lunes, 15 de febrero de 2021

754- Embolia pulmonar aguda

Luke Howard. Embolia pulmonar aguda. Clin Med (Lond). 2019; 19(3): 243–247. National Pulmonary Hypertension Service, Dept of Cardiology, Hammersmith Hospital, Imperial College Healthcare NHS. UK 

Resumen

La embolia pulmonar, a pesar de ser común, a menudo sigue siendo difícil de diagnosticar, y la sospecha clínica debe permanecer alta cuando se ve a un paciente con síntomas cardiopulmonares. Una vez que se sospecha, el diagnóstico suele ser sencillo; sin embargo, el tratamiento óptimo puede resultar difícil. La estratificación del riesgo con puntuaciones clínicas, biomarcadores e imágenes ayuda a refinar la mejor estrategia de tratamiento, pero la posición de la trombólisis en la embolia pulmonar de riesgo intermedio (submasiva) sigue siendo un área gris. Los equipos de respuesta a la embolia pulmonar están aumentando para brindar asesoramiento en tales casos. Los anticoagulantes orales directos han supuesto un gran avance en el tratamiento en esta década, pero no son apropiados para todos los pacientes. El seguimiento de los pacientes con embolia pulmonar debe ser obligatorio para determinar la duración de la anticoagulación y evaluar las complicaciones graves a largo plazo.

Introducción

La embolia pulmonar (EP) es un diagnóstico frecuente en un servicio de urgencias. Puede presentarse con características clásicas como disnea y dolor torácico pleurítico, pero también de forma menos característica, por ejemplo, disnea de inicio insidioso durante días o semanas o síncope con relativamente pocos síntomas respiratorios. Por lo tanto, los médicos deben tener un alto grado de sospecha de EP en pacientes que presenten síntomas cardiopulmonares potenciales, ya que las consecuencias de omitir o retrasar el diagnóstico de EP pueden ser graves. Como ocurre con la mayoría de las otras áreas de la medicina, el diagnóstico y el tratamiento de la EP se ha vuelto muy protocolizado, pero, como se discutirá, todavía existen muchas áreas grises en la toma de decisiones en EP, que requieren una toma de decisiones clínica experimentada.

Diagnóstico

Los algoritmos y técnicas de diagnóstico se han mantenido relativamente sin cambios durante los últimos 10 años, siendo la angiografía pulmonar (AP) por tomografía computarizada (TC) la principal herramienta. Pero dado que implica radiación ionizante, no es apropiado utilizar APTC en todos los casos de sospecha de EP, por lo que se utilizan puntuaciones de probabilidad clínica y pruebas de Dímero D para filtrar aquellos con baja probabilidad de EP. Si bien existen varias puntuaciones de probabilidad clínica, la puntuación de Wells sigue siendo la puntuación predominante en los algoritmos de las guías internacionales. Cuando la probabilidad clínica de EP es baja, un Dímero D normal tiene un valor predictivo negativo alto para excluir la EP; sin embargo, cuando el Dímero D está elevado o la probabilidad clínica de EP es alta, se deben realizar estudios de diagnóstico por imagen. Está aumentando el interés en el uso del Dímero D ajustado por edad, sin embargo, la evidencia aún no ha alcanzado importancia para ser considerada parte de la práctica habitual. En determinadas circunstancias, en particular el embarazo,  la inflamación y el cáncer, el Dímero D no se pueden utilizar para clasificar a los pacientes para la obtención de imágenes.

Una estrategia alternativa a la TC es considerar la ecografía Doppler de las venas de las piernas donde es importante evitar las radiaciones ionizantes, como en la paciente gestante, pero esta estrategia en la paciente no gestante no es de rendimiento suficiente para justificar su uso, resultando en un hallazgo positivo en aproximadamente 1 de cada 10 casos. La exploración de ventilación-perfusión (VQ) se puede utilizar cuando esté disponible, en presencia de una radiografía de tórax normal. La realización de una gammagrafía de perfusión de media dosis también es una opción en la paciente embarazada......

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(*) Una vez que esta en la pagina del articulo, pulsando el botón derecho puede acceder a su  traducción al idioma español. Este blog de bioquímica-clínica está destinado a profesionales bioquímicos y médicos; la información que contiene es de actualización y queda a criterio y responsabilidad de los mencionados profesionales, el uso que le den a la misma. Las páginas de este blog  se renuevan dentro de 3 días en forma automática. Cordiales saludos. 
Dr. Anibal E. Bagnarelli,
Bioquímico-Farmacéutico-UBA.
Ciudad de Buenos Aires, R. Argentina



domingo, 14 de febrero de 2021

753- SARS-CoV-2 y el personal sanitario

Sheila F. Lumley y otros autores.  Estado de anticuerpos e incidencia de infección por SARS-CoV-2 en trabajadores sanitarios-Documentación adicional. N Engl J Med. 2020 Dec 23 : NEJMoa 2034545. Oxford University Hospitals NHS Foundation Trust y otras instituciones.

Resumen

Antecedentes: La relación entre la presencia de anticuerpos contra el coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2) y el riesgo de re-infección posterior sigue sin estar clara.

Métodos: Investigamos la incidencia de la infección por SARS-CoV-2 confirmada por la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en trabajadores de la salud seropositivos y seronegativos que asistían a  personal asintomático y sintomático de los hospitales de la Universidad de Oxford en el Reino Unido. El estado inicial de los anticuerpos se determinó mediante ensayos de IgG anti-pico (análisis primario) y anti-nucleocápside, y los miembros del personal fueron seguidos hasta 31 semanas. Estimamos la incidencia relativa de resultados positivos de la prueba de PCR y la nueva infección sintomática según el estado de los anticuerpos, ajustando la edad, el sexo informado por el participante y los cambios en la incidencia a lo largo del tiempo.

Resultados: Un total de 12,541 trabajadores de la salud participaron y se midieron IgG anti-picos; 11.364 fueron monitoreados después de resultados negativos de anticuerpos y 1265 después de resultados positivos, incluidos 88 en los que se produjo seroconversión durante el seguimiento. Un total de 223 trabajadores de la salud anti-spike-seronegativos tuvieron una prueba de PCR positiva (1.09 por 10,000 días en riesgo), 100 durante el cribado mientras estaban asintomáticos y 123 mientras estaban sintomáticos, mientras que 2 trabajadores de salud anti-spike-seropositivos tuvieron una prueba de PCR positiva (0,13 por 10.000 días de riesgo), y ambos trabajadores estaban asintomáticos cuando se les realizó la prueba (índice de tasa de incidencia ajustado, 0,11; intervalo de confianza del 95%, 0,03 a 0,44; p = 0,002). No hubo infecciones sintomáticas en trabajadores con anticuerpos anti-picos.

Conclusiones: La presencia de anticuerpos IgG anti-espiga o anti-nucleocápsida se asoció con un riesgo sustancialmente reducido de reinfección por SARS-CoV-2 en los siguientes 6 meses. 

(Articulo financiado  la Funded by the U.K. Government Department of Health and Social Care and others.)

Introducción 

La infección por coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2) produce respuestas inmunitarias detectables en la mayoría de los casos notificados hasta la fecha; sin embargo, se desconoce hasta qué punto las personas previamente infectadas están protegidas de una segunda infección. Comprender si existe inmunidad posinfección, cuánto tiempo dura y el grado en que se puede prevenir la reinfección sintomática o reducir su gravedad tiene implicaciones importantes para la pandemia de SARS-CoV-2.

La inmunidad posterior a la infección puede conferirse mediante respuestas inmunitarias humorales y mediadas por células. Las consideraciones clave al investigar la inmunidad postinfección incluyen identificar correlatos funcionales de protección, identificar marcadores sustitutos medibles y definir puntos finales, como prevención de enfermedades, hospitalización, muerte o transmisión posterior. 

Se está definiendo la dinámica de anticuerpos dependiente del ensayo de los anticuerpos anti-espiga y anti-nucleocápsida del SARS-CoV-2. Los anticuerpos neutralizantes contra el dominio de unión al receptor de la proteína de pico pueden proporcionar cierta inmunidad después de la infección. Sin embargo, la asociación entre los títulos de anticuerpos y la actividad neutralizante del plasma depende del tiempo y del ensayo. 

Está surgiendo evidencia de inmunidad post-infección. A pesar de que hay más de 76 millones de personas infectadas en todo el mundo y una transmisión generalizada en curso, las re-infecciones notificadas por SARS-CoV-2 han sido raras, y ocurren principalmente después de una infección primaria leve o asintomática, lo que sugiere que la infección por el SARS-CoV-2 proporciona cierta inmunidad contra la re-infección en la mayoría de las personas. 

Además, los informes a pequeña escala sugieren que los anticuerpos neutralizantes pueden estar asociados con la protección contra la infección. Realizamos un estudio de cohorte longitudinal prospectivo de trabajadores de la salud para evaluar la incidencia relativa de las pruebas posteriores positivas de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) del SARS-CoV-2 e infecciones sintomáticas en trabajadores de la salud que eran seropositivos para anticuerpos contra el SARS-CoV-2. y en los seronegativos.

