283- Mycobacterium tuberculosis

Mireia Coscolla, Sebastien Cagneux. Consecuencias de la diversidad genómica del Mycobacterium tuberculosis. Seminars in Immunology 2014; 26 (6),:431–444 . Department of Medical Parasitology and Infection Biology, Swiss Tropical and Public Health Institute, Socinstrasse 57, Basel 4002 Switzerland, University of Basel, Petersplatz 1, Basel 4003, Switzerland

Resumen

El agente causal de la tuberculosis humana, complejo Mycobacterium tuberculosis (MTBC), comprende siete linajes distintos filogenéticamente asociadas a diferentes regiones geográficas. En este artículo revisamos los últimos descubrimientos sobre la naturaleza y cantidad en la diversidad genómica dentro y entre linajes MTBC. A continuación, revisamos la evidencia reciente para el efecto de esta diversidad genómica en fenotipos micobacterias medidos experimentalmente y en entornos clínicos. Se concluye que, en general, el Linage 2 más extendida geográficamente (incluye Beijing) y el Linage 4 (también conocido como Euro-Americana) son más virulentos que otros linajes que están geográficamente más restringidos. Este aumento de la virulencia se asocia con respuestas tardías o reducidas  pro-inflamatorias inmunes, a la mayor gravedad de la enfermedad, y a una mejor transmisión. El futuro trabajo debería centrarse en la interacción entre MTBC y la diversidad genética humana, así como en los factores ambientales que modulan estas interacciones.

1. Introducción

La tuberculosis (TB) en los seres humanos es causada principalmente por los miembros del complejo Mycobacterium tuberculosis (MTBC) conocido como Mycobacterium tuberculosis en sentido estricto y Mycobacterium africanum. El MTBC son bacterias ácido-alcohol resistentes gram-positivas transmitidas a través de aerosoles generados por los pacientes con tuberculosis pulmonar. 

El resultado de la infección de TB y la enfermedad es muy variable: la exposición a MTBC puede ser seguido por la rápida eliminación a través de la inmunidad innata, el desarrollo directo de la enfermedad activa, o infección latente que puede o no puede volverse activa hasta varias décadas después de la exposición inicial. La tuberculosis activa comprende una serie de presentaciones, incluyendo la tuberculosis pulmonar clásica, y varias formas de enfermedad extra-pulmonar como la meningitis tuberculosa y la tuberculosis miliar. Cada una de estas diferentes formas de tuberculosis cuentan con una variedad de síntomas que se asocian con diversas respuestas en la recepción del patógeno. 

Tradicionalmente, los diferentes resultados de la infección y la enfermedad tuberculosa se ​​han atribuido al lugar y a las variables ambientales. Varios factores determinantes genéticos humanos se sabe que influyen en la susceptibilidad a la tuberculosis como factores ambientales entre ellos el hacinamiento y la mala ventilación en la exposición a las partículas infecciosas.  Se ha demostrado que una ventilación adecuada puede reducir la transmisión del MTBC. Cada vez más, sin embargo, se está haciendo evidente que un mejor conocimiento de los factores determinantes de la virulencia bacteriana y su interacción con el anfitrión y los factores ambientales mejorará nuestra comprensión de la patogénesis de la tuberculosis.........

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282- MBE en la formaciòn profesional

Elaine YL Leung, Sadia M Malick, Khalid S Khan- The EBM-CONNECT Collaboration. Formación sobre Medicina Basada en la Evidencia en el lugar de trabajo de los bioquímicos clínicos de la próxima generación. Clin Biochem Rev Vol  2013; 34: 93-103- Women’s Health Research Unit, Centre of Public Health and Primary Care, Queen Mary, University of London, London;East Surrey Hospital Redhill, Canada Ave, Redhill, Surrey, United Kingdom.

Resumen

Los bioquímicos clínicos están en la interfaz entre la ciencia de laboratorio y la práctica clínica y en una primera línea para apoyar decisiones clínicas basada en la evidencia. En una era de diagnóstico molecular y de  medicina personalizada, las practicas de laboratorio basada en la evidencia (EBLP) también son cruciales para ayudar a los clínicos a mantenerse al día con esta base de conocimiento en expansión. Sin embargo, no ha un reconocimiento de estas barreras para la implementación de EBLP y su formación. El objetivo de esta revisión es proporcionar un resumen práctico de las estrategias posibles para capacitar a los bioquímicos clínicos de la próxima generación.

La evidencia actual sugiere que el entrenamiento en la medicina basada en la evidencia clínicamente integrado (MBE) es eficaz. Adaptando “paquetes” de e-learning MBE e integrando clubes de revistas basadas en la evidencia se ha demostrado que mejora el conocimiento y las habilidades en este campo. Por otra parte, el e-learning ya no se limita a los paquetes de aprendizaje asistidos por computadora. Por ejemplo, las plataformas de medios sociales como Twitter se han utilizado para complementar las revista y los clubes existentes y proporcionan información de evaluación post-publicación adicional de esas revistas.

Además, la distribución de un plan de estudios EBLP tiene influencia en su éxito. Aunque las técnicas de e-learning sobre  MBE es eficaz, los maestros entrenados  localmente promueve la implementación de esa capacitación . Los cursos de formación, como la formación de “formadores”, ya están disponibles para ayudar a los instructores a identificar y hacer uso de las posibilidades de formación de MBE en la práctica clínica. Por otra parte, las redes de apoyo en prácticas dirigidas al aprendizaje y peer-asistida pueden fortalecer el aprendizaje autodirigido de MBE y la participación en la investigación entre los bioquímicos en formación. Por último, hacemos hincapié en la necesidad de evaluar cualquier programa de entrenamiento EBLP usando herramientas de evaluación validadas para ayudar a identificar los ingredientes más importantes en la formación eficaz de EBLP.

En resumen, se recomienda la formación en el lugar de trabajo de MBE con un enfoque adicional en la superación de las barreras que aparecen para su implementación. Además, los futuros estudios que evalúan la eficacia de la formación MBE deben utilizar herramientas de resultados objetivamente validadas y considerar estos resultados del entrenamiento sobre el entorno y en los pacientes

Introducción

La comprensión de la patología humana y las innovaciones tecnológicas asociadas está impulsando la evolución del laboratorio clínico en una era de diagnóstico molecular y medicina personalizada. Es evidente la necesidad de que los bioquímicos clínicos en formación aprendan a mantenerse al día con esta base de conocimiento en expansión. 

