos:  Caracterizar la prescripción de antibióticos entre pacientes ambulatorios con IRA durante la temporada de influenza e identificar objetivos para reducir las prescripciónes inapropiadas de antibióticos para diagnósticos comunes de IRA, incluso en pacientes ambulatorios con influenza confirmada por laboratorio.

Diseño, configuración y participantes:  El  estudio de cohorte incluyó pacientes ambulatorios con 6 meses o más de IRA evaluados en clínicas ambulatorias relacionados en 5 sitios de la US Influenza Vaccine Effectiveness Network, durante las temporadas de influenza 2013-2014 y 2014-2015. A todos los pacientes se le realizaron los test de Influenza mediante PCR- transcriptasa inversa en tiempo real solo con fines de investigación. Las prescripciones de antibióticos, el historial médico y la International Classification of Diseases, Ninth Revision Diagnosis Code se obtuvieron de los registros médicos y farmacéuticos, al igual que los resultados de las pruebas de estreptococos del grupo A (GAS) en un subconjunto de pacientes.

Conclusiones:  Nuestro estudio se suma a la evidencia de que el uso indebido de antibióticos, caracterizado por el uso excesivo de antibióticos y la selección inadecuada de antibióticos, está muy extendido en el tratamiento de infecciones respiratorias agudas. El estudio indica una serie de objetivos potenciales para alcanzar el objetivo del  National Action Plan for Combating Antibiotic-Resistant Bacteria de reducir el uso inadecuado de antibióticos en pacientes ambulatorios en un 50% para 2020. 24Debemos fortalecer los esfuerzos de administración de antibióticos ambulatorios para eliminar el tratamiento con antibióticos para IRA virales y bronquitis aguda, que nuestro estudio indica que haría la mayor contribución para disminuir las prescripciones innecesarias de antibióticos. Se necesitan mayores esfuerzos para apoyar una mejor adherencia a las pautas para la prescripción de antibióticos para diagnósticos comunes, incluyendo un cumplimiento más estricto de las pautas de pruebas de faringitis GAS y criterios clínicos para el tratamiento antibiótico de la sinusitis, así como intervenciones centradas en la selección adecuada de antibióticos de primera línea para estos condiciones si el tratamiento está indicado. En adición, nuestros hallazgos indican que el diagnóstico mejorado de la gripe en el punto de atención y el mayor reconocimiento y tratamiento apropiado de la infección por el virus de la influenza también pueden ayudar a disminuir el uso innecesario de antibióticos para las IRA. The Centers for Disease Control and Prevention publicaron  el “Core Elements of Outpatient Antibiotic Stewardship,”  que proporciona orientación a los médicos y al personal sanitatrio para implementar actividades para mejorar el uso de antibióticos. Mejorar la prescripción de antibióticos para las IRA durante la temporada de influenza representa una oportunidad importante para mejorar la calidad a largo plazo de la atención al paciente.

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Dr. Anibal E. Bagnarelli, Bioquímico-UBA. Ciudad de Buenos Aires, Argentina

525 - Sepsis y shock sépticemico

Rhodes A. y otros. Campaña para sobrevivir a la sepsis: recomendaciones internacionales para el tratamiento de la sepsis y el shock septicémico: 2016. Crit Care Med 2017; 45:486–552. St. George’s Hospital London, England, United Kingdom.  y  otros. 

Objetivo: Ofrecer una actualización de las "Recomendaciones de la campaña para sobrevivir a la sepsis para el tratamiento de sepsis grave y shock: septicémico 2012”. Diseño: Se convocó un comité de consenso de 55 expertos de diferentes países en representación de 25 organizaciones internacionales. Los grupos nominales se formaron en reuniones internacionales clave (para aquellos miembros del comité que asistieron a la conferencia). Se desarrolló una política de conflictos de interés (COI) al inicio del proceso y se impuso a lo largo de todo el proceso. Se realizó una reunión independiente para todos los miembros que formaban parte del panel en diciembre de 2015. Las teleconferencias y los debates electrónicos entre los subgrupos y todo el comité resultaron ser una parte fundamental del desarrollo. 

Métodos:  El panel estaba compuesto por cinco secciones: hemodinámica, infecciones, tratamientos adjuntos, metabólico y ventilación. Se revisaron y actualizaron las preguntas sobre población, intervención, comparación y resultados (PICO) según fue necesario y se generaron los perfiles de evidencia. Cada subgrupo generó una lista de preguntas, buscó las mejores evidencias disponibles y, posteriormente, siguió los principios del sistema de clasificación de la valoración, el desarrollo y la evaluación de las recomendaciones (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation, GRADE) para evaluar la calidad de la evidencia de "elevada" a "muy baja", y para formular recomendaciones como "sólidas" o "débiles", o declaración de mejor práctica, cuando correspondiera. 

Resultados:  El panel de recomendaciones para sobrevivir a la sepsis brindó 93 declaraciones sobre el tratamiento incipiente y la reanimación de pacientes con sepsis o shock septicémico. En total, hubo 32 recomendaciones sólidas, 39 recomendaciones débiles y 18 declaraciones de mejores prácticas. Para cuatro de las preguntas no se brindaron recomendaciones. 

Conclusiones:    Un amplio grupo de expertos internacionales ha llegado a un acuerdo sustancial respecto de muchas recomendaciones sólidas para la mejor atención de los pacientes con sepsis. Si bien una importante cantidad de aspectos de la atención tienen un respaldo relativamente débil, las recomendaciones basadas en la evidencia respecto del tratamiento agudo de la sepsis y del choque septicémico constituyen la base para lograr mejores resultados en estos pacientes críticamente enfermos con una mortalidad elevada. 

