883- Tratamiento de infecciones RAM.

Pranita D Tamma, Samuel L Aitken, Robert A Bonomo, Amy J Mathers, David van Duin, Cornelius J Clancy. Guía de la Infectious Diseases Society of America sobre el tratamiento de infecciones por Enterobacterales productores de β-lactamasa AmpC, Acinetobacter baumannii resistente a carbapenem y Stenotrophomonas maltophilia. Oxford Academic-Clinical Infectious Diseases, ciab1013 Published: 05/12/2021. Department of Pediatrics, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, Maryland, USA.

Resumen

La Infectious Diseases Society of America (IDSA) se compromete a proporcionar orientación actualizada sobre el tratamiento de infecciones resistentes a los antimicrobianos. Un documento de orientación anterior se centró en las infecciones causadas por Enterobacterales productores de β-lactamasa de espectro extendido (ESBL-E), Enterobacterales resistentes a carbapenem (CRE) y Pseudomonas aeruginosa con resistencia difícil de tratar (DTR- P. aeruginosa ). Aquí, se proporciona orientación para el tratamiento de Enterobacterales productores de β-lactamasa AmpC (AmpC-E), Acinetobacter baumannii resistente a carbapenem (CRAB ) y Stenotrophomonas maltophiliainfecciones Un panel de 6 especialistas en enfermedades infecciosas con experiencia en el manejo de infecciones resistentes a los antimicrobianos formuló preguntas sobre el tratamiento de las infecciones por AmpC-E, CRAB y S. maltophilia . Las respuestas se presentan como enfoques sugeridos y los fundamentos correspondientes. A diferencia de la orientación del documento anterior, los datos publicados sobre el tratamiento óptimo de AmpC-E, CRAB y S. maltophilialas infecciones son limitadas. Como tal, la orientación en este documento se proporciona como "enfoques sugeridos" basados ​​en la experiencia clínica, la opinión de expertos y una revisión de la literatura disponible. Debido a las diferencias en la epidemiología de la resistencia y la disponibilidad internacional de antiinfecciosos específicos, este documento se centra en el tratamiento de infecciones en los Estados Unidos. Se proporcionan sugerencias de tratamientos preferidos y alternativos, suponiendo que se haya identificado el organismo causante y que se conozcan los resultados de susceptibilidad a los antibióticos. También se analizan brevemente los enfoques del tratamiento empírico, la duración de la terapia y otras consideraciones de manejo. Las sugerencias se aplican tanto a la población adulta como a la pediátrica. El campo de la resistencia a los antimicrobianos es muy dinámico. Se recomienda la consulta con un especialista en enfermedades infecciosas para el tratamiento de infecciones resistentes a los antimicrobianos. Este documento está vigente al 17 de septiembre de 2021 y se actualizará anualmente.

Introduccion

El aumento de la resistencia a los antimicrobianos (RAM) sigue siendo una crisis mundial. En conjunto, los patógenos resistentes a los antimicrobianos causaron más de 2,8 millones de infecciones y más de 35.000 muertes al año entre 2012 y 2017, según el Informe de amenazas de resistencia a los antibióticos en los Estados Unidos del CDC en 2019. La Infectious Diseases Society of America (IDSA) identificó el desarrollo y la difusión de guías de práctica clínica y otros productos de orientación para médicos como una iniciativa principal en su Plan Estratégico 2019. La IDSA reconocie que la capacidad de abordar temas en rápida evolución, como la AMR, estaba limitada por los plazos prolongados necesarios para generar pautas de práctica clínica nuevas o actualizadas, que se basan en revisiones sistemáticas de la literatura y utilizan GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation) sobre la base de criterios rigurosos.

Además, cuando los datos de ensayos clínicos y otros estudios sólidos son limitados o no están disponibles, el desarrollo de guías de práctica clínica es un desafío. Como alternativa a las pautas de práctica, IDSA respaldó el desarrollo de documentos de orientación más específicos para el tratamiento de infecciones difíciles de manejar donde los datos continúan evolucionando. Los documentos de orientación serán preparados por un pequeño equipo de expertos, quien responderá preguntas sobre el tratamiento en base a una revisión integral (pero no necesariamente sistemática) de la literatura, la experiencia clínica y la opinión de expertos. Los documentos no incluirán la calificación formal de la evidencia y se actualizarán al menos una vez al año en línea. 

El primer documento de orientación abordó el tratamiento de infecciones por Enterobacterales productores de β-lactamasa de espectro extendido (ESBL-E), Enterobacterales resistentes a carbapenem (CRE) yPseudomonas aeruginosa con resistencia difícil de tratar (DTR- P. aeruginosa ).

En el presente documento, se proporciona orientación sobre el tratamiento de infecciones causadas por Enterobacterales productores de β-lactamasa AmpC (AmpC-E), especies de Acinetobacter baumannii resistentes a carbapenem (CRAB ) y Stenotrophomonas maltophilia. Cada patógeno causa una amplia gama de infecciones graves que se encuentran en los hospitales estadounidenses de todos los tamaños y que conllevan una morbilidad y mortalidad significativas. Estos organismos plantean diferentes desafíos de manejo para los médicos. Varios antibióticos bien estudiados están disponibles para el tratamiento de las infecciones por AmpC-E, pero a menudo existe confusión acerca de qué especies tienen mayor riesgo de producción de AmpC clínicamente significativa y cuál es el tratamiento óptimo. Por el contrario, existen pocas opciones terapéuticas y datos clínicos limitados para el tratamiento de las infecciones por CRAB y S. maltophilia . Además, puede ser difícil distinguir la colonización de las infecciones invasivas por CRAB y S. maltophilia.

La orientación se presenta en forma de respuestas a una serie de preguntas clínicas para cada patógeno. Aunque se incluyen descripciones breves de ensayos clínicos notables, mecanismos de resistencia y métodos de prueba de susceptibilidad, el documento no proporciona una revisión exhaustiva de estos temas. Debido a las diferencias en la epidemiología molecular de la resistencia y la disponibilidad de antiinfecciosos específicos a nivel internacional, las recomendaciones de tratamiento se orientan hacia las infecciones resistentes a los antimicrobianos en los Estados Unidos. El contenido de este documento está actualizado al 17 de septiembre de 2021; se proporcionarán actualizaciones periódicamente. La versión más actualizada de este documento de orientación está disponible en www.idsociety.org/practice-guideline/amr-guidance-2.0/ ...... 

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Cordiales saludos. 

Dr. Anibal E. Bagnarelli,

Bioquímico-Farmacéutico-UBA.

Ciudad de Buenos Aires. R. Argentina

882- SARS-CoV-2: falsos positivos en PFL

Andreas Kretschmer, Annelene Kossow, Barbara Grüne, Oliver Schildgen, Tim Mathes, Verena Schildgenc.Falsos positivos en pruebas rápidas de antígeno para SARS-CoV-2 en el mundo real y su carga económica. J Infect. 2022;84(2):248–288. Gesundheitsamt Köln. Universität Witten Herdecke, IFOM. Institut für Pathologie, Kliniken der Stadt Köln, Klinikum der Privaten Universität Witten/Herdecke

Carta

Ladhani y sus compañeros de trabajo informaron en esta revista que los  falsos positivos de los ensayos de SARS-CoV-2 pueden causar complicaciones graves en los hogares de ancianos. En su informe, presentaron una serie de casos de falsos positivos que tuvieron un impacto significativo en los hogares de ancianos, incluido un aislamiento temporal innecesario de los residentes vulnerables y una pérdida de mano de obra que condujo a una reducción de la prestación de atención. Ladhani y sus colegas concluyeron que "las intervenciones repetidas e innecesarias también pueden ser perjudiciales para la estrategia de mitigación a largo plazo en los hogares de cuidado, tener implicaciones significativas en los recursos e impactar en el bienestar de los residentes y el personal ". Los autores concluyen que “además, existe el peligro de fatiga conductual, de modo que, cuando se requieren medidas estrictas de control de infecciones en un brote genuino, es posible que no se cumplan las medidas recomendadas. 

Tomando la experiencia de Ladhani et al, aquí presentamos evidencia de que el problema de las pruebas falsos positivos  de SARS-CoV-2, va incluso más allá de estos últimos riesgos, especialmente si la estrategia de detección se basa en pruebas de antígeno de flujo lateral (PFL) (pruebas rápidas).

Una estrategia alemana reciente para superar la pandemia de COVID-19 es el amplio uso de las PFL del SARS-CoV-2 para la prueba rápida de antígenos. Estos ensayos están destinados a detectar el SARS-CoV-2 en las vías respiratorias superiores de las personas infectadas y están aprobados para su uso en pacientes sintomáticos.