Las pruebas de laboratorio son intervenciones  médicas con riesgos y beneficios asociados. También son un área creciente de la industria de la biotecnología y un creciente número de ensayos clínicos están incorporando estas pruebas para evaluar las potenciales implicaciones terapéuticas de las diferencias moleculares (por ejemplo, en mutación genética y expresión) observadas en sus participantes. Las pruebas de laboratorio en investigación clínica también está expuesta a la misma vulnerabilidad que los métodos y resultados no publicados  en los ensayos clínicos sobre terapéutica. Por otra parte, con las restricciones en el gasto en salud y la necesidad de ampliar el área de cobertura realizado en numerosos países debe garantizarse las evaluaciones coste-efectividad de estas nuevas y novedosas intervenciones médicas .....

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281- BLEE y Gram Negativos

Abreu, Santina, Varela, Yasmín, Millán, Beatriz, Araque, María. Klebsiella pneumoniae y Escherichia coli productoras de beta-lactamasas de espectro extendido, aisladas en pacientes con infección asociada a los cuidados de la salud en un hospital universitario. Enf. Inf. y Microbiologia (Mexico) 2014;34 (3):92-99.  Laboratorio de Microbiología Molecular. Facultad de Farmacia y Bioanálisis. Universidad de Los Andes, Mérida 5101, Venezuela

Introducciòn

La producción de β-lactamasas de espectro extendido (BLEE) es el mecanismo más frecuente observado en bacilos Gram negativos resistentes a los antibióticos β-lactámicos. Estas enzimas hidrolizan la unión amida del anillo β-lactámico de las penicilinas, oximinocefalosporinas y los monobactámicos y son inhibidas por el ácido clavulánico, sulbactam y tazobactam. La mayoría de las BLEE producidas por miembros de la familia Enterobacteriaceae son usualmente variantes alélicas de las conocidas β-lactamasas TEM y SHV. Sin embargo, desde los años 90, otras BLEE incluidas en la clase A de Ambler, identificadas como CTX-M, se han diseminado rápidamente en todos los continentes, en ambientes intra y extrahospitalarios, en humanos y animales. Estas enzimas se encuentran principalmente localizadas en plásmidos transferibles, que a menudo también albergan genes que median la resistencia a otras clases de antimicrobianos, lo cual favorece la aparición de cepas con resistencia múltiple, que incluye fenotipos resistentes a los aminoglucósidos, fluoroquinolonas, co-trimoxasol, entre otros.

La gravedad de las infecciones asociadas con los cuidados de la salud (IACS) se incrementa, cuando las bacterias implicadas son resistentes a los antibióticos,especialmente las productoras de BLEE. Las principales enterobacterias involucradas en las IACS y productorasde BLEE son Klebsiella pneumoniae y Escherichia coli. La frecuencia de BLEE en estas especies bacterianas es variable y en Europa la producción de estas enzimas se observa principalmente en K. pneumoniae (30%), mientras que en el continente asiático es más frecuente en cepas de E. coli (67%), seguida por K. pneumoniae (55%). En Latinoamérica, la prevalencia de BLEE en K. pneumoniae y E. coli oscila entre 45.5% – 51.9% y 8.5 – 18.1%, respectivamente.

A partir de 1987 en Venezuela, se ha observado un incremento marcado en la producción de BLEE en cepas de E. coli y K. pneumoniae (25%). Desde entonces, numerosos estudios han descrito la presencia de enterobacterias productoras de TEM, SHV y CTX-M en la IACS en distintas regiones y hospitales del país. Sin duda, la prevalencia de los diferentes tipos de BLEE y su distribución no es un fenómeno estático, por el contrario se observa una dinámica intensa en la dispersión de los genes bla-BLEE, gracias a una plataforma genética eficiente que les permite diseminarse y movilizarse entre especies y géneros bacterianos diferentes. En este sentido, la detección rápida de BLEE en cepas clínicas es fundamental, no solo para indicar la antibiótico-terapia adecuada, sino también para implementar estrategias rigurosas para la contención de clones resistentes y vigilar la circulación de los genes blaBLEE en áreas hospitalarias de alto riesgo.

Por lo expuesto, el propósito de este trabajo fue determinar fenotípicamente la presencia de BLEE y la distribución de los genes bla-BLEE en cepas de K. pneumoniae y E. coli aisladas en pacientes con las IACS, internados en los servicios hospitalarios de medicina interna del Hospital Universitario de Los Andes, Mérida, Venezuela.

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280- MBLs en P.aeuruginosa

Andréa Lucena a, Libera M. Dalla Costa, Keite da Silva Nogueira, Adriana P. Matos d, Ana C. Gales de, Sonia M. Raboni .Comparación de pruebas fenotípicas para la detección de metalo-beta-lactamasas en muestras clínicas de Pseudomonas aeruginosa. Elsevier Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica;  2014; 32 (1):623-4. 