Introducción

La sepsis es un trastorno orgánico potencialmente mortal provocado por una respuesta desregulada del huésped a la infección.  La sepsis y el shock septicémico son problemas médicos muy importantes que cada año afectan a millones de personas en todo el mundo, y que son fatales en uno de cada cuatro casos (y con frecuencia incluso en más). Al igual que con los politraumatismos, el infarto agudo de miocardio o el accidente cerebrovascular, la identificación precoz y el tratamiento adecuado en las primeras horas después de que aparece la sepsis mejoran los resultados. Las recomendaciones en este documento tienen como fin guiar a los médicos que atienden a pacientes adultos con sepsis o choque septicémico. Las recomendaciones de estas guías no pueden reemplazar la capacidad de toma de decisiones del médico cuando está ante un conjunto único de variables clínicas de un paciente. Estas recomendaciones son adecuadas para el paciente séptico dentro del entorno de un hospital y están diseñadas para ser consideradas las mejores prácticas (el comité las considera un objetivo para la práctica clínica). No fueron creadas con el fin de representar normas asistenciales.......................

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524- Q/A: Algoritmos y decisiones clínicas

Moderadores: Jessica M. Colon-Franco, Patrick M.M. Bossuyt. Expertos Alicia Algeciras-Schimnich, Christopher Bird, Julia Engstrom-Melnyk, Martin Fleisher, Michael Kattan, Geralyn Lambert-Messerlian. Ensayos multianalíticos actuales y emergentes utilizando algorítmicos: ¿están preparados los laboratorios para adoptar decisiones clínicas? Clin Chem 2018; 64 (6): 885–891. Department of Pathology, Medical College of Wisconsin, Milwaukee, Wisconsin;

En la última década, ha aumentado el número de pruebas utilizadas clínicamente que combinan 2 o más análisis bioquímicos o moleculares, datos demográficos e información clínica en un algoritmo para generar información diagnóstica, pronóstica o predictiva para una enfermedad específica. El concepto de análisis multianalítico es relativamente nuevo en el campo el laboratorio de  medicina. Desde la década de 1980, la detección prenatal de anomalías fetales, como el síndrome de Down, mediante el uso de biomarcadores maternos es una de las pruebas pioneras que utilizan análisis algorítmicos para la evaluación de riesgos. Sin embargo, el número de algoritmos multianalitos utilizados clínicamente sigue siendo modesto. The American Medical Association proporciona códigos de terminología de procedimiento actualizados (CPT) para 20 ensayos multianalíticos con análisis algorítmicos (MAAA). Entre estos, 9 consisten en marcadores bioquímicos detectados por inmunoensayo o espectrometría de masas, con o sin otra información clínica; utilizan marcadores de genética molecular; y 1 es para uso genérico. En esta sección Q/A (preguntas y respuestas), nos referimos a las pruebas multivariables con puntajes de riesgo como MAAA, aunque no todas tienen un código MAAA-CPT asociado.

En términos generales, los MAAA tienen como objetivo mejorar el diagnóstico de enfermedades en las que los biomarcadores únicos tienen una validez clínica limitada. El Prostate Health Index (Beckman Coulter) y el  4Kscore (GenPath)) ejemplifican algunas de estas estrategias para la detección del cáncer de próstata. Del mismo modo, un análisis multianalito como el  Risk of Ovarian Malignancy Algorithm (ROMA) and OVA1 de second-generation OVERATM (Vermillion Inc.) mejora el rendimiento subóptimo del marcador tumoral CA125 en el diagnóstico diferencial y la probabilidad de carcinoma ovárico en mujeres que presentan una masa pélvica. Si bien ambos tienen autorización de la FDA, ROMA es un algoritmo no patentado aprobado en varios inmunoensayos comerciales (Fujirebio Diagnostics, Inc., Abbott Laboratories, Roche Diagnostics). La identificación temprana de la lesión renal aguda es otra área en la que una prueba de multianalitos aprobado por la FDA, para NephroCheck (Astute Medical), es diagnósticamente superior a biomarcadores individuales. Por otra parte, los enfoques de puntaje de riesgo multivariable están bajo investigación clínica en patologías como la preeclampsia y la sepsis donde los enfoques de biomarcadores individuales no han podido satisfacer las necesidades de diagnóstico….……

Los avances clínicos y los desafíos de la adopción generalizada de MAAA emergentes y las estrategias para su implementación exitosa se debaten aqui entre expertos en los sectores de investigación, diagnóstico in vitro y laboratorio clínico.

Q/A (Preguntas/respuestas)

1- ¿Cuál es el valor clínico de la implementación de los puntajes de riesgo generados a partir de MAAA como estándar de cuidado? ¿Hay evidencia de los beneficios de usar MAAA sobre marcadores individuales para manejar pacientes?

2- ¿Existen desafíos específicos en el desarrollo de MAAA, en comparación con los marcadores individuales?

3- ¿Qué criterios deben considerar las instituciones antes de agregar un MAAA a su menú de prueba de diagnóstico?

4- ¿Cuáles son los principales desafíos y limitaciones de la implementación de MAAA en laboratorios clínicos? ¿Cómo se pueden mitigar estos desafíos para una adopción clínica exitosa?

5- ¿Qué se puede aprender de las experiencias de instituciones que ya han implementado MAAA?

6- ¿Cuál es el futuro de los MAAA? ¿Cuál será su función dentro de 5-10 años? ¿Anticipas que este campo crecerá y a qué ritmo?

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523- Problemas con los métodos para B12

Catherine F Hughes, Helene McNulty. Evaluar el estado de los biomarcadores de la vitamina B12 en el laboratorio, no es una solución simple. SAGE Annals of Clinical Biochemistry 2018, 55(2) 188–189. Nutrition Innovation Centre for Food and Health, School of Biomedical Science, Ulster University,  UK.

Editorial

La deficiencia de cobalamina (vitamina B12) causa anemia megaloblástica y enfermedad neurológica irreversible que si no se trata conduce a la muerte. La detección temprana y el tratamiento son esenciales. La deficiencia grave de vitamina B12 surge con la anemia perniciosa, una gastritis autoinmune caracterizada por mala absorción de B12 debido a la pérdida del factor intrínseco.  Un agotamiento más sutil de la vitamina B12 sin embargo, puede originarse de una gastritis atrófica leve que conduce a la producción reducida de ácido gástrico (hipoclorhidria); ello disminuyendo  la absorción de B12 de los alimentos debido al papel esencial de este ácido gástrico en la liberación de esta B12 de las proteínas de los alimentos.  