Si bien algunos informes iniciales sobre el uso de ensayos de antígenos de flujo lateral basados ​​en estudios clínicos controlados fueron prometedores,  el rendimiento de las PFL en el mundo real sigue siendo controvertido.

Sin embargo, la estrategia federal de pruebas en Alemania incluye un uso no controlado de estos ensayos para la detección liberal de personas asintomáticas debido a la probabilidad de infección establecida con la intención de detectar y aislar a las personas infectadas lo antes posible y desde el 8 de marzo el estado corre con los costes incurridos por al menos una prueba rápida de antígeno por semana para ciudadanos alemanes. 

Estos costes directos van acompañados de costes indirectos, ya que el uso no indicado en la etiqueta puede dar lugar a una alta tasa de resultados falsos positivos, lo que podría estar asociado a una elevada carga económica. Esto se puede calcular sobre la base de los datos que obtuvimos para la ciudad de Colonia en mayo de 2021. Entre el 1 y el 31 de mayo se realizaron un total de 1.245.962 ensayos rápidos de antígenos en aproximadamente 800 centros de prueba certificados para pruebas rápidas de antígenos según a los recientes edictos de emergencia del gobierno alemán.

Las tasas diarias de ensayos de flujo lateral positivos y falsos positivos se muestran en Figura 1(a y B). En resumen, de las 1.245.962 pruebas rápidas de antígenos realizadas en la ciudad de Colonia en mayo de 2021, un total de 2.906 muestras dieron positivo mediante ensayos de flujo lateral, de las cuales solo 1.345 pudieron confirmarse mediante PCR, por lo que el mayor número total de muestras fue falso: la tasa de positividad fue del 46,28%. El 52% (1561/3060) de todos los casos positivos identificados durante mayo de 2021 en Colonia se identificaron mediante detección rápida de antígenos. 

Se puede excluir que haya algún sesgo con respecto a los proveedores de pruebas o el ensayo utilizado, ya que las pruebas rápidas de antígenos dieron positivo de manera uniforme en toda la ciudad, según se cotejó con los códigos postales (no se muestran los datos). Considerar que este número probablemente incluye personas que usaron una prueba en forma razonable, por ejemplo, debido a un posible contacto y, por lo tanto, tienen una mayor probabilidad previa a la prueba, que en el resto de los pacientes que se hicieron dicha prueba,......

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Dr. Anibal E. Bagnarelli,

Bioquímico-Farmacéutico-UBA.

Ciudad de Buenos Aires. R. Argentina

881- Síndrome autoinmune a la insulina

Daniele Cappellani, Enrico Macchia, Alberto Falorni, Piero Marchetti. Insulin Autoimmune Syndrome (Hirata Disease): A Comprehensive Review Fifty Years After Its First Description. Diabetes Metab Syndr Obes. 2020; 13: 963–978. Department of Clinical and Experimental Medicine, Unit of Endocrinology, University of Pisa, Pisa, Italy.

Resumen

El síndrome autoinmune a la insulina (IAS), también llamado enfermedad de Hirata, es una condición rara caracterizada por episodios de hipoglucemia debido a la presencia de títulos elevados de autoanticuerpos contra la insulina (IAA). La IAS es una forma de hipoglucemia inmunomediada, que se desarrolla cuando un factor desencadenante (es decir, un medicamento o una infección viral) actúa sobre un fondo genético predisponente subyacente. La patogenia de la IAS involucra la formación de complejos insulina-IAA que inducen alteraciones glucémicas con un mecanismo de doble fase: la IAA evita que la insulina se una a su receptor en la fase posprandial, lo que posiblemente resulte en una hiperglucemia leve; a partir de entonces, los complejos liberan insulina independientemente de las concentraciones de glucosa en sangre, lo que induce hipoglucemia. El diagnóstico de IAS es desafiante, requiriendo un estudio cuidadoso dirigido a excluir otras causas de hipoglucemia hiperinsulinémica. El estándar de oro para el diagnóstico definitivo es el hallazgo de IAA en una muestra de sangre. Debido a que la IAS es con frecuencia una enfermedad que remite espontáneamente, su manejo consiste principalmente en medidas de apoyo, como modificaciones en la dieta, destinadas a prevenir el desarrollo de hipoglucemia. Ocasionalmente, las terapias farmacológicas pueden ser necesarias para pacientes que presentan manifestaciones graves de IAS. Las terapias disponibles pueden incluir medicamentos que reducen la secreción de insulina pancreática (análogos de somatostatina y diazóxido, por ejemplo) y agentes inmunosupresores (glucocorticoides, azatioprina y rituximab). El propósito de esta revisión es proporcionar un análisis exhaustivo de la enfermedad.

Introducción

El síndrome autoinmune a la insulina (IAS) es una condición rara, caracterizada por episodios espontáneos de hipoglucemia hiperinsulinémica debido a la presencia de altas concentraciones séricas de autoanticuerpos contra la insulina (IAA). El IAS también se denomina enfermedad de Hirata, después de la descripción original realizada en 1970 por Yukimasa Hirata y colegas. El IAS es uno de los dos tipos de hipoglucemia autoinmune, siendo el otro el tipo B la resistencia a la insulina, que se debe a los anticuerpos contra el receptor de insulina. 

Según su definición original, el IAS se desarrolla en individuos que no estuvieron previamente expuestos a insulina exógena y que no presentan anomalías patológicas de los islotes pancreáticos; sin embargo, más recientemente se informaron casos de inestabilidad glucémica en pacientes tratados con insulina como consecuencia del desarrollo de anticuerpos contra la insulina con características bioquímicas y clínicas similares a las de la IAA. 

La patogenia de la IAS se ha investigado ampliamente y los mecanismos que subyacen a las fluctuaciones glucémicas descritas en la IAS se han identificado en un desajuste entre las concentraciones de glucosa e insulina en plasma, debido a la presencia de IAA. El trabajo de diagnóstico de IAS es complejo y apunta a un diagnóstico diferencial correcto y completo con otras formas de trastornos hipoglucémicos. A pesar de ser una condición que a menudo experimenta auto-remisión, el manejo de la IAS sigue siendo un desafío, dada la ausencia de terapias específicas comprometidas y la falta de comparación entre los diferentes regímenes terapéuticos que se han propuesto. 

A los fines de la presente revisión, realizamos una búsqueda bibliográfica asistida por computadora en la base de datos MEDLINE; además, examinamos las listas de referencias de los artículos publicados, informes de casos y revisiones. Se excluyeron los estudios que se publicaron en idiomas distintos al inglés. Se realizaron búsquedas en la base de datos de artículos publicados hasta septiembre de 2019.

Perspectivas Históricas

La IAS fue descrita originalmente en 1970 por Yukimasa Hirata y colegas en un hombre obeso de 47 años con episodios hipoglucémicos severos recurrentes. Durante varios años después de la descripción original de Hirata, los informes de esta condición fueron escasos y en su mayoría, pero no exclusivamente, de Japón. Un hito posterior en la historia de la IAS incluye la identificación de la asociación con la exposición a medicamentos con sulfhidrilo en 1983. Se dieron muchos pasos adelante en la identificación de la patogenia de la IAS durante la década de 1990: por ejemplo, la asociación con determinantes inmunogénicos específicos se describió en 1992 , mientras que el IAS se identificó como una forma de hipersensibilidad tipo VII en 1995. En los últimos 20 años, se han reportado muchos casos adicionales de IAS en todo el mundo, profundizando nuestro conocimiento sobre su patogenia y brindando nuevas herramientas para el abordaje diagnóstico y terapéutico de esta enfermedad........

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Dr. Anibal E. Bagnarelli,
Bioquímico-Farmacéutico-UBA.
Ciudad de Buenos Aires. R. Argentina

880- Re-revisión por pares

Barry London. Revisión de la revisión por pares. J Am Heart Assoc. 2021 Aug 3; 10(15): e021475.  Division of Cardiovascular Medicine, University of Iowa, Iowa City IA.

Múltiples elementos de las mejores prácticas para la publicación científica incluyen lo siguiente:        (1) establecer un sistema de revisión por pares justo y uniforme que asegure la precisión y promueva el debate científico; (2) protección contra conflictos de interés y parcialidad; (3) tomar decisiones y publicar manuscritos de manera oportuna; (4) exigir transparencia sobre las fuentes de financiación y los roles de los autores; (5) evitar la redundancia en las publicaciones y el plagio; (6) exigir el registro de ensayos clínicos y mantener la confidencialidad de los sujetos de investigación; (7) denunciar la mala conducta en la investigación cuando se descubre;  (8) mantener la independencia editorial y evitar motivaciones comerciales/financieras. De todos ellos, la "revisión por pares efectiva" es la más difícil de instituir, y su éxito es el más difícil de demostrar.