Resumen

Las metalo-β-lactamasas (MBL) que producen las bacterias gram-negativas son un creciente problema de salud pública en todo el mundo. Las pruebas de detección para la identificación rápida y específica de estos patógenos son esenciales y deben ser incluídas entre las pruebas de rutina. Este estudio tiene como objetivo determinar la frecuencia de MBL en aislamientos de Pseudomona aeruginosa resistentes a carbapenem y evaluar la precisión de diferentes pruebas en la detección de la producción de MBL. Entre enero de 2001 y diciembre de 2008 un total de 142 cepas de P. aeruginosa no susceptibles a imipenem fueron aisladas de muestras clínicas provenientes de pacientes hospitalizados. Estas cepas fueron examinadas por PCR, prueba de MBL-E, prueba de sinergia de doble disco (DDS), y prueba de disco combinado (DC). La concentración inhibitoria mínima (CIM; g/ml) se determinó mediante dilución en agar. Se realizó electroforesis en gel de campo pulsado (PFGE) a todas las muestras. La secuenciación se realizó para confirmar y definir la variante de MBL y subtipos. Por PCR y análisis de secuencia de ADN, 93 cepas fueron confirmadas como positivas para MBL. A su vez, 91 cepas fueron confirmadas para el gen blaSPM-1, 1 cepa para el gen bla IMP-1, y 1 cepa para el gen bla IMP-16. La prueba de PFGE muestra un patrón clonal. Se evaluó la sensibilidad, especificidad, valores predictivos positivos y negativos para todas las pruebas. El ensayo DDS (CAZ-MPA) fue el método óptimo para la detección de la producción de MBL en las cepas de P. aeruginosa. Sin embargo, los resultados del ensayo de DC (IMP/EDTA) mostraron una estrecha concordancia con los de la DDS. Adicionalmente, el ensayo de DC permitió una interpretación más objetiva de los resultados, no requiriendo el uso de una sustancia tóxica.

Introducción

Las Metalo-β-lactamasas (MBLs) son determinantes de resistencia para aumentar la relevancia clínica de las bacterias gram-negativas, especialmente en P. aeruginosa, Acinetobacter spp., y miembros de la familia de enterobacterias. La difusión mundial que han adquirido los genes de las metalo-β- lactamasas genes y la aparición de nuevas variantes se están convirtiendo en una amenaza emergente para la salud pública, ya que por lo general lo producen elementos genéticos móviles que difunden rapidamente. Las tasas de mortalidad en aumento se han documentado en los pacientes infectados por productores de  MBL- P.aeruginosa , y se han  exacerbados por inadecuada y empírica terapia, por lo tanto, la detección temprana y la identificación de los organismos productores de MBL es de crucial importancia para la prevención de la diseminación nosocomial a través de un tratamiento adecuado, así como la implementación de un sistema de  control de infecciones.

Se han informado varios métodos fenotípicos para detectar microorganismos que llevan MBL Actualmente, las pruebas más frecuentemente utilizadas son la prueba de sinergia de disco doble (DDST), el ensayo de disco combinado (CD) y el e-test MBL con resultados discordantes. Sin embargo, estas pruebas se han demostrado en función de la metodología empleada, los sustratos β-lactámicos usados, la presencia de inhibidores de MBL (IMBL), el género bacteriano probado y la prevalencia local de tipos de MBL............................

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279- Hiperkalemia

Julie R. Ingelfinger. Editorial ¿Una nueva era para el tratamiento de la hiperpotasemia? N Engl J Med 2015; 372: 275-277 

La concentración de potasio extracelular es normalmente 3,5 a 5,0 mmol por litro. La hiperpotasemia se define como un nivel de potasio en plasma mayor de  5,0 mmol por litro. La hiperpotasemia leve (5,0 a 5,9 mmol por litro) requiere un monitoreo clinico y evitar una alta ingesta de potasio porque a menudo, el cambio de terapias pueden aumentar los niveles de potasio. Mayores grados de hiperpotasemia:  niveles de potasio de 6,0 a 7,0 mmol por litro (hiperpotasemia moderada) y más de 7,0 mmol por litro (hiperpotasemia marcada) pueden provocar arritmias y paro cardíaco, con resultados fatales.

La hiperpotasemia es especialmente común en los pacientes con enfermedad renal crónica y aquellos con insuficiencia cardíaca. Irónicamente, la terapia de protección para estas condiciones a menudo incluye medicamentos que interrumpen en el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) y al hacerlo puede dar lugar a un aumento de potasio plasmático. 

Los motivos de niveles elevados de potasio en pacientes con enfermedad renal crónica son el aumento de la ingesta de potasio, el manejo de potasio alterado por los riñones, la resistencia a la aldosterona (que conduce a la disminución de la excreción de potasio en el túbulo distal), acidosis, y la falta de insulina. Medicamentos como los inhibidores del SRAA, espironolactona o eplerenona, y suplementos de potasio, todos los cuales pueden aumentar los niveles de potasio, agravan el problema.

El control de la hiperpotasemia en pacientes con enfermedad renal crónica y en aquellos con insuficiencia cardíaca ha demostrado ser difícil. El control de la dieta, el uso vigoroso de tratamiento diurético, la provisión de bicarbonato, y limitar el uso o la reducción de la dosis de fármacos que aumentan los niveles de potasio puede controlar eeste ión de manera que no sea necesaria una terapia vinculante potasio específico. Sin embargo, estas estrategias no suelen tener éxito. 

Los medicamentos que reducen los niveles de potasioserico, se han limitado al poliestireno sulfonato de sodio (Kayexalate) que es un intercambiados de potasio-sodio, o un fármaco similar, el sulfonato de poliestireno de calcio, que intercambia de potasio-calcio. El  Kayexalate, se desarrolló en la mitad del siglo XX y requiere se administre con agua, y en general con el agregado de sorbitol. La preparación, que se toma por vía oral, tiene un sabor desagradable y puede causar diarrea. Cuando se administra como un enema, también es desagradable. En raras ocasiones, se puede producir una necrosis del colon. Por otra parte los diuréticos como la furosemida, no funcionan bien con los pacientes con enfermedad renal crónica. Por lo tanto, los nuevos medicamentos serían bienvenidos.........

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278- Desequilibrios del sodio plasmático

Richard H. Sterns, Los trastornos del sodio plasmático - Causas, Consecuencias y Corrección. N Engl J Med 2015; 372:55-65. From the University of Rochester School of Medicine and Dentistry and Rochester General Hospital, Rochester, NY.

Las células humanas viven en agua salada. Su bienestar depende de la capacidad del cuerpo para regular la salinidad de los fluidos extracelulares. Mediante el control de la ingesta y excreción de agua, el sistema osmoregulatorio normal impide que la concentración de sodio en plasma se desvíen fuera de su rango normal (135 a 142 mmol/L). Una falla en el sistema que regular dentro de este rango expone a las células al estrés hipotónico o hipertónico. Esta revisión considera las causas y consecuencias de una concentración plasmática de sodio anormal y ofrece un marco para corregirlo.