La  malabsorción de B12 ocurre comúnmente en los adultos mayores (hasta el 20%)  y conduce a la deficiencia subclínica, con evidencia metabólica del estado deficiente, pero sin la hematología clásica o signos neurológicos de esa deficiencia.  Cabe destacar que el bajo nivel de B12 que se encuentra en adultos mayores raramente es atribuible a la insuficiencia alimentaria y generalmente es el resultado de malabsorción relacionada con la gastritis atrófica o el uso de inhibidores de la bomba de protones u otros medicamentos supresores del ácido gástrico.  La evidencia emergente indica que el bajo (aunque no necesariamente deficiente) estado de biomarcador de B12 se asocia con un mayor riesgo de diversas enfermedades crónicas del envejecimiento, incluida la disfunción cognitiva, las enfermedades cardiovasculares y la osteoporosis. Por lo tanto, la evaluación del estado B12 y la corrección del estado bajo/deficiente deberían ser prioridades de salud pública.

El estado de la vitamina B12 se evalúa utilizando hasta cuatro biomarcadores: el directo (total B12 y holotranscobalamina-holoTC), y el funcional (homocisteína y ácido metilmalónico, MMA). La medición de vitamina total en suero B12 ha sido la prueba clínica estándar durante muchos años, la deficiencia de  B12 generalmente es en concentraciones  menores de 148 pmol/L; sin embargo, esto puede variar entre laboratorios. Para este propósito, generalmente se considera que el análisis microbiológico tiene buena sensibilidad para el diagnóstico de deficiencia clínica de B12 pero, debido a su naturaleza lenta y laboriosa, ha sido reemplazado en casi todos los laboratorios clínicos por ensayos automatizados de unión competitiva. Sin embargo la sensibilidad diagnóstica de algunos ensayos ha causado preocupación,  al informarse  resultados falsamente elevados  en pacientes con anemia perniciosa. ……….

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522- Cancer de prostata: vigilancia activa

Stacy Loeb, Jeffrey J. Tosoian. Cáncer de prostata:  biomarcadores en vigilancia activa. Transl Androl Urol. 2018 Feb; 7(1): 155–159. Department of Urology, New York University, New York, NY, USA. The James Buchanan Brady Urological Institute, Johns Hopkins School of Medicine, Baltimore, MD, USA

Resumen

El uso de la vigilancia activa (AS: active surveillance) está aumentando para el cáncer de próstata de riesgo favorable. Sin embargo, sigue habiendo desafíos en la selección de pacientes para EA, debido a las limitaciones de la estadificación clínica actual. Además, los protocolos de monitorización que dependen de biopsias en serie son invasivos y presentan riesgos tales como la infección. Por estas razones, existe un interés sustancial en la identificación de marcadores que puedan usarse para mejorar la selección y el monitoreo de AS. En este artículo, revisamos la evidencia sobre marcadores de suero, orina y tejido en AS.

Introducción

Múltiples pautas ahora recomiendan la vigilancia activa (AS) como el enfoque preferido para el tratamiento del cáncer de próstata de bajo riesgo. Los ensayos aleatorizados no mostraron diferencias en el riesgo de mortalidad por cáncer de próstata entre el manejo conservador y el tratamiento radical en estos pacientes. La postergación de la terapia inicial tiene la ventaja adicional de permitir a los pacientes preservar la calidad de vida por años adicionales. Sin embargo, la utilización de AS ha sido altamente variable , y sigue siendo subutilizada en los Estados Unidos, debido a múltiples barreras tanto a nivel de paciente como de médico. Uno de los desafíos es optimizar la selección de pacientes para AS, dada la gran heterogeneidad dentro de las categorías de riesgo clínico y el riesgo conocido de clasificación errónea. Ya se encuentran disponibles varios marcadores que se pueden usar para refinar la clasificación de riesgos y ayudar con la decisión inicial de buscar AS.

Monitorear a los pacientes durante la AS sigue siendo otro desafío importante en la práctica contemporánea. Los cambios en el nivel total de PSA no son predictores confiables de los cambios subyacentes en las características de la biopsia durante la fase inicial de AS. Sin embargo, las estrategias de AS que se basan en la biopsia de próstata en serie, con frecuencia se asocian con la carga adicional del paciente y el riesgo de efectos secundarios. 

De particular preocupación es el aumento de las complicaciones infecciosas después de la biopsia, lo que corresponde a una prevalencia creciente de resistencia a los antimicrobianos en la comunidad. Existen varias alternativas que se han asociado con un menor riesgo de infección después de una biopsia de próstata, como el uso de profilaxis dirigida o el uso de un enfoque transperineal. Sin embargo, la biopsia sigue siendo un procedimiento invasivo y doloroso, así como una fuente de incumplimiento para los pacientes. Esto crea la necesidad de otros marcadores no invasivos que puedan usarse para ayudar con el control de los pacientes durante la AS. El propósito de este artículo es revisar los marcadores que se pueden usar para la selección y el control durante AS.

Marcadores en suero

Varios estudios han examinado la cinética del PSA (PSADT) durante la AS mediante puntos finales de la biopsia, con resultados principalmente negativos. En el programa AS de Johns Hopkins, nuestro grupo examinó la relación entre PSADT y los resultados de la biopsia de vigilancia durante un seguimiento medio de 2,9 años. La PSADT no se asoció significativamente con los hallazgos de la biopsia adversa, y el PSAV tuvo una tendencia no significativa (P = 0,06). Se informaron hallazgos similares en el programa Royal Marsden en el que el PSAV se asoció significativamente con la progresión histológica en el análisis univariable, pero no fue significativo en el modelo multivariable (p = 0,069).............................