Después de enviar un manuscrito científico a la mayoría de las revistas, los editores primero deciden si proceden con una revisión por pares o rechazan el manuscrito sin revisión. Luego se le pide a uno o más científicos establecidos con experiencia en el campo de investigación que evalúen y califiquen las fortalezas y debilidades del manuscrito con respecto al diseño experimental, los métodos, la calidad de los datos, la novedad, el conocimiento mecanicista, el impacto en el campo y la prioridad. Los revisores también brindan comentarios confidenciales a los editores, comentarios para transmitir a los autores y una recomendación a los editores para rechazar, rechazar con una posibilidad de novo para volver a presentar, solicitar revisión (mayor, moderada o menor), aceptar con revisión , o aceptar el manuscrito. Los editores luego formulan una decisión. Si se permite y se envía una revisión, el manuscrito vuelve a pasar por el proceso hasta que se llega a una decisión de aceptación o rechazo. La variación entre revistas y tipos de artículos incluye, entre otras cosas, el número de revisores, los requisitos para una revisión estadística y/o técnica, la finalización de una verificación de plagio, el anonimato de la identidad de los autores al revisor y el mantenimiento de la confidencialidad de los revisores a los autores.

En esta edición del Journal of the American Heart Association (JAHA ), Gaudino y colaboradores realizan una revisión sistemática y un metanálisis a nivel de red de 24 ensayos controlados aleatorios que buscaban evaluar modificaciones que mejorarían el proceso de revisión por pares.(Bibliografia 4). Las intervenciones se agruparon en nivel de autor (ocultar la identidad de los autores a los revisores; revelar los conflictos de intereses de los autores a los revisores), nivel de revisor (requerir revisores internacionales; modificar el proceso de solicitud de revisores; proporcionar pautas para revisores o capacitación específica; revelar la identidad de los revisores a los autores; exigir una revisión estadística), y el nivel del editor (selección previa de los manuscritos por parte de los editores; revisión editorial para identificar elementos faltantes; retroalimentación de los editores a los revisores sobre la calidad de la revisión). 

Los resultados medidos incluyeron la calidad de la revisión, la calidad del manuscrito, la duración del proceso de revisión por pares, la tasa de aceptación/rechazo y la cantidad de errores detectados. En los estudios individuales, las intervenciones con efectos significativos en el proceso de revisión por pares incluyeron la adición de un revisor estadístico, el uso de listas de verificación y pautas, la preselección editorial de los manuscritos, la asignación de un plazo más corto para aceptar la invitación a revisar y el anonimato de los revisores para identidad de los autores. 

En los grupos de metanálisis, Gaudino y cols. encontraron que las intervenciones a nivel de revisor dieron lugar a una pequeña mejoría en las medidas de calidad a expensas de un mayor tiempo de revisión.

Sin duda, es importante identificar formas de evaluar y mejorar la revisión por pares. Lamentablemente, la importancia de los estudios incluidos en esta revisión es algo menos clara. Los criterios utilizados para medir la revisión y la calidad del manuscrito son subjetivos, y estos resultados no pueden predecir una evaluación precisa de la calidad de los datos, la novedad y el conocimiento del mecanismo por parte de los revisores. Además, no necesariamente predecirán la aceptación de los hallazgos por parte de otros científicos y el impacto en el campo.

La revisión por pares de este manuscrito es ilustrativa. El revisor 1 pensó que los resultados de calidad eran subjetivos, que la calidad de la revisión es más importante que la duración del proceso de revisión y que los resultados eran en gran medida esperados. El revisor 2 también pensó que los resultados de calidad eran subjetivos, que la duración del proceso de revisión no es un índice de calidad y que la heterogeneidad y el pequeño número de estudios limitan las conclusiones. De interés, ambos revisores otorgaron puntajes idénticos del 25% superior para el diseño experimental, el 25% superior para la calidad de los datos, el 50% superior para la originalidad y el 25% superior para la prioridad general.

Es de destacar que al revisor 1 le gustó el manuscrito y recomendó una revisión menor, mientras que el revisor 2 pensó que era poco probable que los hallazgos fueran de interés para los lectores de JAHA. y  recomendó rechazarlo. Este escenario es común, con cada revisor, identificando fortalezas y debilidades similares, pero sopesando el diseño, la novedad y/o la importancia del estudio de manera diferente. En última instancia, seguir adelante con este manuscrito y otros similares requiere una decisión de los editores, a menudo luego de una discusión durante una teleconferencia semanal, y se basa en su evaluación general subjetiva de prioridad junto con la capacidad de publicación de la revista específica.

La revisión por pares también es fundamental para la evaluación de las propuestas de subvención que financian la ciencia. La naturaleza subjetiva del proceso es evidente para todos los que participan. Un chiste común se refiere al revisor 3, que despotrica contra la propuesta e impide la financiación de una presentación por lo demás estelar que gustó a los primeros 2 revisores. Yo, como muchos, he presentado esencialmente la misma propuesta de subvención a 2 agencias de financiación, con una agencia evaluando la subvención (rechazándola sin discusión) y la otra financiándola con un puntaje de máxima prioridad.

La revisión por pares depende en gran medida de la capacidad de una revista para solicitar revisiones de expertos. La revisión del manuscrito requiere mucho tiempo y generalmente no se reembolsa. Algunos revisores aceptarán evaluar manuscritos solo para las mejores revistas. Varios revisores buscan activamente promover el avance de la ciencia en su campo, mientras que otros pueden buscar sofocar cualquier trabajo que pueda competir con el suyo. Una vez más, la responsabilidad recae en los editores de la revista para identificar revisores justos, calificados y reflexivos y sopesar sus revisiones de manera adecuada.

Las limitaciones de la revisión por pares han impulsado la consideración de otras opciones. Estos incluyen revisiones abiertas en línea y publicación en servidores de preimpresión, como bioRxiv y medRxiv. Aunque estas opciones han sido aceptadas en otros campos científicos, la medicina clínica plantea desafíos adicionales. Específicamente, la mayoría de los manuscritos presentados tienen algunas fallas y requieren revisión o corrección antes de su publicación, especialmente si los resultados orientarán la atención al paciente.

Como editor en jefe de JAHA durante los últimos 6 años, las presentaciones de manuscritos se han multiplicado por más de 5 y he supervisado la revisión de unos 17.000 manuscritos. Al intentar mejorar la revisión por pares, el JAHA y la familia de revistas de la American Heart Association han instituido verificaciones obligatorias de plagio y revisiones estadísticas, han establecido estándares mínimos de revisión basados ​​en los tipos de artículos, han aumentado el número y la diversidad de editores y miembros del consejo editorial, y han agregado capas adicionales de escrutinio para manuscritos con implicaciones potencialmente controvertidas. 

A pesar de esto, sé de primera mano que la revisión por pares sigue siendo imperfecta. Sin embargo, para mí está igualmente claro que no existe una alternativa mejor en este momento. Debemos continuar esforzándonos por mejorar el proceso e identificar formas novedosas de medir si nuestros cambios están funcionando. El artículo de Gaudino et al y los estudios que evalúa son pequeños pasos en esa dirección. También destacan que queda mucho por hacer.

Editorial y bibliografia 

(*) Una vez que esta en la pagina del articulo, pulsando el botón derecho puede acceder a su  traducción al idioma español. Este blog de bioquímica-clínica está destinado a profesionales bioquímicos y médicos; la información que contiene es de actualización y queda a criterio y responsabilidad de los mencionados profesionales, el uso que le den a la misma. Las páginas de este blog, se renuevan el 16 de Mayo. 
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Dr. Anibal E. Bagnarelli,
Bioquímico-Farmacéutico-UBA.
Ciudad de Buenos Aires. R. Argentina

879- Biomarcadores en enfermedad desmielinizantes

Marina Boziki, Styliani-Aggeliki Sintila, Panagiotis Ioannidis, and Nikolaos Grigoriadis. Biomarcadores en Enfermedad Desmielinizante Rara del sistema nervioso central. Int J Mol Sci. 2020 Nov; 21(21): 8409. 2nd Neurological University Department, Aristotle University of Thessaloniki, AHEPA General Hospital, Greece 

Resumen

Las enfermedades neurológicas raras son un grupo heterogéneo que corresponde aproximadamente al 50% de todas las enfermedades raras. Los neurólogos se encuentran entre los principales especialistas involucrados en su investigación diagnóstica. Por el momento, no se dispone de una guía de consenso en la que los neurólogos puedan basar la sospecha clínica. Además, los neurólogos necesitan orientación con respecto a las investigaciones de detección que se pueden realizar. En este sentido, la investigación de biomarcadores se ha convertido en un campo particularmente activo debido a sus potenciales aplicaciones en la práctica clínica. Con respecto a las enfermedades desmielinizantes autoinmunes del sistema nervioso central (SNC), aunque estas enfermedades ocurren en el marco de la autoinmunidad órgano-específica, la patología de la enfermedad en sí está orquestada entre varios compartimentos anatómicos y funcionales. El diagnóstico diferencial es amplio e incluye, pero no se limita a las enfermedades neurológicas raras: entre ellas, la esclerosis múltiple (EM) debe diagnosticarse diferencialmente de las variantes raras de la EM, la encefalomielitis aguda diseminada (ADEM), la variedad de trastornos del espectro de la neuromielitis óptica (NMOSD), la enfermedad por anticuerpos contra la glicoproteína de oligodendrocitos de mielina (MOG) y otras enfermedades inflamatorias sistémicas. Los biomarcadores de diagnóstico pueden facilitar el diagnóstico oportuno y el manejo adecuado de la enfermedad, evitando la exacerbación de la enfermedad debido a un diagnóstico erróneo y un tratamiento falso. En esta revisión, describiremos los avances en la investigación de biomarcadores con respecto a las enfermedades neuroinflamatorias raras del SNC.

