955- Citometria de flujo en inmunologia

Andrea Cossarizza y otros autores. Pautas para el uso de citometría de flujo y clasificación de células en estudios inmunológicos (tercera edición). Wiley- Eur. J. Immunol. 2021;51: 2708-3145. Department of Medical and Surgical Sciences for Children & Adults, University of Modena and Reggio Emilia, Modena, Italy y otras Instituciones.

Resumen

La tercera edición de las Pautas de Citometría de Flujo proporciona los aspectos clave a tener en cuenta al realizar experimentos de citometría de flujo e incluye secciones completas que describen los fenotipos y los ensayos funcionales de todos los principales subconjuntos de células inmunitarias humanas y murinas. En particular, las Directrices contienen tablas útiles que destacan los fenotipos y las diferencias clave entre las células humanas y murinas. Otra característica útil de esta edición es el análisis de citometría de flujo de muestras clínicas con ejemplos de aplicaciones de citometría de flujo en el contexto de enfermedades autoinmunes, cánceres y enfermedades infecciosas agudas y crónicas. Además, hay secciones que detallan consejos, trucos y trampas para evitar. Todas las secciones están escritas y revisadas por expertos líderes en citometría de flujo e inmunólogos,

Directivas en tiempos de COVID-19

Los momentos de grandes dificultades son aquellos en los que se puede probar si un matrimonio es verdaderamente estable y, si se supera, fortalecer mucho la unión de una pareja. El período que ha tenido que soportar, y sigue resistiendo, el matrimonio de la inmunología y la citometría, es el que hace temblar las muñecas. Pero ahora, más que nunca, esta unión científica ha demostrado su vital importancia y fortaleza. Precisamente, la tercera edición de las Pautas de Citometría de Flujo sale a la luz en un momento en que la comunidad científica internacional continúa la batalla iniciada hace casi dos años contra la amenaza más dramática que ha recibido la humanidad desde el siglo pasado, la pandemia provocada por el SARS.-CoV-2, el virus responsable del COVID-19. Todos hemos experimentado de primera mano los efectos devastadores de la pandemia, que durante muchos meses afectó no solo nuestro trabajo y actividades, sino también todos los aspectos de nuestra vida. Desde el primer momento, inmunólogos, infectólogos y virólogos, junto con miles de otros científicos, han trabajado en conjunto para comprender algunas de las estrategias que utiliza el virus para evadir una respuesta inmune efectiva y activar una serie de mecanismos patogénicos. que causan graves daños al organismo.

Durante estos tiempos desafiantes, ha sido más que impresionante presenciar un rápido cambio desde la primera descripción de modificaciones fenotípicas de los linfocitos de sangre periférica, lo que sugiere un fuerte estado inflamatorio que indicaba el trastorno de la inmunidad innata, a una identificación cada vez más sofisticada de los linfocitos específicos: las respuestas de células T y B. Ni que decir tiene que contar, analizar o describir el papel que han tenido las técnicas de citometría de flujo durante estos dos años es casi inconmensurable.

Las versiones anteriores de las Directrices han sido muy bien recibidas por la comunidad, siendo los artículos más leídos en el European Journal of Immunology.. También se ha hecho referencia a las Directrices, lo que indica que están impulsando las mejores prácticas de citometría de flujo dentro de la comunidad inmunológica. La tercera edición de la Guía fue, como se mencionó, elaborada en un período muy difícil, con cada vez mayor entusiasmo y fuerza, con el objetivo de brindar un documento útil a nuestra comunidad de inmunólogos básicos y clínicos.

Aquí, hemos reorganizado el contenido, centrándonos en los fenotipos y los ensayos funcionales, que se actualizaron y ampliaron en comparación con las versiones anteriores. Para adaptarse a esto, las secciones sobre técnicas avanzadas de citometría de flujo, incluidas en la segunda versión, no forman parte de esta edición. De manera similar, el capítulo introductorio de la tercera edición se reduce significativamente en comparación con las dos ediciones anteriores: el contenido de los capítulos "clásicos". Los principios de citometría de flujo y clasificación de células cubiertos en la segunda versión no se incluyeron en esta versión. 

En esta ocasión, la Introducción condensada consta de aspectos clave a tener en cuenta al realizar experimentos de citometría de flujo, como la reproducibilidad, los controles esenciales, la visualización de datos y el diseño del panel en la citometría de flujo de alta dimensión. Después de la Introducción , hemos ordenado el contenido por tipo de célula y, dentro de cada tipo de célula, destacamos la sección humana seguida de la murina. Para ayudar a los investigadores a usar este manual para estudiar además la función de un tipo de célula determinado, se presentan ensayos funcionales después del tipo de celda en cuestión y todas las secciones contienen trampas novedosas para evitar, así como los mejores trucos. Otro aspecto destacado de esta edición es la declaración de relevancia clínica que será una guía útil para la aplicación inmediata del análisis fenotípico o funcional que se muestra en el contexto de, por ejemplo, COVID-19 u otros tipos de enfermedades. 

Esta sección también presenta ejemplos de la clínica y analiza las posibles aplicaciones de la citometría de flujo en el contexto de una variedad de enfermedades autoinmunes, cánceres e infecciones agudas y crónicas. Creo que esta sección será de gran ayuda para los inmunólogos clínicos que ya están o están a punto de iniciar una investigación centrada en el direccionamiento terapéutico y les permitirá monitorear un subconjunto celular determinado en salud y enfermedad. A pesar de que esta característica especial sin duda atraerá a los médicos, hemos prestado especial atención a lo que será de particular interés para nuestra leal comunidad de inmunólogos básicos. Diferencias clave en la  sección humana vs murina: creo que esta sección permitirá a los lectores no solo tener una mejor comprensión de las diferencias de fenotipo entre las células inmunitarias humanas y de ratón, sino que también será de ayuda para aquellos investigadores que deseen cerrar la brecha entre la inmunología básica y la clínica, permitiéndoles  estudiar el sistema inmunitario en entornos humanos y murinos.

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(*) Una vez que esta en la pagina del articulo, pulsando el botón derecho puede acceder a su  traducción al idioma español Este blog de bioquímica-clínica está destinado a bioquímicos y médicos; la información que contiene es de actualización y queda a criterio y responsabilidad de los mencionados profesionales, el uso que le den a la misma.  Nueva presentación  el  15 de Marzo. 
Cordiales saludos. 
Dr. Anibal E. Bagnarelli,
Bioquímico-Farmacéutico-UBA.
Ciudad de Buenos Aires. R. Argentina

954- Estudios genéticos con errores de secuencia

Diana Kwon. Se encontró que estudios genéticos muy citados contienen errores de secuencia. Nature News article 10 February 2023.

Un análisis de dos revistas destacadas revela docenas de artículos con aparentes errores en sus reactivos de detección de nucleótidos.

La prevalencia de errores en la investigación genética publicada podría estar más extendida de lo que se pensaba, según un análisis de artículos sobre genética del cáncer en dos revistas de alto impacto.

Al revisar la información complementaria de cientos de artículos, un equipo dirigido por la investigadora del cáncer Jennifer Byrne de la Universidad de Sydney en Australia ha identificado algunos estudios muy citados que contienen errores en los reactivos en las secuencias de ADN o ARN . Los científicos usan estos reactivos por varias razones, por ejemplo, para estudiar la función de un gen o secuencia genética determinada en una enfermedad, y si las secuencias se informan incorrectamente, podría afectar la reproducibilidad de la investigación.

No está claro si los errores son accidentales o indican mala conducta. El estudio, publicado en el servidor de pre-impresión bioRxiv el 3 de febrero, no ha sido revisado por pares. Algunos investigadores también cuestionan hasta qué punto los errores a nivel de nucleótidos individuales podrían afectar las conclusiones de los artículos. Sin embargo, la mayoría coincide en que la presencia de tales errores en la literatura científica es preocupante.

“Ciertamente es desalentador ver este tipo de errores”, dice Jeremy Wilusz, biólogo molecular del Baylor College of Medicine en Houston, Texas. “Si es solo un problema de informes o algo más grande, eso no lo sé, pero no debería estar sucediendo”.

Buscando errores

Byrne y su equipo han estado investigando la literatura científica en busca de errores en las secuencias genéticas desde que encontraron un puñado de artículos con este problema en 2015. En 2021, Byrne y sus colegas analizaron casi 12.000 artículos en las revistas Gene and Oncology Reports usando Seek & Blastn, una herramienta de software que extrae secuencias cortas de nucleótidos mencionadas en artículos, que detecta posibles errores y los compara con una base de datos pública de nucleótidos conocida como Blastn. Encontraron más de 700 artículos que informaban sobre reactivos experimentales que tenían errores en sus secuencias de ARN o ADN.

En el último estudio, el equipo quería investigar revistas con un factor de impacto relativamente alto, una medida, basada en citas, que algunos utilizan como indicador del alcance y prestigio de una revista. “Posiblemente, es la literatura de alto factor de impacto a la que la gente le presta más atención”, dice Byrne.