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Paginas relacionadas: N° 232, 365 y 386

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521- Feocromocitoma y paraganglioma

Karel Pacak,Face, Sri Harsha Tella. Feocromocitoma y paraganglioma. Editors.South Dartmouth (MA): MDText.com.Inc, 2000. Section on Medical Neuroendocrinology, Eunice Kennedy Shriver NICHD, National Institutes of Health, Bethesda,  USA

Resumen

Los feocromocitomas y paragangliomas (PPGL) son tumores neuroendocrinos raros que surgen de las células cromafines de la médula suprarrenal o de los progenitores de la cresta neural localizados fuera de la glándula suprarrenal, respectivamente. Estos tumores se derivan del tejido simpático en las localizaciones abdominales adrenales o extra adrenales (PPGL simpáticos) o del tejido parasimpático en el tórax o la cabeza y el cuello (PPGL parasimpáticos). La presentación clínica es tan variable que un PPGL ha sido descrito como "el gran enmascarador". Los diversos signos y síntomas de los PPGL se atribuyen a las acciones hemodinámicas y metabólicas de las catecolaminas producidas y secretadas por estos tumores. Para una mejor comprensión de la sintomatología clínica de los PPGL, es necesario conocer la fisiología, la bioquímica y la biología molecular del tumor, que fueron discutidos en detalle en este capítulo. Si bien la mayoría de los PPGL son benignos, alrededor del 10% de los feocromocitomas y el 25% de los PGL son malignos. Las terapias dirigidas más nuevas para los PPGL metastásicos probablemente se basen en nuestra comprensión de la biología del tumor y el diseño de nuevos compuestos altamente específicos con menos efectos secundarios. Se ha realizado una extensa investigación en el campo de los PPGL en la última década que arroja luz sobre la etiología genética y las múltiples vías metabólicas posibles que conducen a estos tumores. En este artículo, detallamos la literatura actual sobre diagnóstico clínico y de laboratorio y manejo de PPGL con un enfoque especial en los avances recientes en el campo

Introducción

Los feocromocitomas y paragangliomas (PPGL) son tumores neuroendocrinos altamente vasculares que surgen de las células cromafines de la médula suprarrenal o sus progenitores de la cresta neural localizados fuera de la glándula suprarrenal, respectivamente. Se estima que los PPGL se producen en aproximadamente 2-8 de 1 millón de personas por año y aproximadamente el 0.1% de los pacientes hipertensos albergan un PPGL. Alrededor del 10% de los pacientes con PPGL presentan un incidentaloma suprarrenal. 

En la “Clasificación de tumores de la OMS” (cuarta edición-2017), según su ubicación/origen, estos tumores neuroendocrinos se clasifican como tumores de la médula suprarrenal y paraganglia extra suprarrenal. Derivan del tejido simpático en las localizaciones adrenales o extra adrenales (PPGL simpáticos) o del tejido parasimpático en el tórax o la cabeza y el cuello (PPGL parasimpáticos). Los PPGL simpáticos producen con frecuencia cantidades considerables de catecolaminas, y en aproximadamente el 80% de los pacientes, se encuentran en la médula suprarrenal. El 20% restante de estos tumores se localizan fuera de las glándulas suprarrenales, en los ganglios simpáticos paravertebrales y pre-vertebrales del tórax, el abdomen y la pelvis.

Los PPGL extra-adrenales en el abdomen surgen con mayor frecuencia de una acumulación de tejido cromafín alrededor del origen de la arteria mesentérica inferior (el órgano de Zuckerkandl) o la bifurcación aórtica. Por el contrario, la mayoría de los PPGL parasimpáticos son tumores cromafines negativos que se confinan principalmente en el cuello y en la base de la región del cráneo a lo largo de los nervios gástrico y vago, y solo el 4% de estos tumores secretan catecolaminas. Estos PGL de cabeza y cuello eran conocidos anteriormente como tumor glómico o tumores del cuerpo carotídeo. 

La mayoría de los PPGL representan tumores esporádicos y alrededor del 35% de los PPGL son de origen familiar, con aproximadamente 20 genes de susceptibilidad conocidos que los hacen más fuertemente hereditarios entre todos los tumores humanos..................

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520- Estudio de caso clínico: fracturas recurrentes

Ravinder Sodi1, David Hall. Un hombre con fracturas recurrentes y dolor en el pie. Clinical Chemistry, 2018;64(4): 639–644- Department of Biochemistry, Blood Sciences, Royal Lancaster Infirmary and Furness General  Hospital, University Hospitals of Morecambe Bay NHS Foundation Trust, Lancaster.

Caso:  Un médico de atención primaria telefoneó para preguntar sobre la importancia clínica de la fosfatasa alcalina disminuida (ALP) en un hombre de 54 años, lo que llevo a una investigación para determinar la causa del bajo nivel de ALP, que es una anomalía que siempre se ha  subestimado.  El paciente era un  militar veterano que actualmente trabaja como bombero. Sus registros mostraron que tenía antecedentes de múltiples fracturas a lo largo de su vida, incluida la clavícula derecha a los 12 años, la tibia izquierda con inflamación del ligamento rotuliano en la tuberosidad tibial (enfermedad de Osgood-Schlatter) a los 13 años y fracturas de la mano la derecha dedo anular cuando tenía 15 años. Informó dolor severo en el pie a partir de 2006 a la edad de 44 años. 

A los 50 años, dos exámenes radiográficos separados del pie mostraron osteonecrosis del segundo metatarsiano (enfermedad de Freiberg) y pérdida de densidad ósea. Alrededor de esta época, también informó una historia de 2 semanas de dolor intenso debajo del talón de su pie derecho. Todos estos fueron observados a pesar de que no se informó lesión o trauma externo. Sus medicamentos actuales incluyen el aerosol nasal de corticosteroides (furoato de mometasona) y dihidrocodeína,

Los registros del hombre revelaron que su ALP había sido baja en 5 ocasiones distintas en los últimos 8 años. No hubo evidencia bioquímica que sugiriera enfermedad ósea metabólica, hipotiroidismo o cualquier otra alteración electrolítica, y estaba normal en vitamina D. Los niveles de magnesio y vitamina B12 fueron marginalmente bajos, mientras que el zinc estuvo dentro de los límites de referencia. La ferritina se elevó, probablemente debido a la respuesta de fase aguda por las fracturas. La microalbuminuria se informó en 2 ocasiones. No hubo evidencia de diabetes mellitus. 

Dado su historial de fracturas, enviamos una muestra de plasma a un laboratorio especializado para obtener un perfil de vitamina B6. La concentración de piridoxal 5'-fosfato (PLP) aumentó notablemente para un paciente no suplementado con vitamina B6, dando un aumento de la proporción de ácido PLP a ácido piridoxico (PA) (referencia, menor de 5 usando unidades SI) 

Preguntas a considerar:

¿Cuáles son las posibles causas de la baja actividad de ALP en la sangre (hipofosfatasemia)?