1. Clasificaciones de los trastornos raros

Según el European Regulation on Orphan Medicinal Products, una enfermedad rara es una enfermedad que afecta a menos de cinco de cada 10.000 personas en Europa. Las enfermedades raras se clasifican en Orphanet, que es una base de datos publicada para ayudar al personal de salud y pacientes a navegar por los síntomas relevantes y los recursos médicos. En consecuencia, la nomenclatura de Orphanet está en constante desarrollo como terminología médica específica para enfermedades raras, síndromes y entidades clínicas que han sido descritas y registradas. En la base de datos de Orphanet se siguen varios enfoques de clasificación, pero los más destacados lo son en función de los síntomas. De acuerdo con este paradigma, una entidad clínica, especialmente aquellas con afectación multiorgánica, pueden encontrarse bajo varias clasificaciones.

2. Enfermedades neurológicas raras

Las enfermedades neurológicas raras son un grupo muy heterogéneo que corresponde aproximadamente al 50% de todas las enfermedades raras. Sin embargo, esta estimación incluye no solo la enfermedad neurológica primaria sino también varias enfermedades multiorgánicas sistémicas asociadas en parte con manifestaciones neurológicas. Debido a los complejos fenotipos de la enfermedad que a menudo incluyen manifestaciones neurológicas como síntomas de presentación, los neurólogos se encuentran entre los principales especialistas involucrados en la investigación diagnóstica. Sin embargo, la rareza de las entidades clínicas descritas plantea dificultad en el diagnóstico debido a la falta de experiencia de la mayoría de estos especialistas. Este hecho subraya la necesidad de contar con neurólogos altamente especializados que atiendan en centros de referencia.

Los centros de referencia deben funcionar como centros de excelencia para las enfermedades raras neurológicas, principalmente operando en un entorno de red a nivel nacional y/o internacional, dedicados al diagnóstico y registro de pacientes. Además, se espera que los centros de referencia lleven a cabo investigaciones con respecto al fenotipado exhaustivo de la enfermedad, la exploración del mecanismo de la enfermedad, los biomarcadores relevantes, y la evaluación de la eficacia de los nuevos tratamientos disponibles en un entorno multicéntrico.

Sin embargo, sigue existiendo la necesidad de una mayor concientización y alerta por parte de los neurólogos para derivar al paciente a un centro altamente especializado. Por el momento, no se dispone de guías de consenso en las que los neurólogos puedan basar la sospecha clínica. Además, los neurólogos necesitan orientación con respecto a las investigaciones de detección que se pueden realizar, ahorrando así tiempo valioso y recursos financieros para el paciente y el sistema de salud. Como regla general, la afectación sindrómica y/o multisistémica debe impulsar la investigación diagnóstica relevante para una enfermedad neurológica rara. Por ejemplo, una combinación de diabetes mellitus y pérdida auditiva neurosensorial al inicio en la edad adulta joven debería indicar claramente la necesidad de una prueba en busca de una enfermedad mitocondrial.

3. La busqueda de un biomarcador “ideal”

La investigación de biomarcadores se ha convertido en un campo de investigación particularmente activo debido a sus aplicaciones potenciales en la práctica clínica con respecto al diagnóstico de enfermedades y la evaluación pronóstica. Idealmente, un biomarcador constituye una característica que se puede medir y evaluar objetiva y fácilmente. 

Un biomarcador puede indicar aspectos de un proceso biológico en salud y/o patología o como respuesta a un tratamiento farmacológico. Los biomarcadores con alta probabilidad de aplicación en la práctica clínica se adquieren mediante procedimientos seguros para el paciente; son por lo tanto mínimamente invasivos; y se evalúan sobre la base de un método estandarizado, fácil de realizar y de costo relativamente bajo. 

Sobre la base de la característica clínica que representan, los biomarcadores generalmente se clasifican en predictivos (identifican el riesgo de enfermedad), diagnósticos (distinguen entre salud y enfermedad), monitoreo (indican actividad/remisión/progresión/mejoría/empeoramiento)  y bio-marcadores de seguridad (generalmente relacionados a un tratamiento farmacológico)............ 

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Cordiales saludos. 

Dr. Anibal E. Bagnarelli,

Bioquímico-Farmacéutico-UBA.

Ciudad de Buenos Aires. R. Argentina

 

878- Historia del HLA

Tiffany Bratton, PhD, DABCC, FAACC, FACHI . De las celdas a los hechizos: una breve historia de las pruebas de HLA en el laboratorio clínico. Clinical Laboratory News Date: April.1.2022

Las pruebas de antígeno leucocitario humano (HLA) han sido un elemento básico de la medicina de trasplantes desde la década de 1960, cuando los investigadores descubrieron que las pruebas cruzadas podían predecir de manera confiable el rechazo del aloinjerto de trasplante. Aunque los métodos han cambiado drásticamente desde entonces, permanece la premisa de que no es ético realizar un trasplante en ausencia de pruebas de HLA.

El interés en la inmunología del trasplante, específicamente en la comprensión de HLA y sus implicaciones para el trasplante, solo ha aumentado en los últimos 60 años. Al principio, se entendía que el donante tenía que ser “compatible” con el receptor. Si bien este concepto es correcto en general, ya que el donante y el receptor deben ser compatibles, nuestra comprensión de cómo se ve la compatibilidad ha evolucionado considerablemente.

Hagamos un breve recorrido por la historia de las pruebas de HLA y su evolución desde las células hasta los hechizos.

Introducción

Desde finales de la década de 1960 hasta principios de la de 1980, la compatibilidad se determinó mediante pruebas cruzadas dependientes de la citotoxicidad (CDC). Se añadió suero del donante a las células receptoras y, si las células seguían siendo viables, el par se consideraba compatible: una "coincidencia". Este método funcionó notablemente bien, y los resultados del trasplante mejoraron de un 35 % de mortalidad en el primer año del trasplante en la era anterior a la prueba cruzada (1963–1969) a < 18 % en los años inmediatos posteriores a la implementación de los CDC. En particular, la mortalidad dentro del primer año posterior al trasplante es 5 % en la actualidad.

La premisa básica de los CDC es que la presencia de anticuerpos anti-HLA específicos del donante en el suero del receptor induce la fijación del complemento, lo que resulta en la muerte de las células del donante. La producción de anticuerpos HLA en el contexto de un injerto extraño se basa en el alorreconocimiento. Varias células presentadoras de antígenos presentan antígenos procesados ​​a las células T CD4+ que desencadenan una respuesta inmunitaria. Tras la activación de las células T, las células T auxiliares CD4 liberan varias citocinas que, además de activar las células T asesinas CD8, también activan las células B progenitoras que comenzarán a producir anticuerpos específicos de antígeno. En la mayoría de los casos, se trata de un péptido HLA de donante, lo que conduce a la producción de anticuerpos HLA específicos de donante.

Las células endoteliales vasculares son el blanco preferencial de la respuesta inmune debido a la abundancia de antígenos que expresan. Cuando los anticuerpos se unen a antígenos dentro del endotelio del injerto, las moléculas del complemento, particularmente C1q, se unen al complejo antígeno-anticuerpo y activan una intrincada cascada de reacciones. Estos dan como resultado la formación del complejo de ataque a la membrana (MAC) que altera la integridad de la membrana celular dando como resultado la lisis celular. 

La muerte celular in situ en el CDC ciertamente predice un mal resultado para el aloinjerto in vivo, donde el complemento activado también puede ser responsable del reclutamiento de neutrófilos, macrófagos y marcadores inflamatorios que dañan aún más el tejido circundante. Este proceso da como resultado inflamación, lesión tisular y trombosis, lo que conduce al rechazo mediado por anticuerpos y, en última instancia, al fracaso del injerto.