Concentración plasmatica de sodio y tonicidad extracelular

La concentración plasmática de sodio afecta el volumen celular. El término "tonicidad" describe el efecto del plasma en las células - la hipotonicidad hace que las células se hinchan y hipertonicidad hace que se contraigan-. Hipernatremia siempre indica hipertonía. La hiponatremia suele indicar hipotonicidad, pero hay excepciones (por ejemplo, hiponatremia hiperglucémico y pseudo-hiponatremia) que no están cubiertas en esta revisión.

Concentración plasmática de sodio y el contenido de agua y electrolitos en el cuerpo

Las concentraciones del soluto (osmolalidades) deben ser iguales dentro y fuera de las células porque los canales de agua (acuaporinas) hacen las membranas celulares permeables al agua.  La "bomba de sodio" (Na + / K + -ATPasa) excluye funcionalmente de sodio de las celulas,  y reliza el  intercambio con el potasio por medio de un transporte activo. Aunque el sodio es en gran parte extracelular y potasio es intracelular, los fluidos corporales pueden ser considerados que estan en un "estanque" que contiene sodio, potasio y agua, debido a los gradientes osmóticos que se suprimen rápidamente por el movimiento del agua a través de membranas celulares. Como tal, la concentración de sodio en el plasma debe ser igual a la concentración de sodio más potasio en el agua corporal total. Esta relación teórica fue validado empíricamente por Edelman et al. que utilizaba isótopos para medir cationes intercambiables en el cuerpo y el agua.................

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Comentarios sobre Sodio plasmático y enfermedad cardiovascular

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277- Evaluación del control pre-quirurgico

Czoski-Murray C, Lloyd Jones M, McCabe C, Claxton K, Oluboyede Y, Roberts J, et al. ¿Cuál es el valor de las pruebas de forma rutinaria del hemograma completo, electrolitos y urea, y pruebas de función pulmonar antes de la cirugía electiva en pacientes sin indicación clínica aparente y en subgrupos de pacientes con co-morbilidades comunes: una revisión sistemática de la literatura clínica. Health Technol Assess 2012;16(50).

Antecedentes

En 2003, el National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) publicó la Guía Clínica 3, que examinó el uso de pruebas pre-operatorias de rutina previas a la cirugía de bajo riesgo. Antes de la preparación de estas directivas, Munro et al. (J Munro, stand A, J. Nicholl pruebas preoperatorias de rutina: una revisión sistemática de la evidencia. Salud Technol Evalúe 1997; 1 (12)) realizò una revisión sistemática  en nombre del Health Technology Assessment Programme. En este estudio se emprendió una revisión de la literatura. Estas dos opiniones han definido y actualizan el propósito de las pruebas pre-operatorio de pacientes aparentemente sanos.

Sobre la  base de la evidencia utilizada para producir estas pautas, el 50% fueron clasificados como "ámbar" (es decir, el beneficio de la prueba era desconocido). Por lo tanto, a pesar de la existencia de una investigación primaria, la evidencia sobre la cual basar los protocolos de pruebas pre-operatorias no fue concluyente. Junto a esto ha habido una creciente conciencia de la posibilidad de que se estan sometiendo a los pacientes a pruebas no-necesarias, y como resultado de evaluaciòn de los exámenes se percibe que estas pruebas pueden alarmar a los pacientes a pesar de que ellas tienen poca importancia clínica.

Metas y objetivos

Los objetivos de este estudio fueron estimar la efectividad clínica y la relaciòn coste-efectividad de las pruebas pre-operatorias de rutina en:  recuento sanguíneo completo (FBC), electrolitos, función renal [urea y electrolitos prueba (UyE)] y la prueba de función pulmonar (PFT)] en pacientes adultos que fueron sometidos a procedimientos quirurgicos electivo de menor grado (Grado 1) e grado intermedio (Grado 2) según clasificacion de la American Society of Anaesthesiologists (ASA; Ademas, se comparan las Recomendaciones NICE  con la practica habitual, se evalua la relaciòn costo-efectividad de las ordenes emitidas en cada de estas pruebas en este grupo de pacientes identificando el valor esperado de la información. Esto determinará si hay o no hay argumentos de valor para el que el NHS decida una mayor investigación primaria sobre el uso de estas pruebas en este grupo de pacientes.

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El Health Technology Assessment (HTA) programme), forma parte del National Institute for Health Research (NIHR), se creó en 1993. Produce información sobre  investigaciones de alta calidad sobre eficacia,  costos e impacto más amplio de tecnologías de la salud para aquellos agentes que  utilizan, gestionan y proporcionan atención en el NHS. Las "Health Technologies" se definen ampliamente como todas aquellas intervenciones utilizadas para promover la salud, prevenir y tratar la enfermedad, y mejorar la rehabilitación y cuidados del paciente a traves del tiempo. 

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276- Analisis modal de fallos-efectos

Ángeles Giménez Marina y co-autores. Aplicación del análisis modal de fallos y sus efectos a la fase pre-analítica de un laboratorio clínico. Elsevier. Rev Lab Clin. 2010;3 (4):161–170

Resumen

La seguridad es una condición dinámica y debe ser la filosofía que sustente la mejora de la calidad en el ámbito sanitario. Las estrategias para reducir incidentes pasan por abordarlos desde un enfoque general para soluciones generales a largo plazo, admitir que los errores se producen (cultura), se notifican (sacan a la luz), y se analizan los factores causales, todo ello desde una actitud proactiva, preventiva y sistemática.

Material y método: El Laboratorio Clínico del Hospital de Antequera propuso en el año 2006 realizar un análisis descriptivo modal de su fase pre-analítica, proceso de alto riesgo para la seguridad del paciente, en el que se genera el mayor porcentaje de errores y donde intervienen un importante número de profesionales, la mayoría ajenos al laboratorio cuya contribución al resultado final es decisivo, aplicando el Análisis Modal de Fallos y sus Efectos (AMFE).

Resultados: En función del número de prioridad de riesgo, se propusieron acciones de mejora, rediseñaron procesos, se realizaron procedimientos e instrucciones y se implementaron indicadores para medir resultados en el tiempo y evaluar las actuaciones para una mejora continua. 