¿Cómo se debe investigar la hipofosfatasemia?

¿Qué condición clínica se asocia con hipofosfatasemia y concentración elevada de PLP?

Dicusión:    Causas de hipofosfatasemia

En el caso de  la hipofosfatasemia es necesario un enfoque sistemático para la investigación, comenzando con las causas para las cuales las pruebas de laboratorio están ampliamente disponibles. Los intervalos de referencia para ALP dependen del ensayo y están relacionados con la edad y el sexo  La ALP es más alta en recién nacidos, aumenta aún más durante el crecimiento y la pubertad, y disminuye hasta llegar a las concentraciones adultas después de que el crecimiento se ha completado.  Muchos laboratorios clínicos pueden informar solo un intervalo de referencia para adultos y, en consecuencia, algunas afecciones en personas más jóvenes pueden no diagnosticarse si sus concentraciones están dentro del intervalo de referencia del adulto, pero son inadecuadamente bajas para su edad. La deficiencia de zinc y magnesio, que son cofactores de la enzima ALP, son causas conocidas y siempre deben excluirse...........

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519- Cancer de cuello uterino y SIDA

Rahel G. Ghebre, Surbhi Grover, Melody J. Xu, Linus T. Chuang, Hannah Simondsg. Control del cáncer cervico-uterino en mujeres infectadas por el VIH:  pasado, presente y futuro.  Gynecol Oncol Rep. 2017 Aug; 21: 101–108. University of Minnesota Medical School, Minneapolis, USA.

Resumen

Desde el reconocimiento inicial del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) en 1981, se identificó una mayor frecuencia de cáncer de cuello uterino entre las mujeres positivas para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). La introducción de la terapia antirretroviral (TAR) disminuyó los riesgos de infecciones oportunistas y mejoró la supervivencia general. Las mujeres infectadas por el VIH viven más tiempo. La introducción de la vacuna contra el virus del papiloma humano (VPH), el cribado del cáncer cervicouterino y el diagnóstico precoz brindan oportunidades para reducir la mortalidad asociada al cáncer cervicouterino. En línea con los Objetivos de Desarrollo Sustentable 2030 para reducir la mortalidad por enfermedades no transmisibles, es necesario intensificar los esfuerzos para centrarse en los países de alta frecuencia dentro del África subsahariana (ASS). A pesar de las limitaciones de recursos en SSA, existen oportunidades para mejorar el control del cáncer.

1. VIH y cáncer de cuello uterino: los primeros años (1980-2000)

La historia del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y su relación con el cáncer comenzó con las primeras descripciones del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). En agosto de 1981, un informe publicó un enlace del sarcoma de Kaposi (KS) en el contexto de otras infecciones oportunistas y esto pronto se reconoció como un sello distintivo del SIDA. El Centro para el Control de Enfermedades (CDC) identificó el linfoma no Hodgkin (LNH) como el segundo cáncer más común y lo incluyó como parte de las afecciones definitorias del SIDA en 1985. A diferencia del KS y el LNH, la mayor incidencia de cáncer invasivo de cuello uterino solo se hizo evidente ahora; finalmente, en 1993, el cáncer cervicouterino se convirtió en una enfermedad definitoria de SIDA entre las mujeres con VIH. Al principio de la era del VIH, la historia del cáncer de cuello uterino y su impacto en la supervivencia de las mujeres seropositivas se vio ensombrecida por el enfoque inicial en los hombres. 

En 1983, el CDC informo sobre SIDA en dos mujeres cuyo único factor de riesgo era la exposición sexual a hombres con diagnóstico de SIDA. Los informes iniciales sobre la enfermedad cervical en mujeres VIH positivas notaron una mayor prevalencia de la enfermedad del virus del papiloma humano (VPH) y la displasia cervical entre mujeres VIH positivas en comparación con mujeres VIH negativas.  En un estudio de 114 mujeres que evaluaban la displasia cervical y el cáncer, 37 mujeres menores de 50 años tenían cáncer cervicouterino, el 19% eran VIH positivas y presentaban un estadio más avanzado en el momento del diagnóstico. 

Además, entre las mujeres sanas con VIH, el recuento medio de células CD4 fue de 362 células/μl, que estaba por encima del límite para las enfermedades definitorias del SIDA. En la misma cohorte, los hallazgos respaldaron una lesión más avanzada, multifocal y más grande de neoplasia intraepitelial cervical (NIC) entre las mujeres VIH-positivas en comparación con las mujeres VIH-negativas. Estos tres hallazgos se corroborarán más tarde en estudios de cohortes más grandes. El mayor período de latencia que condujo al desarrollo de cáncer de cuello uterino, incluso en mujeres inmunodeficientes, contribuyó a la percepción temprana de una menor incidencia de cáncer de cuello uterino entre las mujeres VIH-positivas.

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518- Mononucleosis infecciosa

Henry H Balfour, Jr, Samantha K Dunmire, Kristin A Hogquist. Mononucleosis infecciosa. Clin Transl Immunology. 2015 Feb; 4(2): e33. Department of Laboratory Medicine and Pathology, Department of Pediatrics, University of Minnesota Medical School, Minneapolis, MN, USA