Ensayos de laboratorio

Las investigaciones serológicas se realizaron con el uso de un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) anti-pico IgG, desarrollado por la Universidad de Oxford, y un ensayo de IgG anti-nucleocápsida (Abbott). Consulte el Apéndice complementario, disponible en el texto completo de este artículo en NEJM.org, para obtener detalles sobre los ensayos y las pruebas de PCR..........

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Bioquímico-Farmacéutico-UBA.
Ciudad de Buenos Aires, R. Argentina


miércoles, 10 de febrero de 2021

752- Púrpura trombocitopénica trombótica

Manish Saha, Jenny K. McDaniel, X. Long Zheng.Púrpura trombocitopénica trombótica: patogenia, diagnóstico y posibles nuevas terapias. J Thromb Haemost. 2017 ; 15(10): 1889–1900. Division of Nephrology, Departments of Medicine, The University of Alabama at Birmingham, USA.

Resumen

La púrpura trombocitopénica trombótica (PTT), un síndrome clínico potencialmente mortal, es causado principalmente por autoanticuerpos contra la metaloproteasa ADAMTS13 que escinde el factor von Willebrand (VWF). En general, la deficiencia grave de la actividad plasmática de ADAMTS13 (menor de 10 UI/dL) con o sin autoanticuerpos inhibidores detectables contra ADAMTS13 respalda el diagnóstico de PTT si un paciente presenta trombocitopenia y anemia hemolítica microangiopática (es decir, esquistocitos, lactato deshidrogenasa sérica elevada, disminución de la hemoglobina y haptoglobina) sin otras etiologías conocidas que causen microangiopatía trombótica (MAT). La actividad plasmática de la ADAMTS13 de normal a moderadamente reducida (mayor de 20 UI/dl) en un contexto clínico similar respalda un diagnóstico alternativo como el síndrome urémico hemolítico atípico (SHUa) u otros tipos de MAT. La pronta diferenciación de la PTT de otras causas de MAT es crucial para el inicio de una terapia adecuada para reducir la morbilidad y la mortalidad. Si bien la infusión de plasma suele ser suficiente para la profilaxis o el tratamiento de la PTT hereditaria debido al ADAMTS13 , la plasmaféresis terapéutica diaria sigue siendo el tratamiento inicial de elección para la PTT adquirida con autoanticuerpos. Se deben considerar las terapias inmunomoduladoras, que incluyen corticosteroides, rituximab, vincristina, ciclosporina, ciclofosfamida y esplenectomía, etc., para eliminar los autoanticuerpos y lograr una remisión sostenida. Se están investigando otras modalidades terapéuticas emergentes, que incluyen ADAMTS13 recombinante, terapia génica mediada por virus adenoasociado (AAV)8, ADAMTS13 administrado por plaquetas y antagonistas dirigidos a la interacción entre la glicoproteína 1b plaquetaria y el FvW. Esta revisión destaca el progreso reciente en nuestra comprensión de la patogenia, el diagnóstico y las nuevas terapias actuales y potenciales para la PTT hereditaria y adquirida.

Introducción

Las microangiopatías trombóticas (MAT) son un grupo de trastornos heterogéneos caracterizados por la formación de trombos diseminados en arteriolas y capilares que dan como resultado trombocitopenia, anemia hemolítica microangiopática (MAHA) y posible lesión de órganos terminales. La púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) y el síndrome urémico hemolítico (SUH) son dos prototipos de microangiopatía trombótica (MAT), aunque las MAT también pueden ocurrir como consecuencia de muchos otros trastornos sistémicos que incluyen hipertensión maligna, infecciones, medicamentos, neoplasias malignas y HELLP (hemólisis, elevación del hígado). enzima, plaquetas bajas) síndrome, etc.

La incidencia estimada de PTT varía de 3 a 11 casos por millón de residentes por año. El diagnóstico oportuno y el inicio urgente de la terapia con plasma son fundamentales para reducir las tasas de mortalidad y morbilidad. La incidencia anual estimada de SUH varía de 2 a 6 por 100.000 residentes. La fisiopatología subyacente del SUH se describió en un artículo de revisión reciente, que incluye la infección por E. coli productora de shigatoxina (STEC) y con menos frecuencia (0,5 a 2 por millón de habitantes) etiologías no asociadas a infección, como la desregulación del complemento o la activación de plaquetas. Si bien la infusión o el intercambio de plasma es muy eficaz en el tratamiento de la PTT, no funciona para el SHUa. Casi el 80% de los pacientes progresó a la enfermedad renal en etapa terminal a los 3 años posteriores al diagnóstico a pesar de la terapia de recambio plasmático. En cambio, el tratamiento con anticomplemento C5 (es decir, eculizumab) es mucho más eficaz y debería ser el tratamiento de primera línea para los pacientes con SHUa.

Diferenciar la PTT de otras MAT puede ser un desafío dada su importante superposición en la presentación clínica, pero esta distinción es fundamental para seleccionar una terapia adecuada para estos pacientes. En este documento, revisamos la comprensión actual de la patogénesis, el diagnóstico y el diagnóstico diferencial, y las terapias novedosas actuales y potenciales para la TTP y otras MAT.

Una breve historia

El TTP fue descrito por primera vez por el Dr. Eli Moschcowitz en 1924 cuando una niña de 16 años llegó al hospital con fiebre, anemia y debilidad que posteriormente desarrolló parálisis y coma en las dos semanas previas a su muerte; la autopsia reveló trombos hialinos diseminados en las arteriolas terminales y capilares del corazón, riñón e hígado, pero los vasos de tamaño moderado no se vieron afectados.

En 1966, Amorosi y Ultman propusieron la “pentad” para el diagnóstico de PTT después de revisar más de 270 casos. Las características del "pentad" incluyen fiebre, anemia hemolítica, púrpura o sangrado asociado con trombocitopenia, signos neurológicos y enfermedad renal que se presenta con hematuria y / o proteinuria o nitrógeno ureico en sangre elevado. Con el tiempo, con el aumento de la conciencia sobre la enfermedad, la educación y los avances en nuestra comprensión de la patogénesis y el diagnóstico de la PTT, el porcentaje de pacientes con una presentación típica de "pentad" ha disminuido Actualmente, la presencia de trombocitopenia y anemia microangiopática (aumento de lactato deshidrogenasa (LDH), reducción de hemoglobina y haptoglobina, fragmentación de glóbulos rojos, etc.) es suficiente para el diagnóstico presuntivo de TTP.

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domingo, 7 de febrero de 2021

751- Hemofilia A: nuevas fronteras

Bridget M. Kuehn. Nuevas fronteras en el manejo de la hemofilia A: un tratamiento novedoso requiere enfoques de prueba actualizados. Clinical Laboratory News: Decem 1, 2020  

La aparición de emicizumab (Hemlibra) ha marcado un cambio radical tanto en el tratamiento clínico como en el seguimiento de laboratorio de muchas personas con hemofilia A.  Este medicamento, introducido por primera vez en 2017 como una alternativa a los agentes de derivación para pacientes que han desarrollado inhibidores y ya no pueden tomar la terapia de reemplazo estándar del factor VIII (FVIII), también se usa cada vez más en pacientes sin inhibidores del FVIII. Varias consideraciones están impulsando este repunte: la facilidad de uso y la dosificación menos frecuente de emicizumab, así como los datos que respaldan su eficacia.

En lugar de reemplazar el agente de coagulación FVIII, emicizumab imita su actividad utilizando un anticuerpo monoclonal biespecífico, dijo Michael Spannagl, MD, PhD, profesor en el departamento de hemostasia de la Universidad Ludwig Maximilian de Munich en Alemania. Esto crea un nivel constante del fármaco durante semanas, eliminando la necesidad de dosificaciones y controles frecuentes asociados con el reemplazo de FVIII, que tiene una vida media corta que produce picos y valles entre dosis en los niveles en sangre. “Es un concepto completamente nuevo y una farmacología completamente diferente”, agregó Spannagl.

Para respaldar el manejo clínico de los pacientes que toman emicizumab,  the National Hemophilia Foundation (NHF) y the United Kingdom Haemophilia Centre Doctors’ Organisation (UKHCDO) han creado una Guía. Tanto estas Guias  como el fabricante del medicamento, Genentech, recomiendan NO utilizar las pruebas de laboratorio tradicionales basadas en el tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) porque darán resultados aberrantes. En cambio, los tres recomiendan el uso de ensayos cromogénicos específicos, así como otros ajustes en los protocolos de prueba.

Ampliación de uso e indicaciones

Los impresionantes resultados del ensayo HAVEN 2 publicado a fines de 2019 mostraron que emicizumab redujo drásticamente las hemorragias en niños con hemofilia A que han desarrollado inhibidores de la terapia de reemplazo de FVIII (Blood 2019; 134: 2127–38). Estos resultados establecieron aún más la función del emicizumab, que fue aprobado por primera vez por la FDA en 2017 para adultos y niños con hemofilia A con inhibidores del FVIII, dijo Steven Pipe, MD, director médico pediátrico  the Hemophilia and Coagulation Disorders Program at the University of Michigan in Ann Arbor. “Emicizumab ha ​​cambiado el enfoque estándar para pacientes con inhibidores de FVIII. En mi propia práctica, no hay pacientes con inhibidores que no estén tomando emicizumab para su profilaxis regular ".