Conclusiones: Lo importante al hablar de seguridad en los laboratorios, es la fiabilidad en cuanto a ausencia de errores, y la utilidad de la información que generamos. En este sentido, el AMFE resulta ser una fuente de información importante para detectar fallos activos y los latentes del sistema. Además, la participación y difusión de este tipo de trabajos fomenta el compromiso y la responsabilidad de los profesionales en la seguridad.

Introducción

El acceso a una atención sanitaria segura es un derecho básico del ciudadano y debe reconocerse como uno de los fundamentos de la calidad en cualquier ámbito sanitario. Hablar de seguridad del paciente implica practicar una atención sanitaria libre de daños evitables, es decir, ausencia de accidentes, lesiones o complicaciones, producidas como consecuencia de la atención a la salud recibida, algo difícil de obtener ya que todo proceso lleva asociado un cierto grado de inseguridad intrínseca y de asociación de procesos cada vez más complejos, tecnología e interacciones humanas, que favorece el riesgo de incidentes…………..

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275- Pre-analitica en orina

Joris Delanghe, Marijn Speeckaert Requisitos Preanalytical de análisis de orina, Biochemia Medica 2014;24(1):89–104 Department of Clinical Chemistry and Department of Nephrology, Ghent University Hospital, Gent, Belgium

Resumen

La orina puede ser un producto no muy apreciado, pero contiene una enorme cantidad de información. En el analisis de orina los procedimientos estandarizados para su  recolecciòn, transporte,  preparaciòn  y el análisis deben ser  una base estrategica de diagnóstico eficaz. La reproducibilidad en su análisis  ha ido en gran medida mejorado debido a los recientes avances tecnológicos, y los requisitos preanalíticos  han ganado importancia y se han vuelto más estrictos. Debido a la forma de recolecciòn que hacen los propios pacientes las variaciones pre-analiticas son críticas. Varios métodos de muestreo e inapropiado transporte de las muestras puede causar importantes errores preanalíticas. El uso de conservantes puede ser útil para determinados analitos pero lamentablemente el conservador universal que permite un análisis completo de la orina no existe  y ello es de la mayor importancia en los nuevos metodos de diagnostico que existen actualmente. La presente revisión se ocupa de los problemas preanalíticos actuales y los requisitos para los analisis de orina  más frecuente.

Introducción

Depues de la sangre total, el suero y plasma, la orina es el material màs utilizado en el cribado diagnóstico. Durante décadas, la microscópia del sedimento urinario ha sido estándar de oro. La introducción de nuevas tecnologías y automatización ha mejorado la precisión y la productividad del proceso, pero   por otra parte, la consolidación del laboratorio ha aumentado su distancia con el paciente, lo que ha  creado un gran desafío preanalítico y es importante centrarse en esta fase de las pruebas para mejorar la fiabilidad de sus resultados y para reducir los costos de atención de la salud . 

En el laboratorio clínico, calidad total se podría definir como la garantía de una actividad realizada correctamente durante todo el proceso de la prueba, proporcionando diagnóstico médico valioso y eficaz para el cuidado del paciente. Las mejoras en su fiabilidad y la estandarizaciòn de técnicas de análisis, reactivos e instrumentación han contribuido en los ùltimos 30 años a una reducción en 10 veces la tasa de error analítico. 

Si bien el avance en la tecnología, informàtica  y métodos de garantía de calidad han contribuido a una reducción adicional en el error diagnóstico, la parte del león de los errores en el diagnóstico de laboratorio (y en el análisis de orina en en particular) quedan fuera de la fase analítica y son  las etapas pre y post-analítica que son mucho más vulnerables 

Varios subfases se han identificado en la fase preanalítica del análisis de orina. La recolecciòn, la conservaciòn de la muestra, su transporte al laboratorio, su recepción y nuevo trasporte a la sección del laboratorio donde se ralizan las pruebas  puede ser importantes fuentes de error. Un mayor esfuerzo se debe realizarse en la fase preanalítica para la reducción adicional de errores y en esta presentaciòn se realizara una visión general de los retos preanalíticos en el análisis de orina.

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274- Mieloma mùltiple

H Ludwig, D Milosavljevic, N Zojer, J M Faint, A R Bradwell, W Hübl, S J Harding.  La relaciones de inmunoglobulina de cadenas pesada / liviana  mejorar la detección y monitoreo de paraproteína, identifica la enfermedad residual y se correlacionan con la supervivencia en pacientes con mieloma múltiple. Leukemia.2013; 27(1): 213–219.    Wilhelminenhospital Department of Medicine I, Center for Oncology and Hematology, Department of Laboratory Medicine, Wilhelminenhospital, Vienna, Austria The Binding Site Group, Department of Immunity and Infection, Medical School, University of Birmingham, Birmingham, UK

Resumen

Se ha utilizado un novel ensayo para la detección y medición de inmunoglobulinas monoclonales cadena pesada/liviana (HLC), la evaluación de respuesta y el pronóstico. Esta prueba permite la identificación y cuantificación de los diferentes tipos de cadena livianas de cada clase de inmunoglobulina (por ejemplo, IgGκ y IgGλ) y permite el cálculo de las relaciones entre inmunoglobulinas monoclonal/policlonal (relación HLC). Se procesaron secuencialmente 156 pacientes con mieloma IgG o IgA que comenzaron con tratamiento de primera línea y que fueron monitoreados durante periodo medio de 46,1 meses. Los resultados se compararon con los obtenidos con las técnicas convencionales (electroforesis de proteínas séricas (SPEP), electroforesis de inmunofijación (IFE), nefelometría (NEPH), y la prueba de cadenas livianas libres (FLC)). Nuestros datos muestran que el ensayo HLC permitió la cuantificación de las proteínas monoclonales que no fueron medidas con precisión por SPEP o NEPH. Cuando se aplicaron tanto las pruebas HLC y  FLC para la evaluación de la respuesta, el exceso clonal se observó en 14/31 pacientes con respuesta completa (RC).  La relación HLC indicó la presencia de la enfermedad en 8/31 pacientes que lograron CR y, los estudios secuenciales indicaron una recaída en tres pacientes antes de que el IFE se convirtiera en positivo. Las relaciones HLC altamente anormales en su presentación se asociaron significativamente con menor supervivencia global (40,5 meses vs mediana no alcanzado, P = 0,016).   