Los investigadores se centraron en artículos sobre genética del cáncer publicados en dos revistas: Molecular Cancer, en la que habían encontrado algunos artículos con secuencias incorrectas durante análisis anteriores, y Oncogene . (Ambas revistas son publicadas por Springer Nature; el equipo de noticias de Nature es independiente de su editor).

Byrne y sus colegas examinaron manualmente los reactivos que afirman apuntar a genes humanos no modificados o secuencias genómicas en 334 artículos sobre el cáncer molecular publicados en 2014, 2015, 2018 y 2020. (Debido a que los reactivos de secuencia de nucleótidos en los artículos se informaron en los archivos complementarios, en lugar de el texto principal, el equipo no pudo usar la herramienta Seek & Blastn).

El equipo encontró errores en 253 (3,8%) de las 6.647 secuencias de nucleótidos analizadas. Los errores se distribuyeron en 92 de los 334 manuscritos y la mediana de secuencias problemáticas fue de 2 por artículo. La proporción de artículos con errores en la secuencia de nucleótidos osciló entre el 10 % de los artículos en 2016 y el 38 % en 2020. “La mayor sorpresa para nosotros fue la proporción de artículos con errores en 2020”, dice Byrne. “No esperábamos eso”.

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953- Caso clínico: pérdida de líquidos en el tercer espacio.

Tien Yaa Tay, Nabihah Nordin, Izzatul Aliaa Badaruddin, Hanita Othmana. Un paciente con pérdida de líquidos en el tercer espacio. Oxford Academic- Clin Chem 2023; 69 (2): 125–129. Chemical Pathology Unit, Department of Pathology, Faculty of Medicine, National University of Malaysia, Kuala Lumpur, Malaysia.

Descripción del caso

Una mujer de 64 años con hipertensión subyacente tratada con perindopril oral se presentó con antecedentes de empeoramiento de la distensión abdominal, hinchazón bilateral de las piernas y disnea de esfuerzo durante 4 meses. Además, también se quejaba de palpitaciones intermitentes, pérdida de peso y anorexia. Su presión arterial era de 125/68 mmHg y estaba taquicárdica (114 latidos por minuto) con febrícula de 37,5 °C (99,5 °F) y buena saturación de oxígeno con aire ambiental. El examen físico sugirió la presencia de pérdida de líquido del tercer espacio, evidenciada por ascitis, derrame pleural derecho y edema bilateral de miembros inferiores. No había soplo cardíaco ni evidencia de infección torácica en el examen.

Las investigaciones de laboratorio iniciales revelaron pancitopenia, disminución de la concentración de folato sérico e hipoalbuminemia grave con una proporción de albúmina a globulina (A:G) de 0,13 (intervalo de referencia 1-2). El resto de las investigaciones iniciales mostró normocalcemia, sin insuficiencia renal y sin desequilibrio electrolítico (Tabla 1). Una radiografía de tórax mostró un derrame pleural del lado derecho, lo que confirmó la necesidad de un estudio por pérdida de líquido del tercer espacio. Un ecocardiograma reveló una fracción de eyección del 59% (intervalo de referencia 54-74%) e hipertrofia ventricular izquierda grado 1 con disfunción diastólica.

Se realizó una punción pleural y el análisis mostró que las proporciones de proteína total de líquido a suero y lactato deshidrogenasa (LD) eran de 0,372 y 0,483, respectivamente, lo que sugiere un trasudado. La punción peritoneal drenó un líquido ascítico de color pajizo con un gradiente de albúmina sérica-ascítica (SAAG) de 6 g/L, lo que indica que la ascitis probablemente no sea una consecuencia de la hipertensión portal (Tabla 2 ). Los resultados citológicos de las muestras de lavado pleural, ascítico y broncoalveolar fueron negativos para tinción de bacilos acidorresistentes o malignidad.

La tomografía computarizada de tórax-abdomen-pelvis TC-TAP) mostró engrosamiento irregular de la válvula ileocecal sin dilatación proximal significativa sugestiva de tuberculosis (TB) de la unión ileocecal o linfoma. Además, el TAC-TAP reveló lesiones óseas mixtas escleróticas-líticas multinivel en la columna vertebral, sin signos de hematopoyesis extramedular. El análisis del líquido ascítico por PCR TB arrojó un resultado positivo para TB. Además, una colonoscopia mostró un pólipo rectosigmoideo y una biopsia informó solo ileítis crónica sin granuloma o evidencia de displasia y malignidad.

Preguntas a considerar

• ¿Qué es la pérdida de líquido del tercer espacio y su patogenia?
• ¿Cómo se pueden distinguir los trasudados de los exudados?
• ¿Cuáles son las causas de la pérdida de fluidos del tercer espacio?

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952- Presentación de un Poster

Victoria Atkinson. Cómo hacer Posters efectivos. Cinco consejos para llamar la atención sobre tu trabajo. World Enero 2023.

"Los  Pósters  son una excelente manera de descubrir nueva ciencia y conocer gente nueva", dice Luke Wilkinson, químico coordinador de la Universidad de York, Reino Unido. "Estas sesiones son una experiencia valiosa para todos, desde los estudiantes de maestría que hacen su primera incursión en la investigación hasta los académicos experimentados". Sin embargo, para muchos, la presentación de un póster puede ser una perspectiva intimidante, especialmente para los nuevos investigadores. Aquí hay algunas sugerencias que puede seguir para crear  un póster efectivos para cualquier plataforma y presentarlos con confianza.

1) Hazlo llamativo

Los  pósters  son muy visuales , por lo que su diseño debe destacarse y atraer la atención, ya sea en una sala llena de gente o en un hilo de Twitter ocupado. "Imágenes grandes e interesantes llaman la atención", dice Edward Gardner , editor de desarrollo de la Royal Society of Chemistry y uno de los coorganizadores del evento anual #RSCPoster de la RSC en Twitter. "Especialmente en línea, es útil para las personas tener una idea del contenido sin tener que acercar demasiado". No hay un diseño prescrito y diferentes diseños funcionan mejor para diferentes audiencias y eventos. "Puedes ser muy creativo con la forma en que presentas la información siempre que sea fácil de seguir", dice Laura Ghandhi., editor adjunto de RSC que también coorganiza #RSCPoster. 'Mi consejo número uno sería: no lo hagas demasiado pesado. Utilice el texto mínimo que necesite para dejar claro su punto.'

2) Elige bien tu contenido

"Los pósters no tienen que mostrar el trabajo completo", dice Wilkinson. “Pueden simplemente mostrar el concepto y algunos resultados preliminares. Siempre que no comparta material sensible, nunca es demasiado pronto para presentarlo.' Los asistentes a la conferencia buscan fragmentos de información digeribles, que muestren rápidamente lo que su investigación espera lograr y cómo planea llegar allí. Menos es más al diseñar un póster y, de hecho, es mucho mejor centrarse en unos pocos resultados clave y contar una historia clara y lógica. "Yo siempre incluiría los experimentos de la pistola humeante", dice Wilkinson. Los que probaron definitivamente su hipótesis, o los que echaron una llave inglesa en las obras. Dejar algo para que la gente pregunte, puede ser un gran rompehielos puede proporcionar información adicional usando códigos QR o hipervínculos para aquellos con un interés especial. 

3) Contar una historia completa

Presentar un póster no se trata solo de compartir sus últimos resultados. 'Lo primero que pienso cuando veo un  póster  es "¿Por qué me importa esta pieza de ciencia?"', dice Ghandhi. 'Tienes que dejar claro el contexto de tu investigación en la introducción.' Esto es especialmente importante en eventos generales como simposios departamentales o conferencias de medios sociales donde muchos de los asistentes no serán especialistas en su área de investigación. Las listas impenetrables de resultados desaniman a las personas, pero si comienza desde el principio y guía a su audiencia a través de los antecedentes y los objetivos de su trabajo, puede compartir su investigación de manera efectiva con cualquier persona. Ghandhi también enfatiza la importancia de una sección final. "Es realmente difícil llegar al mensaje final sin uno", dice ella. 'Piensa en la idea clave que quieres que la gente recuerde de tu cartel.' 

4) Considere su plataforma

"Una de las consideraciones más importantes es la plataforma", dice Gardner. '¿Cómo ve la gente tu póster y cómo van a llegar inicialmente a él?' Las redes sociales son una herramienta poderosa para compartir la ciencia y cada vez se realizan más eventos en plataformas como YouTube o Twitter. Los usuarios de estos sitios buscan fragmentos de información atractivos, a menudo vistos en teléfonos móviles, lo que significa que los formatos de posters en línea deben funcionar en múltiples dispositivos diferentes. "Hay muchos consejos sobre cómo adaptar tu cartel a diferentes plataformas", dice Gardner. 