Mejorar la sensibidad con citometria de flujo

El CDC se convirtió en la piedra angular de la compatibilidad en el trasplante. Sin embargo, a mediados de la década de 1980, se desarrolló una nueva técnica de prueba cruzada de citometría de flujo (FLXM) que resultó ser mucho más sensible que la CDC. En este método, el suero del donante aún se agrega a las células receptoras, pero ahora, en lugar de agregar complemento exógeno para facilitar la muerte celular mediada por anticuerpos, se agrega un anticuerpo IgG antihumano con una etiqueta fluorescente. Luego, la mezcla se pasa por un citómetro de flujo y el aumento de la fluorescencia es indicativo de incompatibilidad entre el donante y el receptor (p.ej., el receptor tiene anticuerpos HLA específicos del donante). El FLXM fue más sensible que el CDC; sin embargo, en 1999 se publicó un artículo destacando la falta de especificidad y cuestionando la utilidad clínica. En ese momento, estaba surgiendo un entendimiento de que no todos los anticuerpos son iguales........

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Cordiales saludos. 

Dr. Anibal E. Bagnarelli,

Bioquímico-Farmacéutico-UBA.

Ciudad de Buenos Aires. R. Argentina

877- Autoinmunidad: varios resumenes

Laura Vargas-Parada, Editora. Resumen de investigación: enfermedad autoinmune. Nature  outlook 14 July 2021.

Vínculos entre COVID-19 y la autoinmunidad, un mejor modelo de enfermedad celíaca  y otros aspectos destacados de ensayos clínicos y estudios de laboratorio.

- Autoinmunidad en aumento

Durante décadas, las observaciones clínicas han sugerido que la prevalencia de enfermedades autoinmunes está aumentando. Sin embargo, los estudios basados ​​en datos sistemáticos son limitados, por lo que no ha quedado claro si el aumento aparente se debe simplemente a cambios en el diagnóstico y la notificación. Ahora, un equipo de investigadores ha demostrado que los anticuerpos antinucleares, un tipo de autoanticuerpo que es un biomarcador común de enfermedades autoinmunes, se han vuelto cada vez más frecuentes en la población estadounidense durante los últimos 25 años.

El equipo, dirigido por Frederick Miller del Instituto Nacional de Ciencias de la Salud Ambiental en Durham, Carolina del Norte, analizó muestras de suero de más de 14 000 personas, recolectadas como parte de la Encuesta Nacional de Examen de Salud y Nutrición de EE. UU. entre 1988 y 2012. Los investigadores utilizaron inmunofluorescencia indirecta, una técnica que tiñe los anticuerpos con un tinte fluorescente, para identificar los anticuerpos antinucleares presentes en cada muestra. Luego compararon la prevalencia en tres períodos de tiempo; 1988–91, 1992–2004 y 2011–12. Los investigadores también buscaron correlaciones entre la prevalencia de anticuerpos antinucleares y otras variables como sexo, edad, etnia, peso, antecedentes de tabaquismo y consumo de alcohol.

El análisis mostró que la prevalencia de anticuerpos antinucleares aumentó en un lapso de 25 años, del 11 % en las primeras muestras a casi el 16 % en las más recientes. El aumento fue más evidente en los hombres, en los blancos no hispanos y, de forma más significativa, en los adolescentes; la prevalencia de anticuerpos antinucleares en adolescentes casi se triplicó durante el período evaluado por el estudio.

El peso, los antecedentes de tabaquismo y el consumo de alcohol tuvieron poco impacto en el aumento de la prevalencia de anticuerpos antinucleares, lo que sugiere que otros cambios en el estilo de vida o el entorno podrían estar impulsando el aumento de la autoinmunidad.

Arthritis Rheumatol. 72, 1026–1035 (2020)

- Modelo preciso de la enfermedad celíaca

Por primera vez, un modelo de ratón con enfermedad celíaca reproduce las características genéticas e inmunitarias de la condición humana, proporcionando una poderosa herramienta para desarrollar tratamientos.

En la enfermedad celíaca, la exposición al gluten de la dieta, una proteína que se encuentra en cereales como el trigo, la cebada y el centeno, hace que el sistema inmunitario ataque los propios tejidos de la persona. Ocurre en individuos genéticamente susceptibles que tienen secuencias de ADN particulares conocidas como HLA-DQ8 o HLA-DQ2, y produce un daño característico en las pequeñas protuberancias en forma de dedos en el intestino delgado conocidas como vellosidades, que ayudan a absorber los nutrientes.

El modelo de ratón, diseñado por Bana Jabri y su equipo de la Universidad de Chicago en Illinois, tiene la secuencia de ADN HLA-DQ8 y reproduce la atrofia de las vellosidades causada por comer gluten al producir un compuesto llamado IL-15 en el intestino, que es característico de enfermedad celíaca activa. Además, la enfermedad se puede revertir cuando el ratón recibe una dieta libre de gluten, al igual que en las personas. Los investigadores creen que este modelo único proporcionará una herramienta muy buscada para probar nuevos tratamientos no dietéticos o estrategias preventivas en personas con perfiles genéticos de alto riesgo.

Nature 578, 600–604 (2020)

Otros resumenes :

• Respuesta compartida de los tejidos al ataque
• COVID-19 vinculado a la autoinmunidad
• Papel microbiano en la esclerosis múltiple 

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Bioquímico-Farmacéutico-UBA.

Ciudad de Buenos Aires. R. Argentina

876- Repensar un nuevo CV científico

Chris Woolston, Editor. Características de una carrera. Es hora de repensar el CV científico. Nature 05 abril 2022. Billings, Montana.

 Los nuevos formatos CV muestran el trabajo de los investigadores de manera más efectiva.

En diciembre de 2021, el UK Research and Innovation (UKRI), el mayor financiador público de la ciencia del Reino Unido, anunció que abandonaría el uso del CV convencional (currículum vitae) en las solicitudes de financiación. El organismo de financiación dijo que adoptaría un nuevo tipo de CV para "permitir que las personas demuestren mejor sus contribuciones a la investigación, los equipos y la sociedad en general".

A medida que las instituciones y los financiadores de todo el mundo reevalúan su enfoque de las evaluaciones de los investigadores, existe un llamado cada vez mayor para renovar los currículos académicos que se utilizan para respaldar las solicitudes de empleo, financiamiento, promociones y premios. Los investigadores deben encontrar nuevas formas de documentar sus logros y valor más allá de una mera lista de publicaciones, y los comités que supervisan las promociones y subvenciones deben cambiar sus protocolos y expectativas, dice Needhi Bhalla, biólogo celular de la Universidad de California, Santa Cruz. “Los currículos deben reflejar la experiencia auténtica de ser un científico”, dice, incluida la tutoría, el trabajo en comités, la divulgación y muchas otras contribuciones que no resultan en publicaciones. “Estoy emocionada de que estemos en el proceso de repensarlos”.

Los currículos han sido durante mucho tiempo parte de la moneda de promoción científica. Los científicos que buscan un puesto o una subvención a menudo se sienten obligados a enumerar cada publicación, presentación y premio en un solo documento destinado a influir en los comités por su gran extensión y volumen. El currículum típico sigue una plantilla desgastada por el tiempo, dice Robert Morrell, investigador en educación y exdirector del Programa de Nueva Generación de Académicos de la Universidad de Ciudad del Cabo en Sudáfrica. “'Yo nací, fui a la escuela aquí, tuve estas publicaciones, estos son los alumnos con los que me gradué'. Las personas que escriben un CV como este están perdiendo el tren”.

El UKRI no está solo en la búsqueda de repensar el CV en respuesta a un enfoque renovado en la ciencia de equipo, la equidad, la diversidad y la inclusión (EDI). Modeló su nuevo formato de CV en 'Résumé for Researchers' presentado en 2019 por la Royal Society de Londres. Los consejos de investigación de los Países Bajos y Luxemburgo han dado a conocer iniciativas similares.

En respuesta, los investigadores están aprendiendo cómo reelaborar los currículos para enfatizar la calidad sobre la cantidad e incluir narrativas sobre su impacto más amplio. Mientras tanto, los paneles de contratación y los evaluadores de subvenciones deben repensar cuál es la mejor manera de evaluar estos documentos.

El problema central con los CV estándar es que tienden a reducir a los científicos a números, dice Rebecca Pillai Riddell, científica del comportamiento y vicepresidenta asociada de investigación de la Universidad de York en Toronto, Canadá. Evaluar a los investigadores sobre la base de la gran cantidad de publicaciones o el uso de medidas relacionadas, como los factores de impacto de las revistas en las que publican, ignora muchas cosas que intervienen en una carrera científica, dice Pillai Riddell.