Resumen

La mononucleosis infecciosa es una entidad clínica caracterizada por faringitis, agrandamiento de los ganglios linfáticos cervicales, fatiga y fiebre, que a menudo resulta de una infección primaria del virus de Epstein-Barr  (EBV). El EBV, un linfocrytovirus y miembro de la familia de los γ-herpesvirus, infecta al menos al 90% de la población mundial, la mayoría de los cuales no tiene una enfermedad reconocible. El virus se transmite por contacto íntimo oral entre adolescentes, pero no se sabe cómo los pre-adolescentes adquieren el virus. Durante el período de incubación de aproximadamente 6 semanas, la replicación viral se produce primero en la orofaringe seguida de viremia tan pronto como 2 semanas antes del inicio de la enfermedad.  La enfermedad aguda está marcada por altas cargas virales tanto en la cavidad oral como en la sangre acompañadas por la producción de anticuerpos de inmunoglobulina M contra el antígeno de la cápside vírica EBV y una expansión extraordinaria de los linfocitos T CD8 (+) dirigidos contra células B infectadas por EBV. Durante la convalecencia, las CD8+ células T vuelven a los niveles normales y se desarrollan anticuerpos contra el antígeno-1 EBV nuclear. Un cuadro clínico típico en un adolescente o adulto joven con una prueba positiva de heterófilos suele ser suficiente para hacer el diagnóstico de mononucleosis infecciosa, pero los anticuerpos heterófilos no son específicos y no se desarrollan en algunos pacientes, especialmente en niños pequeños. Los perfiles de anticuerpos específicos de EBV son la mejor opción para estadificar la infección por EBV. Además de causar una enfermedad aguda, las consecuencias a largo plazo están relacionadas con la mononucleosis infecciosa, especialmente el linfoma de Hodgkin y la esclerosis múltiple. No hay una vacuna autorizada para prevención y ningún tratamiento aprobado específico. Los objetivos de investigación futuros son el desarrollo de una vacuna contra el EBV, la comprensión de los factores de riesgo para la gravedad de la enfermedad aguda y la probabilidad de desarrollar cáncer o enfermedades autoinmunes,

 Introducción

La mononucleosis infecciosa es el nombre acuñado por Sprunt y Evans en 1920 para una enfermedad infecciosa aguda que consiste en fiebre, linfadenopatía cervical y faringitis acompañada de linfocitos atípicos grandes de sangre periférica. Su principal causa es el virus de Epstein-Barr (EBV). Ahora sabemos que los linfocitos atípicos característicos, cuidadosamente descritos morfológicamente por Downey y McKinlay,  en realidad activan CD8+células T,  que están respondiendo a las células B infectadas por EBV. La mononucleosis infecciosa representa un riesgo importante para la salud debido a la gravedad y duración de la enfermedad aguda y también debido a la posibilidad de complicaciones a largo plazo en forma de ciertos cánceres y enfermedades autoinmunes.

Identificación del EBV como la causa de la mononucleosis infecciosa

La mononucleosis infecciosa fue reconocida como una enfermedad única en la década de 1880 por Nil Filatov, un pediatra ruso, que llamó al síndrome "adenitis idiopática". De hecho, su etiología siguió siendo un misterio hasta 1967, cuando un evento fortuito estableció la relación causal entre la mononucleosis infecciosa y el EBV que fue descubierto por Epstein et al. en 1964 utilizando microscopía electrónica para detectar el virus en células cultivadas de linfoma de Burkitt.  Epstein creía que otro laboratorio debería repetir su hallazgo, pero los virólogos británicos no estaban interesados ​​en colaborar. Como último recurso, Epstein envió las células de Burkitt a Klaus Hummeler en Filadelfia, que acababa de pasar un año sabático con Epstein.  Como el laboratorio de Hummeler había sido desmantelado recientemente por falta de fondos, llevó las células al laboratorio de Henle, que también estaba en Filadelfia, donde el descubrimiento de Epstein de un nuevo herpesvirus se confirmó rápidamente  y se lanzaron estudios adicionales para caracterizar aún más este virus .............

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Dr. Anibal E. Bagnarelli, Bioquímico-UBA. Ciudad de Buenos Aires, Argentina

517- Patologías fúngicas

Felix Bongomin, Sara Gago , Rita O. Oladele , David W. Denning.  Prevalencia global y multinacional de enfermedades fúngicas: estimado de precisión. J Fungi (Basilea) . 2017; 3 (4): 57. The National Aspergillosis Center, Education and Research Centre,Wythenshawe Hospital, Manchester University NHS Foundation Trust, Manchester , UK

Resumen

Las enfermedades fúngicas matan a más de 1,5 millones de personas y afectan a más de mil millones más. Sin embargo, siguen siendo un tema desatendido por las autoridades de salud pública, aunque la mayoría de las muertes por enfermedades fúngicas son evitables. Las infecciones fúngicas graves se producen como consecuencia de otros problemas de salud como el asma, SIDA, cáncer, trasplante de órganos y terapias con corticosteroides. El diagnóstico precoz y preciso permite una terapia antifúngica rápida; sin embargo, esto a menudo se retrasa o no está disponible y ocasiona la muerte, una enfermedad crónica grave o ceguera. Estimaciones globales recientes han encontrado que anualmente se producen 3 millones de casos de aspergilosis pulmonar crónica,  223 mil casos de meningitis criptocócica que complican el VIH/SIDA, 700 mil casos de candidiasis invasiva, 500 mil casos de Pneumocystis jirovecii,  250 mil casos de aspergilosis invasiva,  100 mil casos de histoplasmosis diseminada, más de 10 millones de  casos de asma fúngica y 1 millón de casos de queratitis fúngica. Desde el 2013, el portal LIFE (Leading International Fungal Education) ha facilitado la estimación de la carga de infecciones fúngicas graves país por país, para más de 5.700 millones de personas (mas del 80% de la población mundial). Estos estudios han mostrado diferencias en la carga global entre países, dentro de regiones del mismo país y entre poblaciones en riesgo. Aquí cuestionamos la precisión de estas estimaciones sobre la carga de infección fúngica en los 43 artículos publicados dentro de la iniciativa LIFE.......................

Introducción

Se estima que casi mil millones de personas tienen infecciones fúngicas en la piel, uñas y cabello, con 10 millones de candidiasis en la mucosa y más de 150 millones de personas tienen enfermedades fúngicas graves, con un gran impacto en sus vidas o son fatales. Sin embargo, la gravedad varía desde infecciones mucocutáneas asintomáticas leves hasta infecciones sistémicas potencialmente mortales. 

Además, la mortalidad asociada a la enfermedad fúngica que es de 1.6 millones es similar a la de la tuberculosis y 3 veces más que la malaria. Las características socioeconómicas, geo-ecológicas y el creciente número de poblaciones en riesgo son los principales determinantes de las variaciones en la incidencia y prevalencia de la enfermedad fúngica en todo el mundo. Pandemia de VIH/SIDA, tuberculosis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)……………………..