'Para #RSCPoster, nos enfocamos en Twittery donde puede ser realmente efectivo incluir características adicionales como gifs y videos, que no están disponibles para los  pósters  tradicionales.' El evento #RSCPoster es muy publicitado para atraer tráfico a los hilos relevantes, pero el equipo recomienda usar hashtags adecuados o promocionar su póster en otras cuentas de redes sociales para ayudar a dirigir a las personas a su trabajo. 

5) Prepárate para presentarlo

Tal vez, al mismo tiempo, la parte más valiosa y más intimidante de una sesión de carteles es presentar el poster en sí. Asegúrate de estar satisfecho con el trabajo que estás presentando y aprovecha la oportunidad para discutir cualquier duda con tu Coordinador. "Es realmente importante tener confianza en uno mismo, así como en su investigación, sabiendo que se enfrentará a un desafío", dice Wilkinson. Pero la mayoría de la gente sólo quiere oír hablar de su ciencia. No están ahí para criticarte. Ghandhi sugiere practicar su discurso de ascensor con amigos o colegas antes del evento. "No querrás estar simplemente leyendo tu cartel", dice ella. 'Comparta un poco de información sobre sus experimentos y establezca una relación con otros investigadores'.

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951- Evolución (en gráficos) de las vacunas Covid-19

Ewen Callaway. La próxima generación de vacunas contra el coronavirus: una guía gráfica. Nature News 01 February 2023

Las nuevas tecnologías pueden proporcionar una inmunidad más potente o más amplia, pero tendrán que luchar por la cuota de mercado.

Se han administrado vacunas contra el coronavirus SARS-CoV-2 a miles de millones de personas para protegerlas del COVID-19 y se han salvado más de 20 millones de vidas. Pero las variantes virales pueden evadir parte de la inmunidad proporcionada por las vacunas originales. Como resultado, los desarrolladores de vacunas de todo el mundo están trabajando en docenas de vacunas COVID-19 de "próxima generación": no solo actualizaciones de las primeras versiones, sino que utilizan nuevas tecnologías y plataformas.

Estas vacunas son un grupo diverso, pero el objetivo general es brindar una protección duradera que sea resistente al cambio viral. Algunos podrían proteger contra clases más amplias de coronavirus, incluidos los que aún no han surgido. Otros pueden proporcionar una inmunidad más potente, pueden hacerlo en dosis más bajas o pueden ser mejores para prevenir la infección o la transmisión del virus.

Esto es lo que puede esperar de esta próxima generación de vacunas.

¿Por qué necesitamos más vacunas?

En una palabra: evolución. Las primeras vacunas COVID-19 aprobadas se probaron para la protección contra versiones de SARS-CoV-2 que no habían cambiado mucho desde que se identificó el virus por primera vez. Estas vacunas vienen en diferentes tipos : algunas están compuestas de ARN mensajero, otras son versiones inactivadas del propio coronavirus o de algunas de sus proteínas, pero todas funcionan al exponer el cuerpo a antígenos (porciones del virus) para provocar una respuesta inmunitaria sin causar enfermedad.

En términos generales, esta respuesta inmunitaria proviene de las células B, que producen anticuerpos que pueden impedir que el SARS-CoV-2 infecte las células, y de las células T, que pueden destruir las células infectadas (y respaldar otras respuestas inmunitarias).

Las vacunas también generan un grupo de "células de memoria" para una inmunidad prolongada, incluso después de que los niveles iniciales de anticuerpos disminuyan. En la infección posterior, las células B de memoria comienzan a proliferar y diferenciarse en células que producen más anticuerpos. (Ver figura 'Cómo protegen las vacunas contra el coronavirus contra el SARS-CoV-2').

Aunque estas vacunas brindan protección duradera contra enfermedades graves, la protección que ofrecen contra infecciones virales disminuye en meses. Y desde entonces, las variantes del SARS-CoV-2, como Omicron, han evolucionado con mutaciones que les permiten escapar de parte de esta inmunidad. Por ejemplo, las respuestas de memoria generadas por las vacunas iniciales producen anticuerpos que no se adhieren a Omicron tan fácilmente. Eso contribuye a la protección reducida contra la infección (ver figura 'Coronavirus variants avoid immunity´ )

Ya se ha introducido una segunda generación de vacunas para aumentar la inmunidad contra la variante Omicron. Es probable que sigan más actualizaciones específicas de variantes de las vacunas , para tratar de mantenerse al día con la evolución viral, aunque no está claro si la protección que ofrecen será particularmente duradera a medida que la inmunidad disminuya y el SARS-CoV-2 evolucione aún más.

Como resultado, los equipos de investigación están tomando varios enfoques para desarrollar nuevas vacunas.

Vacunas actualizadas

Para abordar las variantes del SARS-CoV-2, los desarrolladores de vacunas Pfizer-BioNTech y Moderna introdujeron vacunas de ARNm actualizadas el año pasado. Estos se denominan bivalentes porque codifican moléculas de la proteína espiga del virus original y de Omicron. (La proteína espiga es lo que usa el SARS-CoV-2 para unirse a las células).

Las vacunas bivalentes funcionan de varias maneras. Al igual que otras vacunas de refuerzo de COVID-19, estimulan las células B de memoria ya establecidas por vacunas anteriores; parte de esta respuesta celular conduce a anticuerpos que pueden reconocer a Omicron. Su potencia también puede fortalecerse con el tiempo: cuando se les presenta el pico de Omicron, las células B de memoria pasan por un proceso evolutivo de 'entrenamiento' de mutación y selección, produciendo un conjunto de células B que codifican anticuerpos que se unen más estrechamente al pico de Omicron. Finalmente, los componentes de Omicron de las vacunas bivalentes también reclutan nuevas células B que producen sus propios anticuerpos (ver figura  ‘Updated vaccines’).

Estos efectos podrían significar que un refuerzo bivalente brinda una mejor protección contra Omicron que una dosis de refuerzo de la vacuna original. Pero aún no está claro qué tan sustancial es esa ventaja en la práctica .

Algunos desarrolladores, incluidos Pfizer-BioNTech, también están trabajando en vacunas combinadas para proteger a las personas contra el COVID-19 y otras enfermedades, más comúnmente la influenza. Casi todos están en las primeras etapas de desarrollo.....

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950- Q&A- Contaminación en el laboratorio clínico

Hannah Marie Brown, Christopher W Farnsworth, Andrew Bryan, Jonathan R Genzen, Ann Gronowski, Jamie Philips Deeter, Melanie Yarbrough. Q&A- Una manzana en mal estado puede estropear el resto: el impacto de la contaminación en el laboratorio clínico. Oxford Academic-Clin Chem 2023; 69 (1): 9-16. Department of Pathology & Immunology, Washington University in St. Louis, St. Louis, MO, USA 

Introducción

La contaminación del laboratorio es una preocupación relativamente amplia, diversa y, a menudo, pasada por alto en el laboratorio clínico. Todas las muestras clínicas tienen el potencial de albergar enfermedades infecciosas como el VIH y representan un riesgo potencial para los trabajadores de laboratorio. Sin embargo, el término “contaminación del laboratorio” también abarca el impacto potencial del laboratorio en el análisis de una muestra. Por ejemplo, la contaminación puede ser introducida por el personal del laboratorio o por el remanente de otra muestra. Como resultado, la contaminación del laboratorio puede tener impactos negativos graves y generalizados tanto en las pruebas de diagnóstico como en el personal del laboratorio. 

Con respecto a las pruebas, si no se identifican a tiempo, los impactos pueden extenderse mucho más allá de la muestra de un paciente individual, lo que posiblemente ponga en peligro la integridad de una multitud de muestras de pacientes e instrumentos. 

A pesar de los procedimientos de control de calidad (QC) de rutina, la cantidad y los tipos de eventos de contaminación en el laboratorio clínico se desconocen y generalmente no se informan. Además, la investigación de la fuente de contaminación puede requerir mucho tiempo y dinero, e involucra métodos como estudios de precisión, servicio de instrumentos y reemplazo de piezas, análisis de flujo de aire, evaluación de sistemas de purificación de agua, muestreo de polvo ambiental y desarrollo de métodos para monitoreo y limpieza. 

Las medidas para descontaminar el laboratorio y el equipo afectado son costosas y laboriosas. A pesar de esto, hay datos limitados en la literatura disponible con respecto a los procedimientos para una descontaminación efectiva. 

Detectar, verificar y abordar la contaminación de manera confiable y consistente es fundamental en los laboratorios clínicos. En este artículo de preguntas y respuestas, los principales expertos en química clínica, microbiología, patología genética molecular y enfermedades infecciosas analizan los impactos de la contaminación en el laboratorio clínico, incluidos los métodos efectivos para identificar las fuentes de contaminación y las medidas preventivas que se pueden implementar.