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273- Pruebas no necesarias

Bill Malone. ¿Cómo pueden los laboratorios "taklear" la demanda de pruebas de alto volumen y bajo costo? Clinical Laboratory News SEP.1.2013

Con el crecimiento de las pruebas genéticas especiales que pueden costar miles de dólares, algunos grandes centros médicos se han vuelto más agresivos en mantener bajo control las ordenes medicas con costosas pruebas. Pero mientras que el freno de las pruebas de precio elevado puede ofrecer una solución rápida, otro problema se  oculta en la  frecuente utilización de las pruebas de rutina: son bajos costos, demandan grandes cantidades de recursos en el laboratorio y en los pedidos de los pacientes

El ahorro de costes en la reducción de pruebas innecesarias están bien documentados, pero un segundo y más importante objetivo es la seguridad del paciente. Mediante la reducción de pruebas de alto volumen, los hospitales pueden reducir el riesgo de anemia iatrogénica y la transfusión de los pacientes y al mismo tiempo evitar volcar sangre humana por el desagüe sin ninguna razón. Aunque el enfoque conservador para flebotomía no es nuevo, el aumento de los costes sanitarios y programas gubernamentales que miden la satisfacción y la seguridad de los pacientes están poniendo un nuevo énfasis en esta área.

Incluso en instituciones como la prestigiosa Clínica Cleveland en Ohio, los laboratoristas han descubierto que los médicos que estàn muy ocupados, con frecuencia ordenan a diario  la repetición de las pruebas el mismo día, simplemente por costumbre y prisa. Según Gary W. Procop, (MD), quien lidera el comité sobre utilización de pruebas, menciona que el estudio de estos tipos de pruebas innecesarias y frecuentes es una manera en que los laboratoristas sientes un impacto directo en la atención sanitaria de los pacientes, "La disminución de la flebotomía innecesaria es una importante forma en que los laboratoristas pueden demostrar que realmente se preocupan por la satisfacción del paciente ", dijo. "Este es un gran valor añadido para mejorar la utilización de la prueba de estas pruebas más allá de una mayor eficiencia o ahorro de costes." El Dr. Procop también es Presidente de Patología Molecular de la Clínica Cleveland, y Director Médico de los laboratorios de microbiología, micología, parasitología y moleculares.

¡Piénsenlo!

Incluso cuando los pacientes no tienen gastos de su propio bolsillo, en realidad estan pagando con algo màs importante: su propia sangre. Aunque el pinchazo ocasional en el brazo de pacientes ambulatorios parece intrascendente, los observadores han expresado desde hace tiempo su preocupación por la frecuencia en que los pacientes hospitalizados desperdician su sangre. En el hospital, los patrones de conducta  con relacion a las pruebas diarias de rutina van más allá de  su incomodidad.

En un ejemplo, los investigadores canadienses pidieron a los médicos del Hospital de St. Paul en Vancouver, no ordenar recuento sanguíneo completo (CBC) y paneles metabólicos cuando no tienen una indicación diagnostica específica, con el objeto de reducir CBC y paneles metabólicos innecesarios. Peter Dodek, Presidente del Grupo de Trabajo de Cuidados Críticos en el Centro de St. Paul para la Evaluación de la Salud y Ciencias de resultados, condujo este estudio sobre mejora de la calidad y también es profesor de medicina en la Universidad de Columbia Británica..................

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272- Cetosis diabètica

Dyanne P. Westerberger. Cetoacidosis diabética: evaluación y tratamiento. Am Fam Physician. 2013 Mar 1;87(5):337-346. Cooper Medical School of Rowan University, Camden, New Jersey

Resumen

La cetoacidosis diabética se caracteriza por un nivel de glucosa sérica mayor de 250 mg/dl, un pH menor de 7,3, un nivel de bicarbonato en suero inferior a 18 mEq/L, un nivel de cetona sérica elevada, y deshidratación. La deficiencia de insulina es el principal factor precipitante. La cetoacidosis diabética puede ocurrir en personas de todas las edades. Sobre 4080 pacientes, el 14% de los casos se presentan en personas mayores de 70 años, el 23 % en personas de 51 a 70 años de edad, el 27 % de las personas entre 30 y 50 años de edad, y 36 % en las personas menores de 30 años. La tasa de letalidad es de 1 a 5 %. Alrededor de un tercio de todos los casos son en personas sin antecedentes de diabetes mellitus. Los síntomas comunes incluyen poliuria con polidipsia (98 %), pérdida de peso (81%), fatiga (62 %), disnea (57 %), vómitos (46%), que precede a la enfermedad febril (40%), dolor abdominal (32% ) y polifagia (23%). Su control se realiza mediante medición de A1C, nitrógeno ureico en sangre, creatinina, glucosa sérica, electrolitos, pH,  cuerpos cetonicos de suero. El hemograma completo, el análisis de orina, la electrocardiografía, el cálculo de anión gap osmolar donde la brecha puede diferenciar cetoacidosis diabética de un estado hiperosmolar hiperglucémico, gastroenteritis, cetosis y otros síndromes metabólicos, puede ayudar en el diagnóstico de las condiciones comórbidas. El adecuado tratamiento incluye la administración de líquidos por vía intravenosa e insulina, y se debe monitorear los niveles de glucosa y electrolitos. El edema cerebral es raro pero es una grave complicación que se presenta predominantemente en niños. Los médicos deben reconocer los signos de cetoacidosis diabética para el diagnóstico rápido, e identificar los síntomas tempranos de prevenirlo. La educación del paciente debe incluir información sobre cómo ajustar la insulina durante tiempos de enfermedad y cómo monitorear los niveles de glucosa y cetona, así como información sobre la importancia del cumplimiento de la medicación prescripta..................