La epidemiología de las enfermedades fúngicas ha cambiado mucho en las últimas décadas, pero el  Aspergillus, Candida, especies de Cryptococcus, Pneumocystis jirovecii, hongos endémicos dimorfos como Histoplasma capsulatum y Mucormycetes siguen siendo los principales patógenos fúngicos responsables de la mayoría de los casos de enfermedad fúngica grave. La Candida albicans es el principal agente responsable de la enfermedad de la mucosa, y el Aspergillus fumigatus lo es, para la mayoría de las enfermedades fúngicas alérgicas y el Trichophyton spp., especialmente el T. rubrum , para las infecciones de la piel.....................

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Facultad de Farmacia y Bioquímica - UBA: 61 años

Algunos importantes acontecimientos, según  relata  Amalia Beatriz Dellamea del Centro de Divulgación Científica. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Universidad de Buenos Aires. 

El 25 de mayo se conmemora la creación de la Facultad de Farmacia y Bioquímica (FFyB) de la Universidad de Buenos Aires (UBA), instaurada por Decreto Ley 5.293 del 24 de mayo de 1957 del Poder Ejecutivo Nacional, con las firmas del por entonces presidente provisional,  Gral. Pedro Eugenio  Aramburu, y del Ministro de Educación y Justicia, Acdeel E. Salas.

La nueva unidad académica fue constituida sobre la preexistente Escuela de Farmacia y Bioquímica de la Facultad de Ciencias Médicas. Su creación significó “la consagración de más de 100 años de ciencia acumulada”, en opinión del Doctor Alejandro Ceballos, quien se desempeñaba como Rector Interventor de la UBA al momento de la fundación de la nueva Facultad.

En el momento de su constitución, la nueva FFyB recibió, de acuerdo con el Decreto de creación, el uso de “los espacios que actualmente ocupa” en el entonces nuevo y monumental edificio de la Facultad de Ciencias Médicas, que había sido erigido en base al art. 6º de la Ley 11.333 de 1937. Esos espacios, los mismos que en la actualidad sigue ocupando la Facultad, eran en 1957 un marco edilicio espectacular y más que suficiente para los aproximadamente 30 profesores y 1.200 alumnos de la época.

Un año clave para la instauración de la enseñanza oficial de la Farmacia en la Argentina, fue en 1854. “Por decreto del 24 de abril de 1854 el gobierno argentino autorizó a la Facultad de Medicina de Buenos Aires a matricular alumnos de Farmacia.  Otro jalón de relevancia puede ser situado en 1916, cuando se aprobó “un nuevo plan de estudios propuesto por Miguel Puiggari, que establecía nuevamente el Doctorado en Farmacia, que había quedado interrumpido desde 1897 al crearse el Doctorado en Química; el plan comenzó a regir en 1917”, aportan los doctores García, Carlucci y Bregni ..........

Lo que hoy conocemos como ´Bioquímica´ prácticamente no era ni siquiera nombrada en los inicios del siglo veinte, pues se considera que esta ciencia nació en 1893 con el descubrimiento de la amilasa. De ahí la tremenda importancia que tuvo la creación del doctorado de Bioquímica y Farmacia en 1919, por la visión del profesor Juan Sánchez. Por ese año, Sánchez era profesor titular de la Cátedra de Química Analítica Aplicada a Medicamentos de la Escuela de Farmacia de la Facultad de Ciencias Médicas de la UBA. Elegido consejero por la Escuela de Farmacia, Sánchez, secundado por el joven médico Osvaldo Loudet, ideó y presentó el proyecto de creación del Doctorado en Bioquímica y Farmacia”, según se relata en la página oficial de la Asociación Bioquímica Argentina (ABA). .........

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516 - Información de resultados a los pacientes

Maurice J O’Kane. Acceso directo del paciente a los resultados de sus pruebas : implicaciones para el laboratorio. Clinical Chemistry Laboratory, Ann Clin Biochem. 2015 Sep; 52(Pt 5):525-6. Western Health and Social Care Trust, Altnagelvin Hospital, Londonderry, Northern Ireland.

En los últimos 30 años, la prestación de la atención médica ha evolucionado de una cultura de paternalismo de "el doctor sabe mejor" a una en la que aspiramos a colocar a los pacientes en el centro de todas las decisiones. Una consecuencia de este cambio cultural ha sido una mayor transparencia, pacientes mejor informados, mayor compromiso y mayor satisfacción con la atención. 

Un elemento importante en esto ha sido el intercambio de registros médicos (incluidos los resultados de las pruebas) con los pacientes.  El acceso a los registros médicos ha sido consagrado por ley tanto en el Reino Unido (UK) como en los Estados Unidos (USA). Desde 1998, los pacientes en el UK tienen el derecho legal de ver sus registros médicos; en 2014, una quinta parte de los pacientes en Inglaterra podían acceder a registros de médicos generales (GP) en línea. Desde abril de 2015, los médicos generales en Inglaterra deben ofrecer a los pacientes acceso en línea a información resumida, aunque las prácticas individuales pueden decidir cuánta información adicional (como los resultados de las pruebas de laboratorio) se deberían divulgar por encima del registro resumido. En 2014, el US Department of Health and Human Services de USA ordenó que todos los laboratorios debían poner los resultados de las pruebas a disposición de los pacientes dentro de los 30 días posteriores a la recepción de la solicitud.

El acceso directo de los pacientes a los resultados de las pruebas tendrá implicaciones significativas para la práctica clínica y de laboratorio. Tradicionalmente, los pacientes han accedido a los resultados de las pruebas a través del clínico responsable, que colocaba los resultados en el contexto de otra información clínica o de diagnóstico y explicaba lo que significan en términos de decisiones de tratamiento. Sin embargo, en la práctica, este modelo a menudo ha funcionado mal y en detrimento de los pacientes.  El incumplimiento de los resultados críticos ha sido una preocupación particular, con evidencia de que entre el 6.8% y el 62% de los resultados de laboratorio anormales en un entorno de atención comunitaria o ambulatoria nunca son monitoreados.