Preguntas a considerar:

• ¿Cómo define la contaminación y qué tipos de contaminantes le preocupan más en su laboratorio clínico?
• ¿Cuál es el impacto potencial de la contaminación en la atención al paciente o en el personal?
• ¿Cuáles son los desafíos para identificar y/o monitorear la contaminación?
• ¿Qué medidas preventivas prácticas se pueden implementar para limitar la contaminación en los laboratorios clínicos?
• Cuando se identifica contaminación en el laboratorio, ¿cuál es la mejor manera de resolverla?
• ¿Qué puede decirnos sobre el impacto de COVID-19 y otros brotes en la contaminación del laboratorio?

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949- Microangiopatia trombotica

Gemma L. Thompson David Kavanagh. Diagnóstico y tratamiento de la microangiopatía trombótica. Int J Lab Hematol. 2022; 44 (1): 101-113. Complement Therapeutics Research Group, Translational and Clinical Research Institute, Newcastle University, Newcastle upon Tyne UK

Resumen

La microangiopatía trombótica (MAT) se caracteriza por trombocitopenia, anemia hemolítica microangiopática y daño de órganos diana. Las MAT tienen una fisiopatología subyacente variable y, por lo tanto, pueden presentarse con una variedad de presentaciones clínicas. La afectación renal es común ya que el riñón es particularmente susceptible al daño endotelial y la oclusión microvascular. Las MAT requieren una rápida evaluación, diagnóstico e inicio del tratamiento adecuado debido a la alta morbilidad y mortalidad asociadas a ellas. La investigación pionera sobre la patogenia de las MAT durante los últimos 20 años ha impulsado el desarrollo exitoso de terapias dirigidas que revolucionan los resultados de los pacientes. Esta revisión describe las presentaciones clínicas, la patogenia, las pruebas de diagnóstico y los tratamientos para las MAT.

1. Introducción

La microangiopatía trombótica (MAT) describe un estado patológico en el que los vasos sanguíneos están ocluidos por trombos ricos en plaquetas que conducen a trombocitopenia y anemia hemolítica microangiopática (AHMA). Dependiendo de la causa de la MAT, los trombos pueden ser sistémicos o, más comúnmente, intrarrenales, e inevitablemente provocan daños en los órganos diana.

La presentación clínica de la MAT puede variar y el diagnóstico diferencial es amplio, por lo que las pruebas de laboratorio son importantes junto con una historia clínica y un examen exhaustivos. La trombocitopenia, la AHMA y daño de órganos diana son los elementos comunes de todas las MAT. La trombocitopenia se debe a la agregación plaquetaria y la formación de trombos. La AHMA es causado por la fragmentación de glóbulos rojos en la microvasculatura, con esquistocitos vistos en el frotis de sangre periférica. La lactato deshidrogenasa (LDH) aumenta debido a la isquemia tisular y la lisis celular. La haptoglobina plasmática baja es un marcador de hemólisis, ya que se une a la hemoglobina libre y los macrófagos eliminan el complejo. La prueba de Coombs es generalmente negativa excepto en el síndrome urémico hemolítico neumocócico (Figura 1). La prueba de coagulación es normal en TMA en contraste con PT y aPTT elevados y fibrinógeno bajo en la coagulación intravascular diseminada.

La afectación renal es común en la mayoría de las MAT debido a su vulnerabilidad a la oclusión y al daño endotelial. Las manifestaciones extrarrenales pueden ocurrir en cada MAT y no siempre ayudan a identificar la etiología.

Las MAT pueden tener una alta tasa de mortalidad. El diagnóstico y tratamiento rápidos son claves para la supervivencia y la calidad de vida de los pacientes. En esta revisión, discutiremos la presentación clínica, el diagnóstico y el tratamiento de los diferentes tipos clínicos de MAT.....

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948- El laboratorio en la hemofilia

Garima Anandani, Tarang Patel, Riddhi Parmar. Monitoring Editor: Alexander Muacevic,  John R Adler. Implicancia de los nuevos tratamientos de la hemofilia en su evaluación por el laboratorio. Cureus. 2022; 14(10): e30212.  Pathology, All India Institute of Medical Sciences, Rajkot,  IND

Resumen

Los laboratorios monitorean la terapia de reemplazo de la hemofilia mediante la medición específica del factor de coagulación antes y después de la infusión de factores recombinantes o de origen humano. Los agentes de derivación ahora se usan para pacientes con inhibidores. Recientemente, se han introducido factores de coagulación de acción prolongada modificados, para los cuales se pueden esperar resultados discrepantes cuando la medición se realiza con ensayos cromogénicos o de coagulación de una etapa. Actualmente, se están desarrollando nuevos fármacos que no se basan en factores de coagulación y se están probando más en estudios clínicos. Estos medicamentos requieren nuevos métodos y, por lo tanto, la evaluación de laboratorio de la hemofilia sufrirá cambios drásticos en el futuro cercano. En consecuencia,presentar métodos de laboratorio para el control, que incluyen ensayos cromogénicos o de coagulación de una etapa, utilizados para medir el factor VIII (FVIII) o el factor IX (FIX), no será suficiente. Se puede usar una prueba de generación de trombina (TGT) o tromboelastometría para controlar los agentes de derivación. Para medir los factores de coagulación de acción prolongada modificados, los ensayos cromogénicos serán probablemente más adecuados que los ensayos de coagulación de una etapa. Los nuevos medicamentos que no se basan en factores de coagulación, como emicizumab, fitusiran o concizumab, requerirán métodos alternativos.Se puede usar una prueba de generación de trombina (TGT) o tromboelastometría para controlar los agentes de derivación. Para medir los factores de coagulación de acción prolongada modificados, los ensayos cromogénicos serán probablemente más adecuados que los ensayos de coagulación de una etapa. Los nuevos medicamentos que no se basan en factores de coagulación, como emicizumab, fitusiran o concizumab, requerirán métodos alternativos.Se puede usar una prueba de generación de trombina (TGT) o tromboelastometría para controlar los agentes de derivación. Para medir los factores de coagulación de acción prolongada modificados, los ensayos cromogénicos serán probablemente más adecuados que los ensayos de coagulación de una etapa. Los nuevos medicamentos que no se basan en factores de coagulación, como emicizumab, fitusiran o concizumab, requerirán métodos alternativos.

Antecedentes e Introducción 

La hemofilia A y B son trastornos de la coagulación ligados al cromosoma X que tienen deficiencia de factor VIII (FVIII) y deficiencia de factor IX (FIX), respectivamente. La prevalencia de la hemofilia A es de 1/5.000 hombres y la de la hemofilia B es de 1/30.000 hombres. El tratamiento de la hemofilia constaba de plasma fresco congelado o concentrados de crioprecipitado, que avanzó a concentrados de FVIII/FIX de alta pureza derivados de plasma y concentrados de FVIII/FIX recombinante durante los últimos 50 años .

Los ensayos de coagulación de una etapa basados ​​en el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) específico del FVIII o los ensayos cromogénicos en dos etapas se utilizan para el control de laboratorio de la terapia de reemplazo de FVIII. Los concentrados de FVIII sin dominio B recombinante mostraron una discrepancia en el ensayo, en el que los niveles medidos mediante un ensayo de coagulación de una etapa fueron entre un 20 % y un 50 % inferiores a los de un ensayo cromogénico.

Las moléculas de FVIII modificadas se prepararon mediante la unión de polietilenglicol, la fusión con la porción Fc de la inmunoglobulina (Ig) G o varios otros tipos de modificaciones que cambian las características físicas de la molécula de FVIII. Tienen una vida media extendida y también muestran discrepancias en los ensayos debido al comportamiento alterado en varios ensayos. Estos concentrados se neutralizan en pacientes que desarrollan inhibidores de alto título.

Por lo tanto, los agentes de derivación como el concentrado de complejo de protrombina activado, también conocido como agente de derivación del factor 8 (FEIBA), que contiene factor II, VIIa, IX y X, o FVII recombinante activado (rFVIIa) se usan para tratar a estos pacientes. Se puede utilizar una prueba de generación de trombina (TGT) o una tromboelastometría para controlar estos agentes de derivación.

Junto con las moléculas de FVIII, la terapia génica de FVIII también se puede utilizar ahora como terapia de reemplazo. Recientemente, las terapias sin factor que comprenden fármacos novedosos como emicizumab, el anticuerpo biespecífico; fitusiran, una pequeña molécula basada en ARN de interferencia que reduce la expresión de antitrombina (AT); y concizumab, los anticuerpos que bloquean la actividad del inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI) están disponibles o se encuentran en ensayos clínicos. Estas modalidades de tratamiento más nuevas necesitan métodos actualizados para el control de laboratorio. 

En este documento, nos centraremos en los diversos métodos de prueba, las lagunas en la metodología de prueba actual junto con los problemas analíticos y posanalíticos involucrados, y los avances recientes en las modalidades de prueba más nuevas.....