Antes de que el emicizumab estuviera disponible, explicó Pipe, las únicas opciones de profilaxis para pacientes con inhibidores del FVIII eran los agentes de derivación, como el factor VIIa recombinante o el concentrado de complejo de protrombina activado. Estos productos tienen resultados inconsistentes para tratar hemorragias y no previenen las hemorragias con tanta eficacia como el FVIII, dijo. Emicizumab, sin embargo, tiene "resultados fenomenales, ya que los pacientes reducen sus tasas de hemorragia esencialmente a cero", dijo Pipe......

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viernes, 5 de febrero de 2021

750- Al Editor y su respuesta: Saliva para la detección de SARS-CoV-2

Correspondencia al Editor: Robert D.H. Markewitz, Klaus-Peter Wandinger, Ralf Junker..Saliva para la detección de SARS-CoV-2. New Englang J Medicines February 3, 2021. University Hospital Schleswig-Holstein, Kiel, Germany.  

Wyllie y sus colegas (edición del 24 de septiembre)  proporcionan datos útiles sobre el uso de muestras de saliva para la detección del SARS-CoV-2 mediante la reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR). Nos gustaría llamar la atención sobre un detalle. Para la mayoría de los datos de la PCR se aplicó cuantificación absoluta, que proporcionó datos sobre la carga viral de las muestras en unidades de copias por mililitro. Wyllie y col. lo hizo utilizando una fórmula que se basaba en una curva estándar que se generó midiendo diluciones en serie de cantidades conocidas de transcripciones de ARN del SARS-CoV-2, que se realizó durante un estudio anterior. Para obtener resultados fiables en la PCR cuantitativa (qPCR), los estándares se amplifican generalmente en paralelo con las muestras durante cada prueba de PCR individual, lo que genera una nueva curva estándar para cada ejecución de prueba.

En nuestra opinión, podría ser engañoso calcular los resultados de qPCR de diferentes experimentos con el uso de la misma curva estándar. Antes de que las preparaciones biológicas de referencia confiables para el ARN del SARS-CoV-2 estén ampliamente disponibles, los resultados de qPCR para el SARS-CoV-2 deben interpretarse con precaución, porque implican una comparabilidad que no se da necesariamente si cada prueba de PCR no se realiza de acuerdo con a estándares de cantidad y calidad conocidas. Los valores de umbral de ciclo (Ct) que carecen de referencia a una curva estándar no pueden interpretarse como valores cuantitativos en absoluto. 

Respuesta de los Autores : Anne L. Wyllie, Chantal B.F. Vogels,  Nathan D. Grubaugh, Yale School of Public Health, New Haven, CT

Markewitz y sus colegas plantean un punto importante que no dejamos lo suficientemente claro en la sección Métodos de nuestro artículo. Aunque estamos de acuerdo en que la variación entre diferentes series de pruebas de PCR puede dar lugar a diferencias en los valores absolutos de Ct, controlamos esto. La fórmula para cuantificar las copias de ARN del SARS-CoV-2 se calculó a partir de una curva estándar para la detección del SARS-CoV-2 con el uso de nuestro ensayo RT-qPCR, y se aplicó el mismo enfoque en todas las pruebas de muestras nasofaríngeas y de saliva. En cada placa de PCR, incluimos un control de 1000 copias de ARN por microlitro, por duplicado, para controlar la amplificación relativa entre placas. Consideramos que las placas de PCR eran válidas para la cuantificación si los controles estaban dentro de 2 Ct de los valores obtenidos de la dilución estándar completa. Este es un enfoque común para monitorear la variación entre placas mientras aumenta el rendimiento de las pruebas de muestras. Observamos que las muestras pareadas de nasofaringe y saliva que se obtuvieron del mismo participante individual en el mismo momento se analizaron en la misma serie. Por lo tanto, creemos que las discrepancias entre las cuantificaciones de virus son menores y no afectan nuestras conclusiones.

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domingo, 31 de enero de 2021

749- Coagulopatias con el COVID-19

Nickolas Kipshidze,  George Dangas, Christopher J. White,  Nodar Kipshidze, Fakiha Siddiqui,  Christopher R. Lattimer, Charles A. Carter, Jawed Fareed. Coagulopatía viral en pacientes con COVID-19: tratamiento y cuidados. Clin Appl Thromb Hemost. 2020; 26: 1076029620936776. Cardiovascular Research, New York, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY, USA.

Resumen

El COVID-19 ha demostrado ser particularmente desafiante dada la compleja patogénesis del SARS-CoV-2. Los primeros datos han demostrado cómo la respuesta del huésped a este nuevo coronavirus conduce a la proliferación de citocinas proinflamatorias, daño endotelial masivo y manifestaciones vasculares generalizadas. Si bien el SARS-CoV-2 se dirige principalmente al tracto respiratorio superior e inferior, otros sistemas de órganos también se ven afectados. El SARS-CoV-2 depende de 2 receptores de la célula huésped para una unión exitosa: la enzima convertidora de angiotensina 2 y la proteasa transmembrana serina 2. Los informes clínico-patológicos han demostrado asociaciones entre el COVID-19 grave y la coagulopatía viral, lo que resulta en una embolia pulmonar; trombosis venosa, arterial y microvascular; lesión endotelial pulmonar; y complicaciones trombóticas asociadas que conducen al síndrome de dificultad respiratoria aguda. La coagulopatía viral no es nueva, dadas las observaciones similares con el SARS clásico, incluido el consumo de plaquetas, la generación de trombina y el aumento del producto de degradación de fibrina que exhibe un síndrome similar a la coagulación intravascular diseminada manifiesta. El mecanismo o mecanismos específicos detrás de las complicaciones trombóticas en pacientes con COVID-19 aún no se han comprendido completamente. Los anticoagulantes parenterales, como la heparina y las heparinas de bajo peso molecular, se utilizan ampliamente en el tratamiento de pacientes con COVID-19. Más allá de los efectos primarios (anticoagulantes) de estos agentes, pueden presentar efectos antivirales, antiinflamatorios y citoprotectores. Los anticoagulantes orales directos y los agentes antiplaquetarios también son útiles en el tratamiento de estos pacientes. El activador del plasminógeno tisular y otras modalidades fibrinolíticas también pueden ser útiles en el tratamiento general. La trombólisis dirigida por catéter se puede utilizar en pacientes que desarrollan embolia pulmonar. Se requieren más investigaciones para comprender los mecanismos moleculares y celulares involucrados en la patogénesis de las complicaciones trombóticas asociadas a COVID-19.

Introducción

Hay más de 3.8 millones de casos de COVID-19 identificados en todo el mundo, y la carrera para desarrollar posibles vacunas es más importante que nunca. Sin embargo, pasará algún tiempo antes de que una vacuna candidata se haya evaluado en ensayos clínicos bien diseñados. Más importante aún, la inmunización solo protegería contra la propagación de nuevos casos, mientras que las opciones de tratamiento para los casos actuales y futuros se limitan a la atención de apoyo y las terapias experimentales.

Los primeros informes sobre el curso clínico de los pacientes hospitalizados que padecen COVID-19 indican la utilización empírica de varios tratamientos farmacológicos. Estos tratamientos incluyen antivirales que pueden bloquear la unión viral (p. Ej., Anticuerpos monoclonales, bloqueadores del receptor de angiotensina, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina-2 [ACE-2], inhibidores de la proteasa transmembrana serina 2 [TMPRSS2]), inhibir la producción de ARN viral es decir, agentes antivirales directos) o inhiben la liberación de partículas de virión maduras (p. ej., hidroxicloroquina). Otros tratamientos incluyen inmunosupresores destinados a mitigar las reacciones de tipo autoinmune involucradas en el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) con neumonitis.

Recientemente, los estudios del curso clínico de los pacientes con COVID-19 han demostrado una incidencia preocupante de coagulopatía viral. El objetivo de este artículo es proporcionar una revisión actualizada de las coagulopatías presentes en los pacientes con COVID-19 con referencia a su impacto en los objetivos moleculares, celulares y orgánicos. Además, también se abordan los enfoques actuales en el manejo de anticoagulantes y otras terapias de apoyo.........

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viernes, 29 de enero de 2021

748- Vacunas SARS-CoV-2 y ...¿posibles problemas ?

John P. Moore, Paul A. Offit,  Punto de vista: Las vacunas contra el SARS-CoV-2 y la creciente amenaza de las variantes virales. JAMA. online January 28, 2021. doi:10.1001/ jama.2021.1114. Division of Infectious Diseases, Children’s Hospital of Philadelphia

En noviembre de 2019, un coronavirus de murciélago hizo su debut en la población humana. Desde ese momento, el virus ha seguido adaptándose, dando como resultado una serie de variantes virales. La pregunta que enfrenta el mundo a principios de 2021 es si estas nuevas variantes escaparán al reconocimiento de la inmunidad inducida por vacunas.