Fisiopatologìa

La Cetosis Diabètica (DKA) es el resultados de la deficiencia de insulina en diabetes de nueva aparición, del incumplimiento de tratamiento de insulina, la prescripción o el uso de drogas ilícitas, y el aumento del consumo de insulina debido a una infección.  Esta deficiencia de insulina estimula la elevación de las hormonas contra-reguladoras (glucagón, catecolaminas, cortisol, y hormona del crecimiento). Sin la capacidad de utilizar la glucosa, el cuerpo necesita fuentes de energía alternativas. Aumenta la actividad de lipasa, causando un desgaste del tejido adiposo que produce ácidos grasos libres. Estos componentes se convierten en acetil coenzima A, algunas de las cuales entran en el ciclo de Krebs para la producción de energía; el resto se divide en cetonas (acetona, acetoacetato, y β-hidroxibutirato). Las cetonas se pueden utilizar como fuente de energía, pero se acumulan rápidamente. El glucógeno y proteínas se catabolizan para formar glucosa. Juntos, estos factores promueven la hiperglucemia, que conduce a una diuresis osmótica que resulta en deshidratación, acidosis metabólica, y un estado hiperosmolar.................... 

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271- 1,5-AG y diabetes

Patrick R. Lawlerm, Samia Mora. Más allá de la Glucemia media: 1,5-anhidroglucitol y complicaciones microvasculares de la diabetes. Clinical Chemistry 2014 vol. 60 (11) 1359-1361. Brigham and Women's Hospital, 900 Commonwealth Ave East, Boston, MA

Definir el riesgo de complicaciones microvasculares asociadas con la diabetes mellitus es clínicamente importante para la identificación de las personas en riesgo y la evaluación de la eficacia del tratamiento. En los pacientes diabèticos, la mediciòn de glucemia media y la hemoglobina glicosilada A 1c (HbA 1c ),  esta relacionada  con  complicaciones microvasculares, pero estos bio-marcadores no explican la totalidad del riesgo observado. Esto ha llevado a la hipótesis de que las complicaciones microvasculares pueden resultar no sólo de la hiperglucemia crónica sostenida sino también de "excursiones" glucémicas (definiendo excursiones como desviaciòn de una actividad regulada). Por lo tanto, la identificación de biomarcadores que esten asociados con estas excursiones tienen un significado clínico directo.

Por ejemplo, en la referencia del  Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) sobre Terapia de diabetes convencional vs. Terapia intensiva de insulina  bajo control de la HbA 1c,  en los 2 grupos de tratamiento no se han producido reducciones similares en la incidencia de las complicaciones microvasculares. La mayor tasa de complicaciones microvasculares observados en el grupo de terapia convencional de DCCT puede haber sido debido a excursiones glucémicas más grandes, ya que este grupo tenía un menor número de inyecciones diarias de insulina. De hecho en el DCCT, la mayor variabilidad en la medición de la HbA 1c de un individuo, se asoció con un mayor riesgo de complicaciones microvasculares y añadió  información de riesgo más allá de las medidas de glucemia normales. Mecánicamente, tanto las hiperglucemia como las excursiones glucémicos resultan en un estrés oxidativo, probablemente a través de la sobreproducción de superóxido en la cadena mitocondrial de transferencia de electrones, que genera productos avanzados finales de glicación , que activan  la proteína Kinasa C y el factor nuclear-kappa B, y aumenta la vía de flujo de la hexosamina.

El 1,5-Anhidroglucitol (1,5-AG) es un biomarcador candidato para evaluar las excursiones glucémicas; es  un monosacárido dietético, similar a la glucosa, que se filtra libremente en el glomérulo renal y, posteriormente, compite con la glucosa para su reabsorción en los túbulos renales. En presencia de altas concentraciones de glucosa en sangre, la reabsorcion del 1,5-AG se  reduce lo mismo que su concentracion sérica. Por lo tanto, las concentraciones menores de 1,5-AG se correlacionan con episodios de hiperglucemia más frecuentes (más comúnmente en la  hiperglucemia post-prandial) y se reflejan su tendencias durante un tiempo mayor de 1 a 2 semanas.

Varios estudios anteriores han sugerido una asociación entre 1,5-AG y las complicaciones microvasculares diabéticas  y la aterosclerosis. Sin embargo, estos estudios se han tenido un limitado nùmero de  muestra. En la edición de este Clinical Chemistry, Selvin et al. realizan un estudio que utiliza datos de en màs de 10.000 participantes en la poblacion del Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC)  para examinar la asociación del 1,5-AG con retinopatía prevalente, incidente enfermedad renal crónica (CKD), y la incidencia de diabetes . El estudio se realizo con un seguimiento prospectivo (aproximadamente 20 años) para el CKD y la incidente de diabetes. Aunque el 1,5-AG se midió años después de la extracción de la muestra, el acuerdo interensayo de duplicados de las muestras seleccionadas al azar fue excelente (fiabilidad 0,99) …………….

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269- Niveles de lactato elevados

Lars W. Andersen, Julie Mackenhauer, Jonathan C. Roberts, Katherine M. Berg,,  Michael N. Cocchi, Michael W. Donnino.   Etiología y abordaje terapéutico del lactato elevado.  Mayo Clin Proc. Oct 2013; 88(10): 1127–1140.   Research Center for Emergency Medicine, Aarhus University Hospital, Denmark, Department of Emergency Medicine; Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, MA, United States; Department of Medicine, Division of Pulmonary Critical Care Medicine, Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, MA, United States

Resumen

Los niveles de lactato son evaluados comúnmente en pacientes gravemente enfermos. Aunque se usa más comúnmente en el contexto de la evaluación del shock, el lactato puede estar elevado por muchas otrs razones. Mientras que la hipo-perfusión tisular es probablemente la más común de todas, existen muchas otras etiologías o factores que contribuyen a ello. Los médicos deben ser conscientes de las numerosas causas posibles de su elevaciòn por su importancia clínica y pronóstica, dado que un lactato elevado varía mucho según el estado de la enfermedad. Por otra parte, puede ser necesario  adaptar la terapia especifica a la causa subyacente de su elevación.  Esta revisión se basa en una búsqueda exhaustiva en PubMed y contiene una visión general de la fisiopatología de la elevación de lactato seguido por una mirada en profundidad de sus variadas etiologías, incluidas las causas relacionadas con su medicación.  Además se discutirán las fortalezas y debilidades del lactato como herramienta de diagnóstico/pronóstico y su uso potencial como un criterio de valoración clínica durante la reanimación. La revisión concluye con algunas recomendaciones generales sobre el manejo de los pacientes con lactato elevado.