Los CV convencionales "se supone que son resúmenes rápidos y groseros", dice. Como alguien que ha visto muchos a lo largo de los años, sabe que esos resúmenes pueden contener información valiosa, incluso si el énfasis a menudo está fuera de lugar. “Se enfocan en contar, no en lo que es importante”.

El enfoque de 'cantidad por encima de la calidad' es especialmente miope e injusto a raíz de la pandemia delj COVID-19, dice Pillai Riddell. Muchos investigadores simplemente no tuvieron el tiempo ni la oportunidad de realizar experimentos o redactar documentos a su ritmo normal durante los cierres. Y cuando las escuelas cerraron sus puertas, muchos científicos que también eran padres tuvieron que cambiar sus prioridades del trabajo al hogar, especialmente las mujeres . “Si continuamos enfatizando la cantidad, los investigadores no serán seleccionados para subvenciones o premios”, agrega.

Tanto los científicos como las instituciones deben reconsiderar todo el propósito de un CV, dice Wolfgang Kaltenbrunner, sociólogo científico de la Universidad de Leiden en los Países Bajos. “Para que la ciencia funcione, es necesario realizar muchas tareas que no se representan fácilmente en un currículum”, dice, como comunicar la ciencia al público en general y colaborar tras bambalinas en grandes proyectos. “¿Estamos seleccionando las cosas correctas en la financiación de subvenciones o su tenencia? Hay un descontento generalizado con esto en la ciencia”........

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Bioquímico-Farmacéutico-UBA.

Ciudad de Buenos Aires. R. Argentina

875- Variación biológica en coagulación

Aasne K. Aarsand, y otros, en nombre del European Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine Working Group on Biological Variation. European Biological Variation Study (EuBIVAS): datos de variación biológica para marcadores de coagulación estimados por un modelo Bayesiano. Oxford Acad Clin Chem 2021; 67(9) 1259–1270. Department of Medical Biochemistry and Pharmacology, Haukeland University Hospital, Bergen, Norway.

Resumen

Antecedentes:  Para que los datos de variación biológica (BV) se utilicen de manera segura, estos deben ser confiables y relevantes para la población en la que se aplican. Se utilizaron muestras del European Biological Variation Study (EuBIVAS) para determinar el BV de los marcadores de coagulación mediante un modelo bayesiano independiente a los valores extremao y usamos las estimaciones de BV derivadas dentro de los participantes [CV P(i)] para evaluar la aplicabilidad de estas estimaciones de BV en la práctica clínica.

Método:  Se extrajeron muestras de plasma de 92 individuos sanos durante 10 semanas consecutivas en 6 laboratorios europeos y se analizaron por duplicado para:  tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT), tiempo de protrombina (PT), fibrinógeno, dímero D, antitrombina (AT), proteína C, proteína S libre y factor VIII (FVIII). Se aplicó un modelo bayesiano con probabilidades t-Student para muestras, y réplicas para obtener estimaciones de CV P(i) y BV pronosticadas con intervalos de credibilidad del 95 %.

Resultados:Todos los marcadores, excepto el dímero D, CV P(i) fueron homogéneamente distribuidos en la población general del estudio o en subgrupos. Las estimaciones medias dentro del sujeto (CV I ) fueron < 5 % para APTT, PT, AT y proteína S libre, <10 % para proteína C y FVIII, y <12 % para fibrinógeno. Para APTT, proteína C y proteína S libre, las estimaciones fueron significativamente más bajas en hombres que en mujeres ≤50 años.

Conclusión:  Para la mayoría de los marcadores de coagulación, se aplica una estimación de CV I común para hombres y mujeres, mientras que para el TTPA, la proteína C y la proteína S libre, se deben aplicar valores de cambio de referencia específicos del sexo. El uso de un modelo bayesiano para generar un CV P(i) individual permite una mejor interpretación y aplicación de los datos.

Introducción

Los marcadores de coagulación desempeñan un papel central en una variedad de entornos clínicos, como la evaluación de un paciente que se presenta con sospecha de tromboembolismo o aumento de la tendencia al sangrado, el seguimiento de las terapias anticoagulantes, la evaluación de la función hepática y como marcadores de evaluación de riesgos. 

Para garantizar la interpretación correcta de los marcadores de coagulación en estos y otros contextos, se necesitan datos sobre la variación biológica (BV). Los datos de BV se utilizan para establecer especificaciones de calidad analítica (APS), para evaluar cambios en una serie de mediciones dentro de un individuo por el valor de cambio de referencia (RCV), para examinar el uso de intervalos de referencia basados ​​en la población, y para derivar intervalos de referencia personalizados. Sin embargo, para estas aplicaciones, las estimaciones de BV deben ser confiables y representativas de las poblaciones a las que se aplican. Los componentes de BV incluyen el BV dentro del sujeto (CV I ), que describe la fluctuación natural de la concentración alrededor de un punto establecido dentro de un individuo, generalmente informado como un CV I promedio estimado para la población de estudio, y el valor entre sujetos. BV (CV G), que describe la variación entre los puntos de ajuste de diferentes individuos.

Los estudios de BV generalmente se realizan como estudios experimentales prospectivos en voluntarios sanos, pero se aplican diferentes enfoques estadísticos para obtener estimaciones de BV. El método más utilizado es el detallado por Fraser y Harris, en el que al análisis de muestras por duplicado le sigue un análisis de varianza (ANOVA) o CV-ANOVA. Sin embargo, estos enfoques dependen de un laborioso análisis de datos que incluye la evaluación de valores atípicos en 3 niveles y la homogeneidad de la varianza tanto del componente de variación analítica (CV A) como del CV I para proporcionar resultados generalizables. Además, se asume la normalidad de los datos para construir intervalos de confianza (IC). Como lo muestran las revisiones sistemáticas, estos criterios se cumplen solo en un pequeño número de estudios de BV  Para superar estos problemas, recientemente exploramos un enfoque Bayesiano para estimar BV. 

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874- Pruebas genomicas: ¿directo al consumidor o directo a la confusión?

Ravinder Sodi. Encontrando la hélice rota: la incorporación de la medicina genómica en la bioquímica clínica.  Annals of Clinical Biochemistry 2022; 0(0):1-3. Department of Clinical Biochemistry, University Hospitals Dorset &  Bournemouth University, Dorset, UK

"Fue un año aterrador y confuso", dice Michelle, de dieciséis años, cuya madre había sido diagnosticada recientemente con cáncer de mama. A principios del mismo año, su abuela había sucumbido a la misma enfermedad. "Mi hermana y yo habíamos oído que había pruebas disponibles para detectar el cáncer, pero había confusión sobre el significado de los resultados y si era mejor saber los resultados". Su hermana Lucy era más estoica. "Es mejor saber si estás en riesgo o afectado para que puedas prepararte". A diferencia de su hermana, Lucy creía que estar prevenida era estar mejor preparada. "Cuando decidí hacerme la prueba, no iba a obligar a mi hermana a que también se la hiciera pero estaba asustada con la perspectiva de tener que pasar el resto de mi vida, si resultaba positivo, con la ansiedad de la muerte inminente"

Este es un escenario típico cuando se trata de la detección de todo tipo de enfermedades. ¿Cuándo es ético hacerse tales pruebas? ¿Tiene un joven derecho a tales pruebas? Abundan muchos malentendidos acerca de la validez y la veracidad de las pruebas que se ofrecen a las personas "preocupadas". La reconocida actriz de Hollywood Angelina Jolie lo resume bien cuando dice: "Una vez que supe que esta era mi realidad, decidí ser proactiva y minimizar los riesgos tanto como pude". Es bien sabido que Angelina se sometió a una doble mastectomía preventiva.

El auge de las pruebas de detección: ¿es justificable?

La detección de enfermedades, genéticas o de otro tipo, puede definirse como el proceso de identificar la presencia de una enfermedad "antes" de que se manifieste. Aunque el principio central es loable, existen algunas limitaciones con la detección en lo que respecta a la genética, como se discutirá a continuación. Con los avances en la tecnología genómica, ahora es posible determinar rápidamente y a un costo reducido la secuencia del genoma completo o del exoma, (porción del genoma que se sabe que codifica proteínas). Sin embargo, determinar si una variante determinada está asociada a una enfermedad sigue siendo un desafío importante, especialmente para enfermedades raras en las que una variante puede ser única para un solo individuo. Gracias al  "efecto Angelina Jolie"  los genes del cáncer de mama (BRCA) han capturado la imaginación del público en los últimos tiempos, ofreciendo tanto una oportunidad como un desafío.

- Pruebas genéticas en el United Kingdom National Health Service: ¿Quién realiza la prueba?