La protección contra la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) está mediada en gran parte por una respuesta inmune dirigida contra el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) p (S)-proteína. La proteína S es responsable de la unión entre el virus y la célula y es el objetivo de los anticuerpos neutralizantes del virus (NAb). Aunque esto no está estrictamente probado, la mayoría de los investigadores de vacunas creen que los NAbs inducidos por la vacunación protegen contra COVID-19. Los NAb se unen a la proteína S en unos pocos sitios, normalmente en o cerca del dominio de unión al receptor (RBD); al hacerlo, los NAb evitan que el virus se una al receptor ACE2 de las células humanas.

Es probable que las variantes de la proteína S que aumentan la cantidad de virus excretado por una persona infectada o que aumentan su afinidad por el receptor ACE2 aumenten la transmisión del virus, un problema importante en el contexto de una pandemia. Además, las mismas alteraciones o similares pueden cambiar la forma de la proteína S y deteriorar o incluso destruir los sitios de unión de NAb. Por tanto, por extrapolación, la eficacia de la vacuna podría verse comprometida. Estas "mutaciones de escape" normalmente surgen cuando el virus es sometido a presión selectiva por anticuerpos que limitan pero no eliminan la replicación viral. En estas condiciones, el virus podría encontrar una manera de escapar de esta presión y restaurar su capacidad para reproducirse de manera más eficiente.

La biología evolutiva está ocurriendo ahora en todo el mundo. El primer cambio importante en las propiedades del SARS-CoV-2 tuvo lugar a principios de la pandemia, alrededor de marzo y abril de 2020, cuando la cepa original fue reemplazada en todo el mundo por una nueva variante llamada D614G.  Se ha demostrado que la mutación relevante en esta variante, que se encuentra en la proteína S, aumenta la eficiencia de replicación y la transmisibilidad del virus.  Aunque esta variante no escapó al reconocimiento de NAbs, fue una advertencia de lo que podría suceder.

En agosto de 2020, otra variante comenzó a extenderse en el Reino Unido (donde la vigilancia de tales eventos es particularmente exhaustiva), y su contribución a la pandemia en ese país aumentó rápidamente desde noviembre de 2020 hasta enero de 2021. A menudo llamada la "cepa del Reino Unido", pero más formalmente conocida como B.1.1.7, esta variante ahora se ha detectado en muchos países, incluido EE. UU. El cambio de secuencia clave en la proteína S se llama N501Y, que nuevamente parece aumentar la transmisibilidad del SARS-CoV-2, aunque de una manera sutilmente diferente de D614G. Sin embargo, con respecto a la protección por vacunación, nuevamente afortunadamente, la ubicación del cambio de N501Y hace que sea poco probable que afecte a la mayoría de los sitios de unión de NAb en el RBD. Por ejemplo, los datos publicados recientemente muestran que las muestras de suero de los receptores de las vacunas de ARNm de Pfizer-BioNTech y Moderna son igualmente efectivas para neutralizar los virus que contienen o carecen del cambio N501Y...........

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lunes, 25 de enero de 2021

747- Evaluación de pruebas de diagnostico in Vitro

M.M.G. Leeflang , F. Allerberger. Cómo evaluar una prueba de diagnóstico. Clin Microb and Infect 2019; 25: 54e59. Review. Department of Clinical Epidemiology and Biostatistics, University of Amsterdam, The Netherlands and  Division of Public Health, Agency for Health and Food Safety, Vienna, Austria.

Resumen

Antecedentes:  El desarrollo de una prueba de diagnóstico in vitro da una buena idea sobre una herramienta clínicamente relevante que requiere varios pasos, con requisitos más estrictos en cada uno de ellos.

Objetivos:  Este artículo tiene como objetivo resumir las preguntas necesarias que se deben hacer sobre una prueba e ilustrar los diseños de estudio que responden a estas preguntas. También pretendemos relacionar el Regulation (UE) 2017/746 con las necesidades de pruebas de diagnóstico basadas en evidencia, cuando corresponda.

Fuentes:  Utilizamos literatura sobre diagnósticos basados ​​en evidencia, un libro de texto sobre ensayos clínicos en el desarrollo y comercialización de dispositivos médicos y la versión en inglés de la  Regulation 2017/746 of the European Parliament y  the Council on in vitro diagnostic medical devices.

Contenido: La combinación de diferentes usos de las pruebas y diferentes etapas de desarrollo determina las características de prueba requeridas y la idoneidad de los diseños de estudio. En una etapa anterior del desarrollo de la prueba, puede ser crucial saber si una prueba puede diferenciar a las personas enfermas de los controles sanos, aunque esto nos dice poco sobre cómo funcionará una prueba en la práctica. Las etapas posteriores se centran en la precisión diagnóstica de una prueba en una situación clínicamente relevante. Sin embargo, una prueba que distingue perfectamente entre pacientes con y sin una determinada afección aún puede tener poco efecto en los resultados de los pacientes. Por lo tanto, es posible que se necesiten ensayos controlados aleatorios de pruebas, así como un seguimiento posterior a la comercialización.

Trascendencia:  Tanto los investigadores como los usuarios de las pruebas deben ser conscientes de las limitaciones de la precisión de las pruebas de diagnóstico y darse cuenta de que solo está relacionada indirectamente con el estado de salud de las personas.

Introducción 

Cualquier intervención, dispositivo médico o prueba que se utilice en la atención de la salud debería eventualmente ser beneficioso para las personas sometidas a ellos. El uso de una ensayo de diagnóstico por el mero hecho de realizar una prueba puede dar lugar a resultados contradictorios y, por lo tanto, confusos, a un diagnóstico excesivo y a cargas y costos innecesarios. Aunque se puede esperar que una prueba de diagnóstico indique con precisión el riesgo de tener una determinada afección, la prueba debería conducir en última instancia a una mejora del estado de salud de la persona examinada.

En el área de las enfermedades infecciosas, la mayoría de las pruebas clínicas utilizadas para llegar a un diagnóstico serán las llamadas pruebas de uso in Vitro . Estos son dispositivos médicos para el examen de muestras derivadas del cuerpo humano (sangre, esputo, tejido etc) con el fin de proporcionar información sobre el estado actual o futuro de la persona examinada. Estos incluyen perfiles de riesgo, información genética y predicción de la respuesta al tratamiento.

El 5 de abril de 2017, the European Parliament emite el New Regulation (EU) 2017/746 on Diagnostic Medical Devices. Su objetivo es establecer altos estándares de calidad y seguridad para los dispositivos médicos de diagnóstico de uso in vitro, garantizando, entre otras cosas, que los datos generados en los estudios de rendimiento sean fiables y sólidos y que la seguridad de los sujetos que participan en los estudios de rendimiento esté protegida. 

La aprobación de un organismo contralor  será más necesaria que antes y estos  organismos deberán serán sometidos a una estricta revisión por pares de la UE. La evaluación del rendimiento de un dispositivo médico de diagnóstico es un proceso continuo mediante el cual los datos se evalúan y analizan para demostrar la validez científica y el rendimiento analítico y clínico del dispositivo para su propósito previsto según lo declarado por el fabricante. 

El fabricante establecerá y actualizará un plan de evaluación del desempeño siguiendo un procedimiento definido y metodológicamente sólido para demostrar (a) validez científica, (b) desempeño analítico y (c) desempeño clínico. Los datos y las conclusiones extraídas de la evaluación de esos elementos constituyen la prueba clínica del producto. Aunque todavía no está claro cómo deberían ser exactamente estos estudios para ser "metodológicamente sólidos'' o cómo deberían interpretarse los resultados de los tres niveles de evaluación para uso clínico, se establecerán sistemas  que permitan garantizar que los fabricantes empleen transparencia y responsabilidad.

En la mayoría de los países, incluidos los de la Unión Europea, los dispositivos de diagnóstico están regulados de manera diferente a los medicamentos. Si la mejora del estado de salud de una persona es el punto de partida, entonces los requisitos para una prueba médica no deberían ser muy diferentes de los establecidos para medicamentos y productos farmacéuticos. Y los pasos a seguir desde el desarrollo hasta el uso clínico pueden seguir más o menos el mismo enfoque por Fases: desde el desarrollo temprano y el desempeño técnico a través de la precisión de las pruebas de diagnóstico hasta el impacto clínico y la relacion costo/efectividad. El Reglamento de la UE parece centrarse únicamente en las tres primeras etapas, aunque aborda brevemente el seguimiento del desempeño posterior a la comercialización...........