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(*) Una vez que esta en la pagina del articulo, pulsando el botón derecho puede acceder a su  traducción al idioma españolEste blog de bioquímica-clínica está destinado a bioquímicos y médicos; la información que contiene es de actualización y queda a criterio y responsabilidad de los mencionados profesionales, el uso que le den a la misma. Nueva presentación  el 10 de Febrero.   

Cordiales saludos. 
Dr. Anibal E. Bagnarelli,
Bioquímico-Farmacéutico-UBA.
Ciudad de Buenos Aires. R. Argentina

947- Pruebas de trombofilias y ACOD

Jennifer Darlow, Holly Mould. Pruebas de trombofilia en la era de los anticoagulantes orales directos. Clin Med (Lond). 2021; 21(5): e487–e491. Manchester Royal Infirmary, Manchester, UK

Resumen

El tromboembolismo venoso (TEV) se reconoce cada vez más en la práctica de atención primaria y secundaria. La llegada de los anticoagulantes orales directos (ACOD) ha hecho que el manejo de la TEV sea más fácil y cómodo. Algunos pacientes que han sido medicados con ACOD pueden necesitar pruebas de detección de trombofilias adicionales, ya que se sabe que ciertas afecciones trombofílicas confieren un mayor riesgo de trombosis, aunque las pautas sobre cuándo y cómo realizar una prueba de trombofilia, especialmente en un paciente que toma un ACOD, no están claras. Esta revisión de la literatura tiene como objetivo examinar cuándo se debe realizar la detección de trombofilia en un paciente que ya toma ACOD, el efecto de los ACOD en las pruebas de trombofilia y analizar si los ACOD son seguros y efectivos en las trombofilias tanto hereditarias como adquiridas.

Introducción

La trombofilia es una afección en la que la sangre del paciente tiene una mayor tendencia a coagularse, y la primera presentación suele ser un tromboembolismo venoso (TEV). Las trombofilias pueden ser hereditarias o adquiridas y confieren diferentes riesgos de coagulación según el tipo. A pesar del mayor riesgo de trombosis en pacientes con trombofilia, no existe un consenso general sobre cuándo se deben realizar las pruebas de trombofilia. 

El uso de anticoagulantes orales directos (ACOD) ha experimentado un aumento exponencial durante la última década, sin embargo, se ha demostrado que los ACOD afectan los ensayos de coagulación utilizados para detectar trombofilias, especialmente aquellos utilizados para detectar el síndrome antifosfolípido (SAP). Esta revisión evalúa la literatura disponible sobre las recomendaciones actuales para las pruebas de trombofilia en relación con el uso de ACOD.

Tipos de trombofilia

Las trombofilias hereditarias se pueden clasificar de alto y bajo riesgo. Las trombofilias de alto riesgo se deben a deficiencias hereditarias de anticoagulantes endógenos, incluidas deficiencias de Proteína C (PC), Proteína S (PS) y antitrombina (AT), y también defectos trombofílicos combinados. Otros ejemplos incluyen la hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) y los pacientes con mieloneoplasmas positivos para JAK2.

Las trombofilias de bajo riesgo incluyen la mutación del factor V Leiden (FVL) y las mutaciones del gen G20210A del tiempo de protrombina (PT).  Niveles elevados de factor VIII, IX, y XI, inhibidor del activador del plasminógeno, la disfibrinogenemia y la hiperhomocisteinemia también son ejemplos de trombofilias de bajo riesgo, pero no se analizan de forma rutinaria en un cribado de trombofilia y por lo tanto no se discuten en detalle en esta presentación. 

El SAP es una trombofilia adquirida y confiere un alto riesgo tanto de TEV como de trombosis arterial.  Se caracteriza por la presencia de anticoagulante lúpico (AL), glicoproteína beta-2 y anticuerpos anticardiolipina. Los pacientes con SAP que tienen los tres anticuerpos tienen el mayor riesgo de TEV.

¿Quién necesita pruebas de trombofilia?

Es de consenso general que la mayoría de los pacientes que presentan TEV no deben someterse a pruebas de trombofilia, y en su lugar solo deben hacerlo pacientes seleccionados. Se ha propuesto que las trombofilias hereditarias se pueden detectar mediante el examen de antecedentes familiares y personales de TEV, sin necesidad de una prueba de laboratorio. 

Los pacientes con trombofilias hereditarias a menudo tienen características clave en su historial ​(Cuadro 1). Connors sugirió que todos los pacientes con antecedentes personales de TEV a los 50 años de edad o antes, junto con antecedentes familiares importantes de TEV, deberían someterse a una prueba de trombofilia Sin embargo, las pautas del  National Institute for Clinical Excellence (NICE), the American Society of Haematology y el  American College of Chest Physicians sugieren lo contrario.......

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Dr. Anibal E. Bagnarelli,
Bioquímico-Farmacéutico-UBA.
Ciudad de Buenos Aires. R. Argentina

946- Variación biológica de marcadores de coagulación.

Aasne K Aarsand, Ann Helen Kristoffersen, Sverre Sandberg, Bård Støve, Abdurrahman Coşkun, Pilar Fernandez-Calle, Jorge Díaz-Garzón, Elena Guerra, Ferruccio Ceriotti, Niels Jonker, Thomas Røraas, and Anna Carobene en representación de la European Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine Working Group on Biological Variation. El estudio europeo de variación biológica (EuBIVAS): datos de variación biológica para marcadores de coagulación estimados por un modelo bayesiano. Oxford Academic-Clin Chem 2021; 67 (9):1259–1270. Department of Medical Biochemistry and Pharmacology, Haukeland University Hospital, Bergen, Norway.

Resumen

Antecedentes: para que los datos de variación biológica (BV) se utilicen de manera segura,  deben ser confiables y relevantes para la población en la que se aplican. Usamos muestras del European Biological Variation Study (EuBIVAS) para determinar la BV de los marcadores de coagulación mediante un modelo bayesiano solido a observaciones extremas y usamos las estimaciones de BV derivadas dentro de los participantes [CV P(i) ] para evaluar la aplicabilidad de las estimaciones de BV en la práctica clínica.

Método:  se extrajeron muestras de plasma de 92 individuos sanos durante 10 semanas consecutivas en 6 laboratorios europeos y se analizaron por duplicado para:  tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT), tiempo de protrombina (PT), fibrinógeno, dímero D, antitrombina (AT), proteína C, proteína S libre y factor VIII (FVIII). Se aplicó un modelo bayesiano con probabilidades t de Student para muestras y réplicas para obtener estimaciones de CV P(i) y BV pronosticadas con intervalos de credibilidad del 95 %.

Resultados: para todos los marcadores, excepto el dímero D, CV P(i) se distribuyó homogéneamente en la población general del estudio o en subgrupos. Las estimaciones medias dentro del sujeto (CV I ) fueron < 5 % para APTT, PT, AT y proteína S libre, < 10 % para proteína C y FVIII, y < 12 % para fibrinógeno. Para APTT, proteína C y proteína S libre, las estimaciones fueron significativamente más bajas en hombres que en mujeres ≤ 50 años.

Conclusión: para la mayoría de los marcadores de coagulación, se aplica una estimación de CV I común para hombres y mujeres, mientras que para el TTPA, la proteína C y la proteína S libre, se deben aplicar valores de cambio de referencia específicos del sexo. El uso de un modelo bayesiano para generar un CV P(i) individual permite una mejor interpretación y aplicación de los datos.

Introducción

Los marcadores de coagulación desempeñan un papel central en una variedad de entornos clínicos, como la evaluación de un paciente que se presenta con sospecha de tromboembolismo o aumento de la tendencia al sangrado, el seguimiento de las terapias anticoagulantes, la evaluación de la función hepática y como marcadores de evaluación de riesgos. 

Para garantizar la interpretación correcta de los marcadores de coagulación en estos y otros contextos, se necesitan datos sobre la variación biológica (BV). Los datos de BV se utilizan para establecer especificaciones de calidad analítica (APS), para evaluar cambios en una serie de mediciones dentro de un individuo por el valor de cambio de referencia (RCV), para examinar el uso de intervalos de referencia basados ​​en la población, y para derivar intervalos de referencia personalizados. 

Para estas aplicaciones, las estimaciones de BV deben ser confiables y representativas de las poblaciones a las que se aplican. Los componentes de BV incluyen el BV dentro del sujeto (CV I ), que describe la fluctuación natural de la concentración alrededor de un punto establecido dentro de un individuo, generalmente informado como un CV I promedio (promedio) estimado para la población de estudio, y el valor entre sujetos. BV (CV G ), que describe la variación entre los puntos de ajuste de diferentes individuos.

Los estudios de BV generalmente se realizan como estudios experimentales prospectivos en voluntarios sanos, pero se aplican diferentes enfoques estadísticos para entregar las estimaciones de BV. El método más utilizado es el detallado por Fraser y Harris, en el que al análisis de muestras por duplicado le sigue un análisis de varianza (ANOVA) o CV-ANOVA. 