En el Reino Unido, las pruebas genéticas están disponibles a través de una red de laboratorios bajo los auspicios del NHS Genomic Medicine Service del NHS que se especializan en ofrecer pruebas para una serie de condiciones hereditarias.

Tienen el ambicioso objetivo de secuenciar 500.000 genomas completos durante 2023/24. Existe el National Genomic Test Directory disponible, que establece los criterios mínimos para probar variantes junto con otra información útil. Estos criterios no son infalibles y probablemente se han elaborado para equilibrar la sensibilidad frente a la especificidad y efectividad clínica, contra la viabilidad financiera.

- Pruebas genéticas comerciales: ¿Directo al consumidor o directo a la confusión?

Dado que los criterios del NHS plantean algunas limitaciones sobre su disponibilidad, las organizaciones comerciales que ofrecen pruebas genéticas directas al consumidor (PDC) han crecido recientemente en número. Ofrecen información genética sobre árboles genealógicos, ascendencia, condiciones multifactoriales, probabilidad de enfermedades hereditarias y rasgos fenotípicos como el color de los ojos. Sin embargo, estas empresas han sido objeto de severas críticas que son cada vez mayores debido a que NO brindan una evaluación integral del riesgo genético, ya que no incluyen todos los genes asociados con una determinada afección. 

Irónicamente, los informes emitidos contienen "descargos de responsabilidad" de que los resultados pueden "no ser precisos y no son para fines clínicos", lo que pone en duda su utilidad. Además, la nomenclatura que utilizan no es coherente con las directrices reconocidas internacionalmente, lo que puede inducir a error tanto a los pacientes como a los médicos.  Aún no se ha establecido si las pruebas de PDC son un paso positivo en la dirección correcta o están generando confusión adicional, pero parece que están destinadas a quedarse.....

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Bioquímico-Farmacéutico-UBA.

Ciudad de Buenos Aires. R. Argentina

873- Hemorragia post-parto

Claire McLintock. Prevención y tratamiento de la hemorragia posparto: enfoque y control de los aspectos hematológicos. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2020 (1): 542–546. National Women’s Health, Auckland City Hospital, Auckland, New Zealand

Resumen

La hemorragia posparto (HPP) es la principal causa de mortalidad materna mundial y representa aproximadamente una cuarta parte de todas las muertes maternas en todo el mundo. La prevención del exceso de muertes maternas requiere un enfoque coordinado en la prevención, el reconocimiento temprano y la intervención de un equipo multidisciplinario. Aunque algunas mujeres tienen factores de riesgo de HPP que se pueden identificar durante el embarazo, o durante el trabajo de parto o el nacimiento, y la mayoría de las mujeres con HPP grave no tienen ningún factor de riesgo. Por lo tanto, todas las mujeres embarazadas deben considerarse en riesgo de HPP. Las causas comunes incluyen atonía uterina, retención de placenta, traumatismo en el tracto genital o el útero y coagulopatía. En su evolución cada vez se reconoce más el papel central del fibrinógeno y la hiperfibrinólisis como objetivo de tratamiento para la HPP. La coagulopatía puede ser una característica temprana de la HPP que puede pasar desapercibida, ya que puede estar presente antes de que haya ocurrido una transfusión masiva. La identificación de la coagulopatía mediante pruebas viscoelásticas o ensayos de laboratorio convencionales puede ser útil para guiar el manejo de la HPP y prevenir resultados maternos graves.

Objetivos de aprendizaje

• Reconocer la importancia de la evaluación de riesgos de las mujeres embarazadas para identificar los factores de riesgo de HPP en el período prenatal y durante el trabajo de parto y el nacimiento.
• Reconocer la importancia de las pruebas de coagulación en mujeres con HPP, para permitir la identificación temprana y el tratamiento de la coagulopatía y la hiperfibrinólisis.

Caso clínico

La paciente era una mujer negra de 29 años en su primer embarazo. Su índice de masa corporal era de 33 kg/m2. No tenía antecedentes médicos de interés y el control prenatal no había sido complicado, salvo la deficiencia de hierro tratada con suplementos de hierro por vía oral desde las 28 semanas de gestación. En la ecografía de la semana 38, el feto estaba bien desarrollado (peso estimado, 4100 g).

La paciente tuvo inicio espontáneo de trabajo de parto a las 39 semanas de gestación. Sus observaciones de ingreso fueron normales: afebril, pulso de 88 por minuto, presión arterial (PA) de 110/ 68 mm Hg y frecuencia respiratoria de 14 por minuto. Un hemograma completo al ingreso mostró hemoglobina (Hb) 10,4×10 9 /L, plaquetas 152, recuento de glóbulos blancos 7,8×10 9/l. Progresó lentamente en la primera etapa del trabajo de parto, lo que requirió administracion de oxitocina IV. A las 11 horas, se colocó una epidural después de que se inició la oxitocina IV. La primera etapa del trabajo de parto se completó a las 17 horas y en la segunda etapa se produjo un pujo efectivo inicial, con la cabeza sobre el perineo a los 65 minutos sin mayor avance. El residente senior realizó una extracción con ventosa exitosa después de la episiotomía, con el nacimiento del bebé después de 80 minutos en la segunda etapa. El manejo activo de la tercera etapa del trabajo de parto pareció completo, con tracción controlada del cordón, oxitocina intramuscular y expulsión de la placenta. La pérdida de sangre posparto inmediata se estimó en 1200 ml. Se llamó al equipo de pediatría para revisar al bebé,

La pérdida de sangre vaginal continuó en el período posparto. El útero de la paciente permaneció atónico pero respondió bien al "frote" y se inició una infusión de oxitocina IV. El equipo acordó trasladarla a un quirófano (OR) para examinarla bajo anestesia y determinar si había algún producto de la concepción retenido o algún trauma del tracto genital que pudiera explicar la pérdida de sangre en curso. Las observaciones maternas fueron pulso, 106 por minuto; PA, 98/60 mm Hg; y frecuencia respiratoria, 18 por minuto.

A su llegada al quirófano, las observaciones fueron de pulso, 114 por minuto; PA, 94/60 mm Hg; y frecuencia respiratoria, 20 por minuto. La pérdida de sangre vaginal continuó, con cantidad estimada de 400 ml  que se absorbieron en el quirófano con paños y torundas. La sangre extraída en el quirófano y analizada en el analizador de gases en sangre mostró una Hb de 8,2 g/dl. Se ordenaron dos unidades de concentrados de glóbulos rojos al banco de sangre. El útero permaneció atónico, y hubo algunas abrasiones de la pared vaginal y sangrado de la episiotomía; no se identificó ninguna otra causa. Se notó una pérdida continua de sangre vaginal, con una pérdida estimada en 1600 ml. La atonía uterina persistió y se administraron más uterotónicos, después de lo cual las observaciones maternas fueron de pulso, 118 por minuto; PA, 90/58 mm Hg; y frecuencia respiratoria, 22 por minuto.  Se llamó a un obstetra y un anestesiólogo experimentados para que los apoyaran.

Discusión

La hemorragia obstétrica es la principal causa de mortalidad materna y sangrado posparto. La hemorragia posparto (HPP) representa dos tercios de los casos de hemorragia obstétrica y aproximadamente una cuarta parte de todas las muertes maternas en todo el mundo. No existe una definición universalmente aceptada de HPP, y algunos sugieren que el volumen de pérdida de sangre mayor de 500 o 1000 ml representa HPP estándar. La mayoría de las mujeres embarazadas sanas y en buen estado físico tendrán una respuesta fisiológica mínima a este grado de pérdida de sangre, lo que lleva a algunos médicos a sugerir definiciones clínicas más relevantes, como HPP persistente y grave: sangrado activo continuo mayor de  1000 ml que ocurre dentro de las 24 horas posteriores al nacimiento y que continúa a pesar de el uso de medidas como la terapia uterotónica de primera línea y el masaje uterino.......

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872- Conmutabilidad de los materiales

Q&A: Moderator: Tony Badricki. Experts: W. Greg Miller, Mauro Panteghini,Vincent Delatour, Heidi Berghall, Finlay MacKenzie, Graham Jonesh. Interpretacion del EQA: comprension de la importancia de la conmutabilidad de los materiales. Oxford Acad-Clin Chem, 2022 ; 68 (4): 494–500. Royal College of Pathologists of Australasia Quality Assurance Programs, St Leonards, Sydney, Australia

Introducción

Existe un riesgo de diagnóstico erróneo o tratamiento incorrecto debido al sesgo entre los resultados informados por diferentes laboratorios/ métodos para el mismo analito. Este riesgo puede identificarse y, con suerte, reducirse mediante el uso de programas externos de control de calidad/ pruebas de competencia (EQA/PT) cuando se utilizan muestras conmutables para identificar estas diferencias entre laboratorios que utilizan el mismo o diferentes métodos para el mismo analito. Pueden surgir diferencias debido a la trazabilidad de los calibradores, la imprecisión del ensayo, diferencias en la especificidad analítica y en las prácticas de laboratorio individuales.