(*) Una vez que esta en la pagina del articulo, pulsando el botón derecho puede acceder a su  traducción al idioma español. Este blog de bioquímica-clínica está destinado a profesionales bioquímicos y médicos; la información que contiene es de actualización y queda a criterio y responsabilidad de los mencionados profesionales, el uso que le den a la misma. Las páginas de este blog  se renuevan dentro de 3 días en forma automática. Cordiales saludos. 
Dr. Anibal E. Bagnarelli,
Bioquímico-Farmacéutico-UBA.
Ciudad de Buenos Aires, R. Argentina



miércoles, 20 de enero de 2021

746- Citometría de flujo y clasificación celular

Andrea Cossarizza, y 337 Aurores. Directivas para el uso de citometría de flujo y clasificación celular en estudios inmunológicos (segunda edición).Eur J Immunol. 2019; 49(10): 1457–1973 Department of Medical and Surgical Sciences for Children and Adults, Univ. of Modena and Reggio Emilia School of Medicine, Modena, Italy y 337 Instituciones.

Resumen

Estas pautas son un trabajo de consenso de un número considerable de miembros de la comunidad de inmunología y citometría de flujo. Proporcionan la teoría y los aspectos prácticos claves de la citometría de flujo que permiten a los inmunólogos evitar los errores comunes que a menudo socavan los datos inmunológicos. En particular, hay secciones completas de todos los principales tipos de células inmunitarias con tablas útiles que detallan los fenotipos en células murinas y humanas. También se describen las últimas técnicas y aplicaciones de citometría de flujo, con ejemplos de los datos que se pueden generar y, lo que es más importante, cómo se pueden analizar los datos. Además, hay secciones que detallan consejos sobre trucos y trampas que se deben evitar, todo esta escrito y revisado por expertos en el campo, lo que lo convierte en un compañero de investigación esencial.

Introducción

Continuando con mi tema de la anterior directiva, debo decir que las relaciones, siempre tienen períodos en los que la pareja presentan sentimientos encontrados en tre ambos y, finalmente, pueden divorciarse; sin embargo, este no parece ser el caso de la inmunología y la citometría, disciplinas que continúan con un matrimonio muy estable e increíblemente productivo, como lo demuestra la enorme cantidad de publicaciones en casi todas las áreas de la disciplina inmunológica. De hecho, es casi imposible contar los artículos originales, revisiones, resúmenes y comunicaciones de reuniones, y charlas en las que los inmunólogos, desde estudiantes de pregrado hasta premios Nobel, ha medido un parámetro de interés a nivel de una sola célula, orgánulo, incluso molecular. utilizando una de las sofisticadas tecnologías citométricas que estamos discutiendo aquí.

Desafortunadamente, medir lo que sucede en un sistema biológico, comenzando desde el nivel de una sola célula ( 'cito' por célula, 'metría' por medida) no es tan simple como parece y puede conducir a resultados que no siempre son óptimos. En la mayoría de los casos, la citometría de flujo es relativamente fácil de usar y, a menudo, incluso un breve entrenamiento, si no la simple lectura de un manual o un vistazo rápido a un protocolo, permite al investigador usar un citómetro de flujo y comenzar a producir datos. Como ya hemos señalado, paradójicamente, esta es una de las principales debilidades de la citometría. De hecho, un citometrista bien capacitado a menudo puede identificar en artículos publicados aspectos o datos experimentales que deben mejorarse, si no rehacerse por completo. No se puede enfatizar lo suficiente la importancia de controles adecuados, compensación correcta, estrategias de clasificación limpias y bien monitoreadas, análisis, presentación e interpretación correctos de los datos y la descripción de los métodos utilizados.

Es por estas razones, hace unos años, luego de entusiastas discusiones en el  European Congress of Immunology en Vienna, (September 2015), y bajo la dirección del profesor Andreas Radbruch (en ese momento presidente del Comité Ejecutivo de la European Journal of Immunology y actualmente presidente de EFIS, que el Equipo Editorial the European Journal of Immunology) consideró que valía la pena ofrecer a nuestra comunidad pautas para el uso correcto de las técnicas citométricas en el campo de la inmunología. Para ello, pudimos armar un gran equipo de reconocidos expertos que prepararon una primera recopilación de protocolos de interés para nuestra comunidad.

En la versión anterior de las directivas, que fue redactada por 236 científicos de 194 instituciones repartidas por todo el mundo, nos centramos en aspectos fundamentales, incluidos consejos y mejores prácticas sobre cómo estudiar fenotipos celulares complejos, el tipo o la cantidad de moléculas producidas o secretadas después de la estimulación por la población celular de interés, procesos de señalización, diferenciación, proliferación, muerte celular, actividades citotóxicas, interacciones célula-célula, la funcionalidad de orgánulos como las mitocondrias, los diferentes tipos de respuesta inducida contra tumores, la actividad del factor de transcripción, cuantificación de moléculas, absorción de fármacos y eventos raros, sin olvidar las partes relacionadas con la elección de los reactivos, la preparación y/o almacenamiento de las células en análisis, el plan experimental general y, por último, pero no menos importante, el análisis de los datos.......

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viernes, 15 de enero de 2021

745- Leucemia linfocítica crónica: actualización 2020

Michael Hallek. Leucemia linfocítica crónica: actualización de 2020 sobre diagnóstico, estratificación de riesgo y tratamiento. WYLEY-Am J Hematol. 2019; 94: 1266–128. Department I of Internal Medicine, Universityof Cologne, Center for Integrated OncologyAachen Bonn Köln Düsseldorf, Center of Excellence on “Cellular Stress Responses inAging-Associated Diseases”, Köln, Germ.

Resumen

La leucemia linfocítica crónica (LLC) es la leucemia más común en los países occidentales. La enfermedad se presenta típicamente en pacientes de edad avanzada y tiene un curso clínico muy variable. La transformación leucémica se inicia por alteraciones genómicas específicas que deterioran la apoptosis de las células B clonales.

Diagnóstico: El diagnóstico se establece mediante hemogramas, frotis de sangre e inmunofenotipificación de los linfocitos B circulantes, que identifican una población de células B clonales portadoras del antígeno CD5, así como marcadores típicos de células B.

Pronóstico:  Los dos sistemas de estadificación clínica similares, Rai y Binet, crean información de pronóstico mediante el uso de resultados de exámenes físicos y hemogramas. Varios marcadores biológicos y genéticos también tienen valor pronóstico. Las deleciones del brazo corto del cromosoma 17 (del [17p] ) y/o mutaciones del gen TP53 predicen la resistencia a la quimio-inmunoterapia y un tiempo más corto hasta la progresión, con la mayoría de las terapias dirigidas. Una puntuación de pronóstico internacional integral (LLC‐IPI) integra variables genéticas, biológicas y clínicas para identificar distintos grupos de riesgo de pacientes con LLC.

Terapia:  Solo los pacientes con enfermedad activa o sintomática, o con estadios avanzados de Binet o Rai requieren tratamiento. Cuando está indicado el tratamiento, existen varias opciones para la mayoría de los pacientes con LLC: una combinación de venetoclax con obinutuzumab, ibrutinib en monoterapia o quimioinmunoterapia. Para los pacientes menores de 65 años en buena forma física (en particular cuando se presentan con un gen IGVH mutado), la quimio-inmunoterapia con fludarabina, ciclofosfamida y rituximab sigue siendo una terapia estándar, ya que puede tener potencial curativo. En la recaída, el tratamiento inicial puede repetirse, si el intervalo sin tratamiento supera los 3 años. Si la enfermedad recae antes, se debe cambiar la terapia con un régimen alternativo. Pacientes con un del (17p) o TP53las mutaciones son una categoría diferente de alto riesgo y deben tratarse con agentes dirigidos. Se puede considerar un SCT alogénico en pacientes recidivantes con mutaciones de TP53 o del (17p) , o pacientes que son refractarios a la terapia con inhibidores.

Futuros retos:  Los agentes dirigidos (ibrutinib, idelalisib, venetoclax, obinutuzumab) se usarán cada vez más en combinación para permitir terapias breves, pero potencialmente definitivas, de la LLC. Queda por demostrar que generan un resultado superior en comparación con las monoterapias con inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton, que también pueden producir remisiones duraderas. Además, se desconoce la secuenciación óptima de las combinaciones de fármacos. Por lo tanto, los pacientes con LLC deben ser tratados en ensayos clínicos siempre que sea posible.

1 -Introducción y descripción general de la enfermedad

Con una incidencia ajustada por edad de 4,1 /100.000 habitantes en los Estados Unidos, la leucemia linfocítica crónica (LLC) es el tipo más común de leucemia en los países occidentales. Se calculan actualmente más de 15.000 casos recién diagnosticados y aproximadamente 4.500 muertes. La mediana de edad en el momento del diagnóstico es de 72 años. Se ven afectados más pacientes masculinos que femeninos.  A medida que la tasa de incidencia aumenta con la edad, es probable que la prevalencia y la mortalidad de la LLC aumenten aún más debido a los cambios demográficos en la sociedad en las próximas décadas. Además, la proporción de pacientes más jóvenes con LLC en estadio temprano y síntomas mínimos parece aumentar debido a que los análisis de sangre son más frecuentes................