Sin embargo, estos enfoques dependen de un laborioso análisis de datos que incluye la evaluación de valores atípicos en 3 niveles y la homogeneidad de la varianza tanto del componente de variación analítica (CV A ) como del CV I para proporcionar resultados generalizables. Además, se asume la normalidad de los datos para construir intervalos de confianza (IC). Como lo muestran las revisiones sistemáticas, estos criterios se cumplen solo en un pequeño número de estudios de BV.

Para superar estos problemas, recientemente exploramos un enfoque bayesiano para estimar BV. Nuestro trabajo ha demostrado que un modelo bayesiano que aplica una distribución t de Student adaptativa es robusto frente a observaciones extremas y no requiere homogeneidad de varianza para proporcionar resultados relevantes. Además, en el análisis bayesiano , se puede estimar el CV I personal de cada individuo , denominado CV I intraparticipante [CV P(i) ]. 

La distribución del CV individual P(i)se puede utilizar para evaluar si los datos son homogéneos y, como tal, si una estimación de CV I central es representativa de la población de estudio, si se requiere un análisis de subgrupos o si los datos son demasiado heterogéneos para que una estimación de CV I promedio sea de valor. De esta manera, el enfoque bayesiano brinda la oportunidad de evaluar si los datos BV derivados son adecuados para el propósito. 

Los objetivos de nuestro estudio fueron entregar estimaciones de BV para los siguientes marcadores de coagulación: tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT), tiempo de protrombina (PT), fibrinógeno, dímero D, antitrombina (AT), proteína C, proteína S libre y factor VIII (FVIII) obtenidos  la población registrada en el European Biological Variation Study (EuBIVAS), y utilizar la distribución del CV P(i) para evaluar la aplicabilidad del uso de estimaciones del CV I medio en la práctica clínica. 

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Bioquímico-Farmacéutico-UBA.
Ciudad de Buenos Aires. R. Argentina

945- Clasificación de las neoplasias mieloides /leucemia aguda

Robert P. Hasserjian,  Attilio Orazi, Vikram Mathews, Andrew W. Roberts, Charles A. Schiffer, Anne Stidsholt Roug, Mario Cazzola, Hartmut Döhner, Ayalew Tefferi. Clasificación de las neoplasias mieloides/leucemia aguda: perspectivas globales y el enfoque de clasificación del consenso internacional. Am J Hematol. 2022; 97(5): 514-518. Department of Pathology, University of Chicago, Chicago Illinois, USA

Desde 2001, la clasificación de las neoplasias hematopoyéticas se ha unificado bajo los auspicios de la Organización Mundial de la Salud (OMS) y su afiliada la  Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC) como parte de la serie de clasificación de la OMS, comúnmente conocida como "Libros azules de la OMS".  Antes de 2001, la clasificación de los linfomas, las leucemias y los trastornos mieloides crónicos seguía una variedad de caminos dispares y, a menudo, controvertidos. Para el linfoma, los patólogos tomaron la delantera con clasificaciones limitadas de expertos únicos o regionales, como las propuestas por Rappaport,  Lennert (Kiel), y Lukes y Collins; un intento de crear un lenguaje común entre las clasificaciones, denominado Formulación de Trabajo, se convirtió efectivamente en su propia clasificación. Si bien Rappaport incluyó las leucemias y los trastornos mieloides crónicos en su fascículo del Instituto de Patología de las Fuerzas Armadas de 1966, los hematólogos propusieron en gran medida las clasificaciones mieloides y de leucemia aceptadas, incluido el French-American-British Cooperative Group, el Polycythemia Vera Working Group y otros.

Los criterios para estas clasificaciones variaron y se basaron en diferentes combinaciones de características clínicas, morfología celular, estudios citoquímicos y, en algunos casos, inmunofenotipificación limitada, a menudo con una evaluación mínima o nula de importancia pronóstica. A pesar de estas limitaciones, las diversas clasificaciones proporcionaron criterios muy necesarios para el diagnóstico de una variedad de neoplasias hematológicas, lo que permitió un mayor estudio y perfeccionamiento. Sin embargo, ninguna de estas clasificaciones representó un consenso internacional ni incorporó aportes amplios de expertos en hematología, oncología, genética y patología.

En 1994, el International Lymphoma Study Group (ILSG), un grupo de patólogos expertos internacionales en linfoma, propuso la Clasificación Revisada de Linfoma Europeo Americano (REAL) en un intento por definir las entidades biológicas de linfoma con base en una combinación de características clínicas, morfológicas, inmunofenotípicas y hallazgos genéticos. Después de la publicación de la clasificación REAL, Les Sobin, coeditor (con Paul Kleihues) de la tercera edición de la serie Blue Book, se acercó a Elaine Jaffe, coautora de la Clasificación REAL y, en ese momento, presidenta de la Society for Hematopatología, para desarrollar una clasificación similar para la serie de Libros Azules de la OMS/IARC, una serie que no había sido ampliamente utilizada previamente para la clasificación de enfermedades hematopoyéticas. 

De hecho, la serie de la OMS de la segunda edición no había incluido las neoplasias hematopoyéticas. Jaffe y el Comité Ejecutivo de la Sociedad de Hematopatología recomendaron que el esfuerzo de la 3ra edición de la OMS (que ahora será publicado por IARC) sea supervisado por las dos principales sociedades de hematopatología, la Sociedad de Hematopatología (SH) con sede en los Estados Unidos y la Asociación Europea de Hematopatología (EAHP). ), y que se convoque un Comité Asesor Clínico (CAC) de destacados patólogos, oncólogos, hematólogos y genetistas internacionales para proporcionar información para desarrollar dicha clasificación. 

También recomendaron que la clasificación de la 3.ª edición no se limite a los linfomas y debería incluir las neoplasias mieloides y las leucemias agudas. El primer CAC se llevó a cabo en Arlie House, Virginia en 1997 y finalmente resultó en la tercera edición de la Clasificación de tumores de tejidos hematopoyéticos y linfoides de la OMS en 2001, con 75 autores contribuyentes de todo el mundo.  CAC similares se llevaron a cabo en 2007 y 2014 en Chicago, auspiciados por James Vardiman y Michelle Le Beau, y resultaron en la cuarta y cuarta edición revisada de publicaciones de la OMS/IARC en 2008 y 2017, respectivamente. La cuarta edición revisada contó con más de 200 colaboradores de 24 países. Las actas de los CAC fueron publicadas antes que los libros oficiales de la OMS/IARC por los líderes de los CAC.

Para obtener más información sobre la necesidad de aportes clínicos sobre la clasificación de las neoplasias mieloides y la leucemia aguda y las ramificaciones de dichas clasificaciones en la comunidad internacional, los organizadores de la Conferencia internacional de consenso sobre la clasificación de las neoplasias mieloides y linfoides pidieron obtener perspectivas adicionales de líderes de cuatro continentes.......

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Bioquímico-Farmacéutico-UBA.
Ciudad de Buenos Aires. R. Argentina

Validez del bot ChatGPT

ChatGPT aparece como autor en trabajos de investigación: muchos científicos desaprueban. Nature  news 18 January 2023. Chris Stokel-Walker, Newcastle, UK.

Al menos cuatro artículos acreditan a la herramienta de IA como coautora, mientras los editores se esfuerzan por regular su uso.

El chatbot de inteligencia artificial (IA) ChatGPT que ha arrasado en todo el mundo ha hecho su debut formal en la literatura científica, acumulando al menos cuatro créditos de autoría en artículos publicados y preprints.

Los editores de revistas, investigadores y editores ahora están debatiendo el lugar de tales herramientas de IA en la literatura publicada, y si es apropiado citar al bot como autor. Los editores están compitiendo para crear políticas para el chatbot, que fue lanzado como una herramienta de uso gratuito en noviembre por la empresa de tecnología OpenAI en San Francisco, California.

AI bot ChatGPT escribe ensayos inteligentes: ¿deberían preocuparse los profesores?

ChatGPT es un modelo de lenguaje grande (LLM), que genera oraciones convincentes al imitar los patrones estadísticos del lenguaje en una enorme base de datos de texto recopilado de Internet. El bot ya está revolucionando sectores, incluido el académico: en particular, está planteando preguntas sobre el futuro de los ensayos universitarios y la producción de investigación.

Los editores y los servidores de preimpresión contactados por el equipo de noticias de Nature están de acuerdo en que las IA como ChatGPT no cumplen con los criterios para un autor de estudio, porque no pueden asumir la responsabilidad por el contenido y la integridad de los artículos científicos. Pero algunos editores dicen que la contribución de una IA a la redacción de artículos puede reconocerse en secciones distintas de la lista de autores. En un caso, un editor le dijo a Nature que ChatGPT había sido citado como coautor por error y que la revista lo corregiría.