El impacto clínico de esto ha incluido el diagnóstico de cánceres omitidos, la hospitalización evitable y las reacciones adversas a medicamentos no necesarios. Además, el proceso puede ser lento, con pacientes que comúnmente no reciben los resultados de la prueba hasta la próxima cita programada en la clínica y tales retrasos pueden causar ansiedad a los pacientes y comprometer la participación efectiva del  mismo.

Muchos pacientes en el UK ya ven los resultados de laboratorio directamente a través de portales en línea, en el Renal Patient View. Este portal NHS permite a los pacientes con enfermedades renales crónicas acceder a sus últimos resultados de laboratorio, junto con otra información clínica sobre diagnóstico y tratamiento.  Con 17,000 pacientes registrados y 1000 episodios de acceso por semana, está claro que este es un recurso que se ha popularizado. Otra evidencia confirma que los pacientes dan la bienvenida al acceso directo y que facilita un mayor compromiso con el tratamiento y una mejor preparación para las visitas clínicas. 

Se han expresado preocupaciones de que los pacientes pueden no entender los resultados de las pruebas, que los resultados anormales de las pruebas pueden causar ansiedad y que podría aumentar la carga de trabajo del personal clínico. Solo hay evidencia limitada para apoyar estos temores............

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515- Nuevos subgrupos de diabetes

Emma Ahlqvist, y otros.  Nuevos subgrupos de diabetes  en adultos y su asociación con los resultados: un análisis de clúster basado en datos de seis variables. The Lancet Diabetes & amp; Endocrinology. 2018; 6 (5):361–369. Lund University Diabetes Centre, Department of Clinical Sciences, Lund University, Skåne, Hospital, Malmö, Sweden.

Los investigadores han llegado a una clasificación de cinco subgrupos para la diabetes para diferenciar entre sus riesgos y complicaciones relacionadas.  De acuerdo con esta nueva clasificación, la diabetes se puede clasificar en:

Grupo 1: diabetes autoinmune grave (SAID)

Grupo 2: diabetes grave con deficiencia de insulina (SIDD)

Grupo 3: diabetes resistente a la insulina grave (SIRD)

Grupo 4: diabetes leve relacionada con la obesidad (MOD)

Grupo 5: diabetes leve relacionada con la edad (MARD)

Los resultados de su estudio muestran que existen grupos distintos de pacientes con diabetes, especialmente diabetes de inicio en adultos. Esta nueva clasificación puede ayudar a identificar a los pacientes que estarían con mayor riesgo de complicaciones. Estos grupos también pueden entender mejor el mecanismo de la enfermedad y hay parámetros clave para controlar la diabetes. Este método de clasificación también podría usarse en ensayos clínicos para medicamentos usados ​​en diabéticos para obtener mejores resultados y una comprensión más profunda del mecanismo de acción de los fármacos.

Para este estudio, el equipo analizó la cohorte de All New Diabetics in Scania (ANDIS) que comprende a 8.980 pacientes suecos de diabetes recientemente diagnosticados. Ellos fueron clasificados jerárquicamente. El estudio incluyó solo a aquellos que tenían diabetes de inicio en adultos y que fueron diagnosticados: los pacientes menores de  18 años fueron excluidos del estudio, y los pacientes se clasificaron en función de sus características clínicas, como:

•  edad al momento del diagnóstico de diabetes
• índice de masa corporal o índice de masa corporal (IMC)
• hemoglobina A1c
• glutamato descarboxilasa anticuerpos (GADA)
• evaluación del modelo de homeostasis 2 (HOMA2) que mide la función de las células beta y la resistencia a la insulina

En base a estos parámetros, los participantes se clasificaron en 5 grupos.

Grupo 1: diabetes autoinmune grave (SAID):   La diabetes autoinmune severa o SAID o el grupo uno era menos común con solo el 6.4 % afectado. La diabetes autoinmune generalmente es diabetes que se clasifica tradicionalmente como diabetes tipo 1 en la que el sistema inmunitario del cuerpo ataca las células beta pancreáticas y detiene la producción y liberación de la hormona insulina. Estos pacientes tuvieron una aparición temprana de la enfermedad y fueron positivos para GADA. Su IMC era bajo y tenían un control metabólico y una deficiencia de insulina deficientes. Les tuvieron que prescribir inyecciones de insulina para el tratamiento (en un 42% de los pacientes).

Grupo 2: diabetes grave con deficiencia de insulina (SIDD): El segundo grupo fue pacientes que mostraron deficiencia de insulina y fueron GADA negativos. Estos pacientes se beneficiaron con Metformin y tuvieron un menor uso de insulina en comparación con el grupo 1 a pesar de ser clínicamente similar a ellos en muchos aspectos. Este grupo estaba en mayor riesgo de daño ocular diabético o retinopatía.

Grupo 3: diabetes resistente a la insulina grave (SIRD):  El tercer grupo constituyó el 15.3 % de toda la cohorte de participantes. Estos pacientes tenían un alto grado de resistencia a la insulina y un alto índice HOMA2-IR. Es probable que tengan un IMC más alto y que tengan sobrepeso u obesidad. Los autores especularon que estos pacientes se beneficiarían más con Metformin. Sin embargo, su uso de Metformin fue relativamente bajo. Este grupo mostró daño renal con más frecuencia que otros grupos. También tenían un mayor riesgo de enfermedad de hígado graso-no alcohólico.

Grupo 4: diabetes leve relacionada con la obesidad (MOD): Aproximadamente una quinta parte de todos los participantes se clasificaron en el grupo 4. Estos pacientes generalmente tenían un IMC alto, lo que significa que eran obesos o tenían sobrepeso, pero no mostraron resistencia a la insulina.

Grupo 5: diabetes leve relacionada con la edad (MARD): La mayoría de los pacientes (casi el 40 %) en la cohorte pertenecían al grupo 5. Generalmente eran adultos mayores y sus perfiles metabólicos no eran tan malos como los demás.

Algunas de las características superpuestas incluyen el hecho de que los grupos 3, 4 y 5 recibieron tratamiento antidiabético similar y respondieron bien. La mutación del gen TCF7L2 se observó aún más en los grupos 2, 4 y 5 y no se observó en el grupo 3. Los grupos 1 y 2 tenían un mayor riesgo de cetoacidosis diabética y tenían una HbA1c mayor en el momento del diagnóstico. ……

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