2- Diagnóstico

Esta sección utiliza la última versión de las pautas iwCLL33 (con modificaciones menores); estas pautas ofrecen recomendaciones claras sobre cómo establecer el diagnóstico de LLC. En la mayoría de los casos, el diagnóstico de CLL se establece mediante hemogramas, recuentos diferenciales, frotis de sangre e inmunofenotipificación. La clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de neoplasias hematopoyéticas describe la LLC como linfoma linfocítico leucémico, y solo se distingue del SLL (linfoma linfocítico pequeño) por su apariencia leucémica. La LLC es siempre una enfermedad de las células B neoplásicas, mientras que antes descrita como T‐CLL se ha denominado leucemia prolinfocítica de células T (T‐PLL) .

El diagnóstico de CLL requiere la presencia de mas de 5000 linfocitos B/μL en la sangre periférica durante al menos 3 meses. La clonalidad de los linfocitos B circulantes debe confirmarse mediante citometría de flujo. Las células leucémicas que se encuentran en el frotis de sangre son linfocitos maduros característicamente pequeños con un borde estrecho de citoplasma y un núcleo denso que carece de nucleolos discernibles y que tiene cromatina parcialmente agregada. Estas células pueden encontrarse mezcladas con células más grandes o atípicas, células escindidas o prolinfocitos, que pueden constituir hasta el 55% de los linfocitos sanguíneos. Encontrar prolinfocitos en exceso de este porcentaje favorecería el diagnóstico de leucemia prolinfocítica (PLL de células B) . Las sombras nucleares de Gumprecht, o células manchadas, que se encuentran como restos celulares, son otras características morfológicas que se encuentran en la LLC. ....................

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domingo, 10 de enero de 2021

744- Leucemia mieloide crónica en niños y adolescentes

Uma Athale, Nobuko Hijiya, Briana C. Patterson, John Bergsagel, Jeffrey R. Andolina, Henrique Bittencourt, Kirk R. Schultz, Michael J Burke8 Michele S. Redell, E. Anders Kolb, Donna L. Johnston. Manejo de la leucemia mieloide crónica en niños y adolescentes: recomendaciones del Children’s Oncology Group CML Working Group. Cancer. 2019; 66(9): e27827. Division of Hematology/Oncology, McMaster Children’s Hospital at Hamilton Health Sciences, Hamilton, Ontario y otras instituciones.

Resumen

La leucemia mieloide crónica (LMC) representa del 2 al 3% de las leucemias en niños menores de 15 años y 9% en adolescentes de 15 a 19 años. El diagnóstico y el tratamiento de la leucemia mieloide crónica en niños, adolescentes y adultos jóvenes tienen varias diferencias en comparación con los adultos. Esta revisión describe el diagnóstico y el tratamiento de la enfermedad subyacente, así como los desafíos que pueden surgir al tratar la LMC en esta población de pacientes.

Introducción

La leucemia mieloide crónica (LMC) es una enfermedad rara en niños y adolescentes que representa del 2% al 3% de todas las leucemias en niños menores de 15 años y del 9% en adolescentes de 15 a 19 años. La incidencia anual media de LMC en niños menores de 15 años es de 0,6 a 1,0 casos por millón y la de los pacientes de 15 a 19 años es de 2,1 por millón. Dada la rareza de este diagnóstico y datos de ensayos clínicos muy escasas, las recomendaciones actuales de gestión se derivan de estudios o guías de práctica desarrollado para pacientes adultos con LMC. Sin embargo, los niños, adolescentes y adultos jóvenes tienden a tener una presentación clínica más agresiva que los adultos . Datos recientes indican que existen algunas diferencias genéticas en la LMC pediátrica en comparación con la enfermedad del adulto ; por ejemplo, el 60% de los pacientes pediátricos tienen la mutación ASXL1 en comparación con solo el 15% de los adultos. Además, los niños con leucemia mieloide crónica están expuestos a su enfermedad y su terapia durante los períodos de crecimiento y desarrollo, y en la mayoría de los casos se requiere un tratamiento de por vida, durante un período de tiempo mucho más prolongado en comparación con aquellos a los que se les diagnostica a una edad mucho más avanzada; asumiendo que la mayoría de los pacientes requieren terapia de por vida.

Los inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) son ahora el estándar de atención para pacientes con LMC en fase crónica. Además de dirigirse a la proteína de fusión de BCR-ABL1, el TKI puede tener una inhibición fuera del objetivo de otras tirosina quinasas como el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR), los receptores de factores de crecimiento endotelial vascular (VEGFR), c-KIT, etc. que comparten vías para el crecimiento y el metabolismo óseo y otras funciones endocrinas. Los efectos a largo plazo de los inhibidores de la tirosina quinasa en los niños en desarrollo se desconocen actualmente y es probable que sean diferentes de los que se observan en los adultos. Si bien se buscan terapias más nuevas y seguras para la LMC en niños, es importante definir la seguridad y eficacia de los TKI existentes en los niños. Sin embargo, actualmente no existen pautas basadas en evidencia para el diagnóstico y manejo de la LMC en niños y adolescentes.

El Children’s Oncology Group CML Working Group identificó estas brechas en el manejo de la LCM en niños. En ausencia de pautas pediátricas específicas basadas en evidencia, será importante tener un enfoque uniforme para el manejo de la LMC en niños. Estas recomendaciones permitirán la coherencia en la evaluación, el manejo y el seguimiento de estos pacientes y permitirán la recopilación de información para futuros estudios en niños y adolescentes con LCM-

Diagnóstico de leucemia mieloide crónica en niños y adolescentes

Las pautas de la National Comprehensive Cancer Network (NCCN) recomiendan las siguientes pruebas en el momento del diagnóstico de CML: antecedentes y examen físico, tamaño del bazo (cm por debajo del margen costal), hemograma completo (CBC)  diferencial, perfil químico, aspirado de médula ósea (BM) y biopsia y RT-PCR cuantitativa (Q-RT-PCR) utilizando escala internacional de sangre periférica En el aspirado las pruebas requeridas incluyen morfología con porcentaje de blastos y basófilos, cariotipo, hibridación fluorescente in situ (FISH) y RT-PCR cualitativa para BCR-ABL1. No se requieren estudios de líquido cefalorraquídeo (LCR) en pacientes con LMC en fase crónica (PC) a menos que esté clínicamente indicado o en pacientes con sospecha de fase blástica (PA). Estas recomendaciones también están respaldadas por el International Berlin Frankfurt Munster (I-BFM) Study Group Chronic Myeloid Leukemia Committee6.).


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martes, 5 de enero de 2021

743- Interacción de medicamentos en las pruebas de laboratorio

Jasmijn A. van Balveren, Wilhelmine P.H.G. Verboeket-van de Venne, Lale Erdem-Eraslan, Albert J. de Graaf , Annemarieke E. Loot, Ruben E.A. Musson, Wytze P. Oosterhuis, Martin P. Schuijt, Heleen van der Sijs, Rolf J. Verheul, Holger K. de Wolf, Ron Kusters, Rein M.J. Hoedemakers.Error de diagnóstico como resultado de interacciones entre medicamentos y pruebas de laboratorio. De Gruyter Diagnosis, 1919; 6 (1): 69–71.  Laboratory for Clinical Chemistry and Haematology, Jeroen Bosch Hospital, Henri Dunantstraat -Hertogenbosch,The Netherlands. 

Introducción

Las pruebas de diagnóstico, como los análisis de laboratorio de los fluidos corporales, representan una parte importante de la atención médica actual. El uso de diagnósticos se está expandiendo y las pruebas son cada vez más complejas. Por lo tanto, la interpretación de las pruebas de diagnóstico se está volviendo más complicada, especialmente para los profesionales que no son del laboratorio.

Una fuente común de error de diagnóstico es la falta de conocimiento de la presencia de interacciones entre medicamentos y pruebas de laboratorio (DLTI). La mala interpretación de los resultados de las pruebas puede dar lugar a un diagnóstico erróneo, pruebas de diagnóstico adicionales innecesarias, terapia o seguimiento.

Hay dos categorías principales de DLTI:  interacciones fisiológicas y analíticas. 

Las interacciones fisiológicas son procesos in vivo, en los que los medicamentos afectan los resultados de las pruebas de laboratorio de los pacientes. Los resultados de las pruebas pueden revelar un efecto intencionado o no intencionado de un medicamento. Los efectos previstos de los fármacos generalmente no darán como resultado una mala interpretación del diagnóstico, por ejemplo, una elevación de los niveles de tiroxina libre debido al tratamiento con levotiroxina. Sin embargo, el efecto no deseado de los fármacos a menudo puede llevar a confusión en el diagnóstico. Un claro ejemplo de un efecto no intencionado de los fármacos es un nivel elevado de cromogranina A por los inhibidores de la bomba de protones (IBP) prescritos con frecuencia. Un nivel elevado de cromogranina A puede ser indicativo de la actividad de un tumor neuroendocrino. Este ejemplo ilustra que las molestias y los gastos innecesarios podrían haberse evitado si esta interacción fisiológica involuntaria se hubiera reconocido rápidamente.