El cuidado de la salud debe establecerse a partir de mediciones químicas y físicas que ofrezca una estimación de la concentración del mensurando. La combinación de métodos químicos y físicos utilizados para cuantificar "analitos" en el laboratorio clínico está sujeta a la influencia de otras moléculas en la muestra diferentes al analito a medir y a los materiales de referencia, llamados efectos de matriz. Además, la selectividad óptima para el diagnóstico de estructuras moleculares detalladas en el analito solo se conoce para unos pocos mensurandos.

Ha habido un esfuerzo sustancial por parte de fabricantes, gobiernos y organizaciones profesionales para estandarizar o armonizar los métodos utilizando los principios de la trazabilidad. Los programas EQA/PT proporcionan una forma de vigilancia de estos esfuerzos. Sin embargo, el material EQA/PT debe ser adecuado para identificar ambos problemas de una manera rentable.

Uno de los desafíos para los proveedores de EQA/PT es desarrollar u obtener este material adecuado para ese propósito. Idealmente, el material debe ser conmutable y tener una asignación de valor objetivo a partir de métodos de referencia que utilicen materiales de referencia certificados que deben repetirse en diferentes ciclos para permitir una estimación de su precisión. Estos requisitos permiten a los laboratorios monitorear la trazabilidad de los métodos de los fabricantes y la capacidad de los laboratorios para compartir resultados o intervalos de referencia. 

La necesidad de grandes volúmenes de muestra, una amplia gama de concentraciones del mensurando y la estabilidad de la muestra ha llevado a los proveedores a utilizar un material que se trata con estabilizadores y se complementa con materiales de origen humano o no humano y que llevan a Muestras EQA que no son conmutables con muestras clínicas auténticas.

La conmutabilidad de los materiales de referencia, incluido el material EQA/PT, es un tema de actualidad. La conmutabilidad es una proximidad de concordancia entre los resultados de un material de referencia y las muestras clínicas cuando se miden mediante dos o más procedimientos de medición.

Esta discusión cuenta con el auspicio del Working Group on Traceability Education and Promotion of the Joint Committee on Traceability in Laboratory Medicine.

Preguntas a considerarar

1. ¿Cuál es un valor de EQA no conmutable?
2. ¿Qué valor adicional proporciona EQA conmutable?
3. ¿Necesitamos ambos?
4. ¿Qué problemas prácticos ve con EQA conmutable/ no conmutable?

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871- Anticuerpos antifosfolipídicos

Nor Rafeah Tumian, Beverley J. HuntReview: Manejo clínico del síndrome antifosfolípido trombótico. J Clin Med. 2022; 11(3):735. Haemostasis & Thrombosis Centre, Guy’s and St Thomas’ Hospital NHS Foundation Trust, Westminster Bridge Road, London UK.

Resumen

Las manifestaciones trombóticas del síndrome antifosfolípido son a menudo un dilema y un desafío terapéutico. A pesar de nuestro creciente conocimiento de esta enfermedad relativamente nueva, muchos temas siguen siendo ampliamente desconocidos y controvertidos. En esta revisión, resumimos la literatura y las guías más recientes sobre el diagnostico y tratamiento del síndrome antifosfolípido trombótico. Estos incluyen los ensayos de laboratorio involucrados en las pruebas de anticuerpos antifosfolípidos (aPL), el uso de anticoagulantes orales directos en la prevención secundaria, el tratamiento de la trombosis recurrente, los individuos con aPL aislado y el síndrome antifosfolípido catastrófico. El objetivo del tratamiento es prevenir las complicaciones potencialmente mortales y muchas veces incapacitantes del SAF con estrategias antitrombóticas y de prevención de riesgos cardiovasculares. Se proporcionan algunas ideas y actualizaciones sobre temas de actualidad en APS.

1. Introducción

El síndrome antifosfolípido (SAF) es un trastorno hipercoagulable adquirido, inmunomediado y poco frecuente, caracterizado por la presencia de anticuerpos antifosfolípidos persistentes (aPL) en combinación con eventos clínicos de trombosis en el sistema venoso, arterial o microvascular, y/o ciertos embarazos adversos. resultados. Otras manifestaciones comunes del SAF que no son de criterio incluyen trombocitopenia, livedo reticularis o engrosamiento o disfunción de la válvula cardíaca. Los aPL que se incluyen en el panel de pruebas estándar son el anticoagulante lúpico (LA), el anticuerpo anticardiolipina (aCL) y los anticuerpos anti-β2 glicoproteína-I (anti-β2GPI).

El diagnóstico se basó inicialmente en criterios consencuados en una reunión de expertos en 1999 en Sapporo, que posteriormente se revisó en 2006 en Sydney, y este último se utiliza hoy, como se muestra en el Cuadro 1. Las terminologías de APS primario y secundario se han utilizado con frecuencia en la literatura anterior. El SAF primario se define como el SAF que ocurre por sí solo, mientras que el SAF secundario es cuando ocurre con otras afecciones autoinmunes, por ejemplo, lupus eritematoso sistémico (LES), trastornos tiroideos autoinmunes y enfermedad celíaca. Sin embargo, las condiciones autoinmunes superpuestas pueden aparecer en cualquier momento, y el grupo Euro-Phospholipid informó que el 36 % tenía SAF asociado con la presentación conjunta de LES y el 11 % tenía SAF asociado con otras enfermedades.

Cuadro 1

Los criterios de clasificación para el síndrome antifosfolípido basados ​​en los criterios revisados ​​de Sapporo.

Criterios clínicos

• Trombosis vascular: ≥ 1 episodio clínico de trombosis arterial, venosa o de pequeños vasos. La trombosis debe confirmarse mediante criterios objetivos validados (es decir, hallazgos inequívocos de estudios de imágenes o histopatología apropiados). Si se utiliza la confirmación histopatológica, la trombosis debe estar presente sin evidencia de inflamación de la pared del vaso.
• Morbilidad del embarazo: ≥ 1 muerte inexplicada de un feto morfológicamente normal en o más allá de la décima semana de gestación, o ≥1 parto prematuro de un feto morfológicamente normal < 34 semanas de gestación debido a preeclampsia severa o eclampsia (definida según las definiciones estándar) o características reconocidas de insuficiencia placentaria, o ≥3 abortos espontáneos recurrentes inexplicables en < 10 semanas de gestación, con la exclusión de factores maternos y paternos (como anomalías anatómicas, hormonales o cromosómicas)

Criterios de laboratorio:  

• La presencia de anticuerpos antifosfolípidos en ≥ 2 ocasiones con al menos 12 semanas de diferencia y < 5 años antes de las manifestaciones clínicas.
• Presencia de anticoagulante lúpico en plasma
• Título medio a alto de anticuerpos anticardiolipina (> 40 GPL * o MPL *, o > percentil 99 **) de isotipos de inmunoglobulina G (IgG) o IgM en suero o plasma
• Anticuerpos anti-β2-glucoproteína 1 de isotipos IgG o IgM presentes en suero o plasmaNota: 

* GPL y MPL son unidades arbitrarias; 1 GPL o MPL representan 1 μg/ml de anticuerpo IgG o IgM purificado por afinidad, respectivamente. ** El valor exacto depende del ensayo.

Datos limitados sugieren que la incidencia global de APS es de aproximadamente 5 casos por 100.000 personas por año, con una prevalencia estimada de 40 a 50 casos por 100.000 personas. La fisiopatología del APS sigue sin comprenderse por completo. El progreso en nuestro conocimiento de APS ha dado como resultado un enfoque más personalizado para el manejo del paciente. Hasta la fecha, el pilar del tratamiento en SAF es la anticoagulación, que consiste principalmente en antagonistas de la vitamina K (AVK) fuera del embarazo. La selección de la terapia anticoagulante apropiada debe basarse en las características del paciente (edad, comorbilidades subyacentes, riesgos de sangrado, si una mujer está embarazada o planea quedarse embarazada), las características de la enfermedad (tipo de vasos involucrados en la trombosis, sitio de la trombosis, tipo y número de aPL positivos, riesgo de trombosis recurrente y pérdida del embarazo), y factor de tratamiento (tipo de anticoagulante disponible, seguridad y eficacia de los anticoagulantes, acceso a la monitorización de INR para AVK......

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Dr. Anibal E. Bagnarelli,

Bioquímico-Farmacéutico-UBA.

Ciudad de Buenos Aires. R. Argentina