Autor artificial

ChatGPT es uno de los 12 autores en una preimpresión sobre el uso de la herramienta para la educación médica, publicado en el repositorio médico medRxiv en diciembre del año pasado.

El equipo detrás del repositorio y su sitio hermano, bioRxiv, están discutiendo si es apropiado usar y acreditar herramientas de inteligencia artificial como ChatGPT al escribir estudios, dice el cofundador Richard Sever, director asistente de prensa del Laboratorio Cold Spring Harbor en Nueva York. Las convenciones podrían cambiar, agrega.

Dice Server: “Necesitamos distinguir el rol formal de un autor de un manuscrito académico de la noción más general de un autor como escritor de un documento. Los autores asumen la responsabilidad legal de su trabajo, por lo que solo deben incluirse personas". “Por supuesto, las personas pueden tratar de colarse, esto ya sucedió en medRxiv, al igual que las personas han enumerado mascotas, personas ficticias, etc. como autores en artículos de revistas en el pasado, pero eso es un problema de control más que un problema de política.

Un editorial en la revista Nurse Education in Practice este mes acredita a la IA como coautora, junto con Siobhan O'Connor, investigadora de tecnología de la salud en la Universidad de Manchester, Reino Unido. Roger Watson, editor en jefe de la revista, dice que este crédito se deslizó por error y pronto será corregido. “Eso fue un descuido de mi parte”, dice, porque las editoriales pasan por un sistema de gestión diferente al de los artículos de investigación.....

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944- Pre-diagnostico de LLC

Michael Asger Andersen, Mia Klinten Grand, Christian Brieghel, Volkert Siersma, Christen Lykkegaard Andersen, Carsten Utoft Niemann. Trayectorias previas al diagnóstico de la linfocitosis, predicen el tiempo para el tratamiento y la muerte en pacientes con leucemia linfocítica crónica. Commun Med (Lond). 2022; 2: 50. Department of Hematology, Rigshospitalet, Copenhagen University Hospital, Copenhagen, Denmark.

Resumen

Antecedentes: es necesario explorar la dinámica de la linfocitosis previa al diagnóstico, en pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC), ya que una mejor comprensión de la progresión de la enfermedad puede mejorar las opciones de tratamiento e incluso conducir a enfoques para evitar la enfermedad. Nuestro objetivo fue investigar el desarrollo de linfocitosis antes del diagnóstico en una cohorte poblacional de pacientes con LLC y evaluar la información pronóstica en estas mediciones previas en el  diagnóstico.

Métodos: se incluyeron en el estudio todos los pacientes diagnosticados con LLC en el área metropolitana de Copenhague entre 2008 y 2016. Los resultados de los análisis de sangre previos al diagnóstico se obtuvieron de la base de datos del laboratorio de atención primaria de Copenhague que abarca todos los análisis de sangre solicitados por los médicos generales de Copenhague. Usando medidas previas al diagnóstico, desarrollamos un modelo para evaluar el pronóstico después del diagnóstico. Nuestro modelo tiene en cuenta los factores pronósticos conocidos y corresponde a la dinámica de los linfocitos después del diagnóstico.

Resultados: exploramos trayectorias de linfocitosis, asociadas con mutaciones recurrentes conocidas. Mostramos que las trayectorias previas al diagnóstico son un predictor independiente del tiempo hasta el tratamiento. La implementación de grupos de pendiente de linfocitosis prediagnósticos mejoró las predicciones del modelo (en comparación con índice de pronóstico internacional (CLL-IPI) solo) para el tratamiento durante todo el período. El modelo puede administrar los datos heterogéneos que se esperan del entorno del mundo real y agrega más información de pronóstico.

Conclusiones: nuestros hallazgos amplían el conocimiento sobre el desarrollo de la LLC y eventualmente pueden hacer posibles la utilización de medidas profilácticas.

Introducción

La leucemia linfocítica crónica (LLC) se caracteriza por una acumulación de células B CD5+ maduras clonales en la sangre periférica, la médula ósea y los órganos linfoides secundarios  La presencia de más de 5000 células B clonales por µL en sangre periférica es diagnóstica de LLC . Antes del diagnóstico, las células B clonales se desarrollan desde niveles indetectables a través de la linfocitosis de células B monoclonales (MBL) (no detectada) hasta la linfocitosis manifiesta y finalmente a un estado que excede el criterio de diagnóstico para LLC. En consecuencia, la linfocitosis a menudo ha estado presente años antes del diagnóstico y, en el momento del diagnóstico, los médicos ocasionalmente podrán evaluar esta acumulación del clon en términos de linfocitosis en muestras de sangre tomadas años antes del diagnóstico.

Una vez diagnosticada, la evolución clínica de la LLC es muy heterogénea, algunos pacientes viven décadas sin necesidad de tratamiento, mientras que otros tienen una supervivencia corta a pesar de múltiples líneas de tratamientos intensivos . El diagnóstico de LLC suele ser incidental, solo el 5 % de todos los pacientes requieren tratamiento en el momento del diagnóstico  mientras que el 95 % restante de los pacientes son observados hasta que muestran signos de enfermedad activa. Aproximadamente, más de 400.000 personas con LLC están observando y esperando la LLC en Europa y los Estados Unidos. El modelo de pronóstico actual y más utilizado, el índice de pronóstico internacional (CLL-IPI), que se basa en cinco variables: edad, etapa, aberración TP53, estado mutacional de IGHV y beta-2-microglobulina . Desafortunadamente, CLL-IPI es pobre para predecir la progresión de la enfermedad en pacientes con LLC en etapa asintomatica temprana.

Un factor de riesgo importante para casi todos los cánceres es la velocidad a la que crece; lo mismo es cierto para la LLC. Estudios previos informaron que la tasa de crecimiento del cáncer lleva información pronóstica y la linfocitosis es progresiva con un aumento del 50% en un período de 2 meses o un tiempo de duplicación de linfocitos < 6 meses son indicaciones para el tratamiento. Sin embargo, el crecimiento del cáncer es difícil de evaluar porque las células de LLC se ubican y proliferan en tres compartimentos diferentes: sangre periférica, ganglios linfáticos y médula ósea. 

Por un lado, el recuento absoluto de linfocitos (ALC) en sangre periférica es fácil de medir, pero la tasa de proliferación de células de LLC circulantes es solo entre 0,1 y 1% por día, sin tener en cuenta la proporción de células de LLC que desaparecen debido a apoptosis y necrosis . No obstante, Gruber demostró que las características genómicas se correlacionan con patrones individuales de cinética de linfocitos en sangre periférica después del diagnóstico de LLC. El siguiente paso para comprender este cáncer heterogéneo sería caracterizar el desarrollo clonal antes del diagnóstico de LLC. Tal conocimiento puede ayudar potencialmente a definir un punto de transformación clínicamente más significativo de la linfocitosis B monoclonal a la LLC que las actuales 5000 células B clonales arbitrarias por µL. Además, las trayectorias de biomarcadores importantes antes del diagnóstico de CLL pueden aportar información importante para el pronóstico...........

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943- Biopsias liquidas en neoplasias

Rafael Colmenares, Noemí Álvarez, Santiago Barrio, Joaquín Martínez-López, Rosa Ayala,* Hidehito Horinouchi, Academic Editor. La enfermedad residual mínima mediante biopsias líquidas en neoplasias hematológicas. Cancers (Basel). 2022 Mar; 14(5): 1310 .Hematology Department, Hospital Universitario 12 de Octubre, Instituto de Investigación Sanitaria Imas12, Madrid, Spain.

Resumen

El estudio del ADN libre de células (cfDNA) y otros componentes de la sangre periférica (conocidos como “biopsias líquidas”) es prometedor y se ha investigado especialmente en tumores sólidos. Sin embargo, cada vez muestran una mayor utilidad en el diagnóstico, pronóstico y respuesta al tratamiento de las neoplasias hematológicas; en el futuro, podría prevenir técnicas invasivas, como las biopsias de médula ósea (MO). La mayoría de los estudios sobre este tema se han centrado en las neoplasias linfoides de células B; algunos de ellos han demostrado que el cfDNA se puede utilizar como una forma novedosa para el diagnóstico y el seguimiento mínimo residual de los linfomas de células B, utilizando técnicas como la secuenciación de próxima generación (NGS). En síndromes mielodisplásicos, mieloma múltiple o leucemia linfocítica crónica, las biopsias líquidas pueden permitir una interesante representación genómica de los clones tumorales que afectan a diferentes lesiones (heterogeneidad espacial). En leucemias agudas, puede ser útil en el seguimiento de la respuesta temprana al tratamiento y la predicción del fracaso del tratamiento. En la leucemia linfocítica crónica, la evaluación de cfDNA permite definir la evolución clonal y la resistencia a fármacos en tiempo real. Sin embargo, existen limitaciones, como la dificultad para obtener suficiente ADN tumoral circulante para lograr una alta sensibilidad para evaluar la enfermedad mínima residual, o la falta de estandarización del método y estudios clínicos para confirmar su impacto pronóstico. Esta revisión se centra en las aplicaciones clínicas de cfDNA en la enfermedad residual mínima, en neoplasias malignas hematológicas. 