Las interacciones analíticas son procesos in vitro. En estos casos, las interacciones entre medicamentos y pruebas de laboratorio perturban el proceso analítico, lo que puede tener un impacto clínico negativo importante, ya que los resultados de las pruebas de laboratorio afectadas pueden no reflejar la situación clínica del paciente. Estas interacciones analíticas deben evitarse mediante el uso de un ensayo alternativo, o los sistemas de advertencia deben eliminar las interpretaciones erróneas de las pruebas. Un ejemplo extremo del peligro de una interacción analítica fármaco-prueba es un nivel de glucemia erróneamente elevado que puede ocurrir en pacientes con diálisis peritoneal ambulatoria continua (CAPD), porque algunas tiras reactivas de glucosa no pueden distinguir la glucosa de otros azúcares (por ejemplo, icodextrina o maltosa)  presentes en el líquido CAPD. La administración incorrecta de insulina ha tenido consecuencias fatales en varios de estos casos .

Impacto de DLTI en la práctica clínica

El número de DLTI descritos en la literatura es sustancial, aproximadamente 50.000. Por lo tanto, parece necesaria la aplicación de un sistema electrónico experto basado en el conocimiento con información DLTI. Un sistema experto puede enviar mensajes automáticos sobre interacciones basadas en algoritmos, que utilizan datos de los sistemas del laboratorio.

Para construir algoritmos DLTI, la información relevante sobre interacciones es condicional. La información sobre DLTI se puede encontrar en la literatura, pero a menudo se describe de forma fragmentaria y, a veces, incluso se informan efectos contradictorios, es decir, el efecto de un fármaco en una prueba de laboratorio puede provocar un aumento o una disminución de los valores medidos. Por lo tanto, se han introducido varias bases de datos DLTI para proporcionar una descripción general de las interacciones y la literatura disponible correspondiente.

En una revisión de la literatura, sólo se encontraron cuatro estudios sobre el apoyo a las decisiones de DLTI automatizado en la práctica clínica. El valor añadido del sistema se evaluó mediante encuestas exhaustivas entre los médicos que recibieron mensajes DLTI en dos estudios  y una evaluación retrospectiva de los informes de los pacientes por un panel de expertos en un estudio Los estudios han demostrado una prevalencia del 43% de DLTI en pacientes hospitalizados; dependiendo de la sala y hasta el 11% de los resultados de las pruebas endocrinológicas...... ..

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jueves, 31 de diciembre de 2020

742- Anemia megaloblástica

Daniel S. Socha, Sherwin I. DeSouza, Aron Flagg, Mikkael Sekeres, Heesun J. Rogers.   Anemia megaloblástica severa: deficiencia de vitaminas y otras causas- Revisión. Cleveland Clinic Journal of Medicine March 2020, 87 (3) 153-164. Department of Laboratory Medicine, Robert J. Tomsich Pathology and Laboratory Medicine Institute, Cleveland Clinic. Cleveland USA

Resumen

La anemia megaloblástica causa anemia macrocítica por producción ineficaz de glóbulos rojos y hemólisis intramedular. Las causas más comunes son la deficiencia de folato (vitamina B9) y de cobalamina (vitamina B12). La anemia megaloblástica se puede diagnosticar en el laboratorio en base a los hallazgos morfológicos microscópicos  característicos. Sin embargo, es necesario considerar otras enfermedades benignas y neoplásicas, particularmente en casos graves. La terapia implica tratar la causa subyacente, por ejemplo, con suplementos vitamínicos en casos de deficiencia o con la suspensión de un medicamento sospechoso.

Puntos claves

  • El sello distintivo de la anemia megaloblástica es la anemia macrocítica (volumen corpuscular medio mayor de 100 fl), que a menudo se asocia con otras citopenias.
  • Pueden estar presentes características displásicas y ser difíciles de diferenciar del síndrome mielodisplásico.
  • La anemia megaloblástica es causada más comúnmente por deficiencia dietética de folato por, alcoholismo o síndromes de malabsorción o  deficiencia de vitamina B, generalmente debido a anemia perniciosa.
  • Ambas deficiencias de vitaminas provocan signos y síntomas hematológicos de anemia; la deficiencia de vitamina B12 también causa síntomas neurológicos.
  • La suplementación oral está disponible para ambas deficiencias de vitaminas; la aplicación intramuscular de vitamina B12 debe usarse en casos que involucren síntomas neurológicos severos o resección gástrica o intestinal.
  • No todas las anemias megaloblásticas son el resultado de una deficiencia de vitaminas, pero la mayoría sí. Es fundamental determinar la causa subyacente e iniciar un tratamiento inmediato, ya que el pronóstico y el tratamiento difieren entre las diversas afecciones.

Este artículo describe la patobiología, presentación, evaluación y tratamiento de la anemia megaloblástica severa y sus 2 causas más comunes: deficiencia de folato (vitamina B9 ) y cobalamina (vitamina B 2 ), con 2 casos de estudio representativos.

Descripción general de la anemia megaloblástica

La anemia megaloblástica es causada por una síntesis de ADN defectuosa que involucra precursores hematopoyéticos, lo que resulta en una producción ineficaz de glóbulos rojos (eritropoyesis) y hemólisis intramedular. La anemia macrocítica con aumento del volumen corpuscular medio (MCV), definida como máyor de 100 fl, es el sello distintivo de la anemia megaloblástica, pero también se presentan con frecuencia leucopenia y trombocitopenia. 

En la población general, la prevalencia  de macrocitosis es del 4%  pero la anemia megaloblástica representa solo una pequeña fracción.  Las causas no megaloblásticas de anemia macrocítica incluyen abuso de etanol, síndrome mielodisplásico, anemia aplásica, hipotiroidismo, enfermedad hepática y fármacos. Aunque estas causas se asocian con un aumento de MCV, no conducen a las otras características de la anemia megaloblástica.

Las causas más frecuentes de anemia megaloblástica son las deficiencias de vitamina B 9 (folato) o vitamina B12 (cobalamina). Las causas menos frecuentes incluyen trastornos congénitos (errores innatos del metabolismo), fármacos (en particular, quimioterápicos y antagonistas de folato), deficiencias de micronutrientes y exposición al óxido nitroso. 

Deficiencia del folato

El folato se encuentra en verduras de hoja verde, frutas, nueces, huevos y carnes. Las reservas corporales normales de ácido fólico son de 5 a 30 mg. La cantidad diaria recomendada depende de la edad, el sexo y el estado del embarazo, pero generalmente es de 400 μg en adultos y de 600 μg durante el embarazo. 

La deficiencia de folato tiene 3 causas principales :

  • Reducción de la ingesta de dietas que carecen de folato (poco común en países con fortificación con vitaminas) y alcoholismo.
  • Disminución de la absorción por trastornos que afectan la absorción de nutrientes en el intestino delgado, p. Ej., Enfermedad celíaca, enfermedad inflamatoria intestinal y esprúe tropical
  • Aumento de la demanda por embarazo, anemia hemolítica, pubertad y afecciones eccematosas.
Deficiencia de Vitamina B12

La vitamina B 12 es producida por microorganismos y se encuentra casi exclusivamente en alimentos de origen animal. Las reservas corporales normales de vitamina B 12 son de 3 a 5 mg, y la ingesta diaria recomendada para adultos es de 2,4 μg. 

Causas comunes (relacionadas con la malabsorción)
Gastritis autoinmune (anemia perniciosa)
Enfermedad celíaca
Enfermedad inflamatoria intestinal
Gastrectomía quirúrgica, bypass gástrico, resección ileal

Causas menos comunes
Nutricional (veganos, lactantes amamantados de madres con deficiencia de vitamina B 12 )
Abuso de óxido nitroso
Infección por Diphyllobothrium latum
Insuficiencia pancreática
Efecto de la droga (metformina, inhibidores de la bomba de protones)
Trastornos hereditarios que afectan al factor intrínseco o al receptor de cubam
Trastorno hereditario poco común (p. Ej., Acidemia metilmalónica, deficiencia de transcobalamina II)

La deficiencia dietética de vitamina В 12 ocurre con menos frecuencia que la de folato porque las reservas corporales pueden durar años debido a los eficientes mecanismos de reciclaje enterohepático. Aunque es poco común, la deficiencia de vitamina B 12 en la dieta puede ocurrir incluso en países industrializados en veganos y vegetarianos estrictos, o en bebés amamantados de madres con deficiencia de vitamina B 12 .........

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lunes, 28 de diciembre de 2020

741- Anemia hemolítica autoinmune

Anita Hill, Quentin A. Hill. Anemia hemolítica autoinmune. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2018; 1: 382–389. Department of Haematology, St James's University Hospital, Leeds,  UK.

Resumen

El diagnóstico de anemia hemolítica autoinmune (AIHA) se puede hacer con un enfoque gradual que tiene como objetivo identificar pruebas de laboratorio y clínicas de hemólisis y luego determinar la naturaleza inmune de la hemólisis con la prueba directa de antiglobulina. Una vez que se han excluido las causas alternativas de estos hallazgos, se establece AIHA y el médico debe buscar causas secundarias, así como identificar el tipo de AIHA. El rituximab es ahora el tratamiento de segunda línea preferido para la AIHA tibia primaria y el tratamiento de primera línea para la enfermedad por crioaglutininas (CAD) primaria, ya sea como monoterapia o combinado con bendamustina. Los inhibidores del complemento han demostrado su utilidad para estabilizar a los pacientes con AIHA con hemólisis aguda grave. Se discuten las perspectivas futuras e incluyen el inhibidor de C1s BIVV009 (sutimlimab) que ahora está entrando en estudios de fase 3 para CAD.

Objetivos de aprendizaje: 

Comprender cómo la AIHA y sus subtipos pueden diagnosticarse mediante una combinación de evaluación clínica y pruebas de laboratorio. 

Describir los últimos avances en el tratamiento de la AIHA caliente primaria y la enfermedad de las crioaglutininas.

Aproximación al diagnóstico de la anemia hemolítica autoinmune

La anemia hemolítica autoinmune (AIHA) es una hemólisis adquirida descompensada causada por el sistema inmunológico del huésped que actúa contra sus propios antígenos de glóbulos rojos. La activación posterior del complemento puede afectar el cuadro clínico y es un objetivo emergente para los enfoques terapéuticos.

Cuando un paciente presenta anemia, se debe seguir un enfoque escalonado. Investigaciones iniciales simples alertará inicialmente al médico sobre la sugerencia de hemólisis como causa de la anemia. Estos incluyen anemia normo/macrocítica, recuento elevado de reticulocitos, aumento de la bilirrubina no conjugada, haptoglobina reducida y frotis de sangre con policromasia o características más específicas, como esferocitos o aglutinación.

Aunque se presenta el patrón típico, ninguna de estas pruebas es completamente sensible o específica para la hemólisis. Por ejemplo, la enfermedad hepática puede aumentar la LDH y reducir la haptoglobina. La bilirrubina puede ser normal con hemólisis más leve y los esferocitos no siempre son visibles. La reticulocitopenia puede ocurrir en AIHA, secundaria a la infiltración de la médula ósea por un trastorno linfoproliferativo o a la infección por parvovirus B19. 

Sin embargo, también se observa reticulocitopenia en una minoría significativa de pacientes en el momento de la presentación (20% en 1 serie 1 ), a pesar de la hiperplasia eritroide en la médula. Esto puede ser causado por un ataque inmunológico a los precursores eritroides en etapa tardía o reflejar un retraso en la respuesta de la médula, pero a veces puede persistir y predecir un curso clínico más grave. Una LDH significativamente elevada, fragmentos de eritrocitos en el frotis o la presencia de hemosiderina urinaria sugieren un componente intravascular predominante en el proceso hemolítico. Hay menos causas de hemólisis intravascular; por tanto, estos pueden resultar muy útiles para investigaciones posteriores . 

Una vez que se confirma la hemólisis, se necesitan más investigaciones para establecer si esa hemólisis es inmune, principalmente mediante la prueba directa de antiglobulina (DAT). El DAT estándar demuestra que la inmunoglobulina G (IgG) y/o el complemento (generalmente C3d) están unidos a la membrana de los glóbulos rojos. Los autoanticuerpos también pueden ser de clases IgM e IgA y, en algunas circunstancias, se puede utilizar un panel DAT extendido para detectarlos.................

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Dr. Anibal E. Bagnarelli,
Bioquímico-Farmacéutico-UBA.
Ciudad de Buenos Aires, R. Argentina


lunes, 21 de diciembre de 2020

740- Anemia mieloptísica

Damilola Ashorobi; Sunil Munakomi. Anemia mieloptísica. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2020 Jan. Nassau University Medical Center NY- USA.

Introducción

La anemia es la reducción del nivel de hemoglobina, glóbulos rojos (RBC) o hematocrito por debajo de su rango normal más bajo. Existen diferentes tipos y causas de anemia. La anemia se subdivide en variantes microcítica, macrocítica y normocítica. La anemia mieloptísica se clasifica en la variedad normocítica de anemia. La anemia normocítica tiene el volumen corpuscular medio (MCV) dentro del rango normal de 80 a 100 fl. Otros tipos de anemia normocítica además de la anemia mieloptísica incluyen anemia aplásica, anemia de enfermedad crónica y anemia de enfermedad renal. La anemia microcítica es una anemia con MCV por debajo de 80 fl e incluyen anemia sideroblástica, anemia ferropénica y talasemia. Las anemias macrocíticas tienen un VCM superior a 100 fl e incluyen anemia megaloblástica y anemia no megaloblástica. 

La anemia puede ser asintomática o presentarse con síntomas de leves a graves. Los síntomas severos pueden ser devastadores ya que pueden limitar la capacidad funcional del individuo para realizar incluso las actividades básicas de la vida diaria. Un artículo reciente de Kassebaum NJ et al. informó que alrededor del 27% de la población mundial está afectada por anemia, siendo la anemia ferropénica el subtipo más común implicado. La  anemia afecta considerablemente la morbilidad y la mortalidad, por lo que es de suma relevancia hacer un diagnóstico oportuno y emprender un tratamiento eficaz de la misma.

La anemia mieloptísica es una anemia caracterizada por la presencia de eritrocitos inmaduros en la sangre periférica debido a la infiltración (desplazamiento) de la médula ósea por tejido anormal. Es una variante hipoproliferativa de la anemia porque es el resultado de una producción inadecuada de glóbulos rojos de la médula ósea.  

La anemia hipoproliferativa es diferente de otras formas de anemia porque el recuento de reticulocitos suele ser bajo en comparación con la anemia causada por una mayor pérdida de sangre o destrucción periférica, en la que el recuento de reticulocitos aumenta principalmente. Otras causas de anemia hipoproliferativa incluyen deficiencias nutricionales, exposición a toxinas, anomalías endocrinas, neoplasias hematológicas y síndromes de insuficiencia de la médula ósea.  Este artículo se centrará en la anemia mieloptísica y su epidemiología, etiología, fisiopatología, complicaciones, evaluaciones y tratamiento.

Etiología

La anemia mieloptísica se debe a la fibrosis y al desplazamiento de la médula ósea normal debido a la infiltración de células anormales o no hematopoyéticas, como cánceres metastásicos o neoplasias hematológicas, lesiones granulomatosas, enfermedades por almacenamiento de lípidos y mielofibrosis primaria. Se ha informado que varios casos de cánceres de mama, próstata y hematológicos causan infiltración de la médula ósea. Khan y col. informó de un caso similar de cáncer de mama lobulado que se infiltraba en la médula ósea. Estos cánceres que ocupan espacio reemplazan las células madre hematopoyéticas que conducen a pancitopenia y dan lugar a hematopoyesis extramedular. La fibrosis de la médula ósea también puede ser el resultado de una infección micobacteriana diseminada, enfermedades autoinmunes, osteodistrofia renal, hipo o hipertiroidismo.

Fisiopatología

La investigación ha implicado a citocinas proinflamatorias como el factor de necrosis tumoral alfa y las interleucinas en la inducción de la proliferación fibroblástica, lo que conduce a la fibrosis de la médula.  

Histopatología

En la anemia mieloptísica, el frotis de sangre periférica mostrará reacciones leuco-eritroblásticas características con la presencia de eritrocitos nucleados y mieloides inmaduros, incluidos eritrocitos anormales como esquistocitos y dacrocitos (lágrima) y células de anisopoiquilocitosis. Estos son secundarios a la hematopoyesis extramedular y la rotura de los sinusoides medulares. Dado que puede haber una punción seca durante la punción de la médula ósea debido a la fibrosis, la biopsia de médula ósea es esencial para el diagnóstico junto con la visualización de etiologías subyacentes, como células cancerosas metastásicas o lesiones granulomatosas.

Evaluación

Para reconocer y diagnosticar adecuadamente la anemia mieloptísica, deben estudiarse las combinaciones de datos de laboratorio relevantes, frotis de sangre periférica y biopsia de médula ósea. Los datos de laboratorio incluyen un hemograma completo, que mostrará el nivel de glóbulos blancos, hemoglobina, hematocrito, plaquetas, MCV, recuentos de reticulocitos y distribución de glóbulos rojos con (RDW). En la anemia mieloptísica se puede encontrar pancitopenia por infiltración de cánceres y también fibrosis. El MCV suele ser normal en este tipo de cáncer y los recuentos de reticulocitos son bajos. Un frotis de sangre periférica mostrará glóbulos rojos anormales que van desde formas inmaduras a defectuosas y el tamaño de las células. Los glóbulos rojos estarán nucleados y algunos estarán en forma de lágrima. Otras células incluyen plaquetas gigantes y leucocitos inmaduros. La biopsia de médula ósea mostrará signos de infiltración por cáncer primario y fibrosis en casos secundarios a infecciones granulomatosas o enfermedades autoinmunes........... 

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