1. Introducción

Las neoplasias malignas hematológicas son el resultado de alteraciones moleculares que afectan a los genes implicados en el crecimiento y proliferación celular. A veces, el perfil molecular de un tumor se obtiene solo analizando una pequeña porción, como en los linfomas, lo que puede conducir a la pérdida de información debido a la heterogeneidad del tumor o la presencia de múltiples sitios tumorales. Además, en ocasiones puede ser difícil obtener una buena muestra para analizar, lo que implica procedimientos invasivos y aumenta el riesgo para el paciente. El control del tumor mediante biopsias repetidas no suele ser factible.

1.1. Componentes de biopsia líquida

Diversos estudios han demostrado que la sangre contiene restos de algunos tejidos, incluidos los tejidos tumorales. El término “biopsia líquida” es un intento de aproximar el perfil molecular de un tumor analizando la sangre periférica utilizando diferentes métodos: células tumorales circulantes (CTC), ácidos nucleicos circulantes libres de células (ADN, ARNm, micro-ARN o no -codificación de ARN), "plaquetas educadas en tumores" (TEP) o exosomas.

• Células tumorales circulantes (CTC): las CTC provienen de tumores como un paso temprano en la metástasis transmitida por la sangre. Las CTC son transitorias en la sangre, con una vida media de 1 a 2,4 h y se presentan con poca frecuencia en la mayoría de los pacientes. Se han definido varias técnicas para aislar y analizar CTC. Estas células pueden incluso usarse para establecer modelos de líneas celulares para llevar a cabo estudios terapéuticos. En neoplasias hematológicas, el análisis de CTC es posible en leucemia mieloide aguda (LMA),  leucemia linfoblástica aguda (LLA), síndromes mielodisplásicos (SMD), neoplasias mieloproliferativas (MPN), mielomas múltiples (MM) y algunos linfomas, como el manto linfoma de células (MCL), linfoma folicular (FL), linfoma de zona marginal, linfoma de linfocitos pequeños y un subgrupo de linfoma de Burkitt. Por el contrario, el linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) y el linfoma de Hodgkin clásico (cHL) no suelen albergar CTC;
• ARN: los microARN (miARN) son una clase de moléculas pequeñas de 19 a 24 nucleótidos de longitud y son las moléculas de ARN más abundantes en la sangre; pueden ser transportados en los exosomas o TEP. Tienen una alta estabilidad y juegan un papel importante en el crecimiento tumoral y la resistencia al tratamiento:
• Plaquetas educadas en tumores (TEP)(?): Las plaquetas son fragmentos anucleados circulantes que se originan en los megacariocitos de la médula ósea y participan en la hemostasia y en el inicio de la cicatrización de heridas. Sin embargo, también tienen un papel en las respuestas sistémicas y locales al crecimiento tumoral, ya que las células tumorales alteran el perfil de ARN de estas plaquetas. Además, los TEP pueden ingerir el ARNm circulante liberado por las células tumorales o las proteínas asociadas al tumor solubilizadas. Estas interacciones pueden significar un potencial para el diagnóstico o seguimiento del cáncer;

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(*) Una vez que esta en la pagina del articulo, pulsando el botón derecho puede acceder a su  traducción al idioma español Este blog de bioquímica-clínica está destinado a bioquímicos y médicos; la información que contiene es de actualización y queda a criterio y responsabilidad de los mencionados profesionales, el uso que le den a la misma. Las páginas de este blog, se renuevan el  15 de Enero.  
Cordiales saludos. 
Dr. Anibal E. Bagnarelli,
Bioquímico-Farmacéutico-UBA.
Ciudad de Buenos Aires. R. Argentina

942- Hemoglobinopatias

Cornelis L. Harteveld, Ahlem Achour, Sandra J. G. Arkesteijn, Jeanet ter Huurne,  Maaike Verschuren, Sharda Bhagwandien Bisoen,  Rianne Schaap, Linda Vijfhuizen, Hakima el Idrissi,Tamara T. Koopmann. Hemoglobinopatías: mecanismos moleculares de la enfermedad y el diagnóstico. Int J Lab Hematol. 2022; 44 (1): 28-36. Department of Clinical Genetics/LDGA, Leiden University Medical Center, Leiden The Netherlands

Resumen

Las hemoglobinopatías son los trastornos monogénicos más comunes en el mundo con una carga global de morbilidad cada vez mayor cada año. Como la mayoría de las hemoglobinopatías muestran herencia recesiva, los portadores suelen ser clínicamente silenciosos. Los programas de preconcepción y detección prenatal de portadores, con la opción de diagnóstico prenatal, se consideran beneficiosos en muchos países endémicos. Con el desarrollo de herramientas genéticas como el análisis de matriz y la secuenciación de próxima generación, además de la detección de última generación a nivel hematológico, bioquímico y genético, se ha contribuido al descubrimiento de un número cada vez mayor de reordenamientos raros y nuevos factores que influyen en la gravedad de la enfermedad. durante los últimos años. Esta revisión resume los requisitos básicos para un análisis adecuado de detección de portadores, la importancia de la correlación genotipo-fenotipo y cómo esto puede conducir a interacciones excepcionales no reveladoras que causan un fenotipo clínicamente más grave en portadores asintomáticos. Un grupo especial de pacientes son los portadores de β-talasemia que presentan características de β-talasemia intermedia de diversa gravedad clínica. Los mecanismos de la enfermedad pueden involucrar genes de globina α duplicados, mosaico de isodisomía uniparental parcial del cromosoma 11p15.4 donde el El gen HBB se localiza o haplo insuficiencia de un gen no ligado SUPT5H en el cromosoma 19q, descrito por primera vez en dos familias holandesas con rasgo de β-talasemia sin variantes en el gen HBB.

1. Introduccion

La hemoglobina es la proteína principal responsable del transporte de oxígeno en el cuerpo humano y el componente principal de los glóbulos rojos. La HbA adulta (α2β2) es una proteína tetramérica cuyos genes codificantes se agrupan en dos familias separadas de grupos de genes de globina en diferentes lugares del genoma. Las hemoglobinopatías, las enfermedades genéticas relacionadas con la síntesis de hemoglobina, constituyen los trastornos monogénicos más comunes en todo el mundo. La causa genética de este grupo de enfermedades son variantes de ADN en o cerca de los genes de globina, que codifican las cadenas de globina de la proteína tetramérica de hemoglobina. Estas variantes de ADN pueden dar lugar a una síntesis alterada de globina α o globina β (los síndromes de talasemia α y β respectivamente) o cambios estructurales de la hemoglobina, lo que provoca enfermedades como la anemia drepanocítica, la anemia hemolítica, la eritrocitosis o la policitemia.

La interacción entre las variantes de talasemia y diversas variantes de hemoglobina estructural produce una amplia gama de trastornos de diversa gravedad clínica. Las categorías más importantes para las que está indicado el consejo genético, con la eventual opción del diagnóstico prenatal, son la Talasemia Mayor (TM), los Síndromes de Células Falciformes, las combinaciones HbE/β-talasemia y los síndromes de α-talasemia, como el letal Hb Síndrome de Bart y HbH-Hydrops Fetalis. La relevancia clínica de estas formas puede diferir entre las poblaciones ya que la incidencia es en gran parte específica de la población. La Β-Talasemia Mayor es un problema de salud considerable en el Mediterráneo, el Medio y Lejano Oriente, lo que resulta en programas de detección de portadores para prevenir el nacimiento de niños afectados.

Se estima que el 7 % de la población mundial tiene una variante de ADN que causa una síntesis defectuosa de la hemoglobina, lo que lleva a aproximadamente de 300.000 a 400.000 recién nacidos afectados, de los cuales la mayoría (aproximadamente 300.000) tiene síndromes de células falciformes y una parte menor  dependiente de transfusiones de talasemia β mayor  (aproximadamente 40.000).

En la mayoría de las poblaciones donde las hemoglobinopatías son endémicas, las talasemias α y β coexisten junto con varias hemoglobinas anormales. Históricamente, las hemoglobinopatías son más endémicas en las regiones subtropicales del mundo debido a la presencia de paludismo, que se extiende desde el área del Mediterráneo, Oriente Medio e India hasta el sudeste asiático. Una cantidad cada vez mayor de evidencia sugiere que la selección natural favorece el estado de portador ya que los portadores tienden a sobrevivir a una infección por Plasmodium falciparum que induce paludismo tropical mejor que los no portadores. Debido a siglos de migración, las hemoglobinopatías se han generalizado también en regiones que anteriormente no eran endémicas, como América del Norte y del Sur y el norte de Europa.....

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