Introducción

Los niveles de lactato en la práctica clínica se utilizan a menudo como marcador sustituto en el diagnostico de  la gravedad de la enfermedad y para medir la respuesta a las intervenciones terapéuticas. El uso de lactato como herramienta de pronóstico clínico fue sugerida por primera vez en 1964 por Broder y Weil cuando observaron que un exceso de lactato > 4 mmol / L,  estaba  asociado a malos resultados en los pacientes con shock indiferenciado.  Desde entonces, mucho se ha publicado sobre la utilización de lactato en una variedad de poblaciones de pacientes. Por otra parte, las causas de lactato elevado aparte de hipo-perfusión tisular que han sido reconocidosdeben ser considerados en el contexto clínico apropiado.

La siguiente revisión se centra en el uso y la interpretación de los niveles de lactato a través de varios estados de enfermedad y escenarios clínicos. En primer lugar, vamos a describir la fisiología y fisiopatología de la producción de lactato. Luego se discutiran las diferentes etiologías de lactato elevado centrándose primero en los estados de hipoxia /hipo-perfusión tisular (tipo A) y luego en otras causas no relacionadas con la hipoxia tisular (tipo B). Por último, se propone una lista de control clínico para el diagnóstico diferencial y el enfoque sobre el tratamiento de lactato elevado y además se discuten sus limitaciones.

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268- Prueba de Estradiol.

*Julie D Newman, **David J Handelsman. Desafíos en la medición de Estradiol: Comentarios sobre la Declaración de  Posición The US Endocrine Society *Southern Cross Pathology Australia, Monash Medical Centre, ** ANZAC Research Institute, University of Sydney, Concord Hospital, Australia.

Introducción

La medición de estradiol (E2) es cada vez más importante en el manejo clínico tanto para el diagnóstico y seguimiento de tratamiento de los trastornos reproductivos, así como para la investigación de enfermedades hormona-dependientes. Como único estrógeno bioactivo en los seres humanos, el E2 es responsable no sólo del desarrollo de la función reproductiva en el tratamiento de trastornos de la fertilidad, sino también se ha reconocido cada vez más los efectos de gran alcance sobre los tejidos no reproductivos, incluyendo la patogénesis de los trastornos comunes como las enfermedad cardiovascular, cáncer hormona-dependientes y fractura osteoporótica. Las investigaciones  recientes  indica que es probable que se desarrollen en el futuro ideas desde el punto de vista diagnóstico y de gestión clínica, una vez que se hayan mejorado las técnicas de rutina de E2 y  que sean más accesibles.

The US Endocrine Society publicó recientemente una Declaración de Posición al revisar el estado actual de los ensayos E2 donde destacan sus limitaciones, aplicaciones y perspectivas para mejoras futuras.  En esta publicación se revisan y comentan el papel en que se divide  los métodos de medición E2,  su utilidad en la práctica clínica traslacional y en la investigación epidemiológica. Por último, la Declaración de Posición describe las recomendaciones sobre  estandarización de los ensayos E2 con el objetivo de mejorar los métodos disponibles en la actualidad a la espera de una nueva generación de ensayos de esteroides en espectrometría de masas  (MS).

Ensayos de esteroides

La medición de estrógenos evoluciono durante el siglo 20 en los bioensayos relizados en animales para midir los efectos uterotróficos y de cornificación vaginales de cualquier estrógeno (o pro-estrógeno). A pesar de ser laborioso y costoso, estos bioensayos fueron cruciales para la purificación exitosa de Doisy y la identificación de E2 como el estrógeno humano bioactivo  a mediados de los años 1930.  En la mitad del siglo, se desarrollaron los métodos químicos para medir metabolitos de estrógeno en orina.  Posteriormente, los bioensayos de estrógeno se refinaron para distinguir  efectos agonista- antagonistas, así como para eliminar el uso de animales mediante el desarrollo de ensayos basados en receptor de estrógeno (ER) y más recientemente, en ensayos in vitro ER genéticos………………..

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267- Investigaciones cientìficas confiables

* Ioannidis JPA. Cómo hacer que la publicacion de una investigación sea confiable. PLoS Med, 2014; 11(10) journal.pmed.1001747. *Meta-Research Innovation Center at Stanford (METRICS), Stanford University; Department of Medicine, Stanford. Prevention Research Center; Department of Health Research and Policy, Stanford University School of Medicine, Department of Statistics, Stanford University School of Humanities and Sciences, Stanford, California, United States of America    

Puntos principales

• En la actualidad, muchos resultados de las investigaciones publicadas son falsas o exageradas, y se estima que el 85% de los recursos de investigación se desperdician.
• Para hacer que más investigaciónes publicada sean ciertas, aquella prácticas que han mejorado la credibilidad y la eficacia en sectores específicos, pueden ser trasplantadas a otras áreas que se beneficiarían con ellos; estas posiblidades incluyen: la adopción de investigación en colaboración a gran escala, la cultura de la replicación de las mismas, registrar y compartir prácticas de reproducibilidad, mejores métodos estadísticos, normalización de las definiciones y análisis de umbrales estadísticos más apropiados y la mejora en los estándares de diseño de los estudios, revisión por pares, información y difusión de la investigación, y formación de la fuerza de trabajo científico.
• Siempre que sea posible la seleccion de la investigación requiere un examen riguroso y pruebas experimentales.
•  Se debe realizar evaluación  óptima  que permita comprender y aprovechar las motivaciones de los distintos actores que operan en la investigación científica y que difieren en el grado en que están interesados en la promoción de resultados publicables, financiables, traducibles, o rentables.
•  Deben hacerse modificaciones en el sistema de recompensas de la ciencia que afecta a los tipos de intercambio de bienes (por ejemplo, publicaciones y becas), a los bienes académicos adquiridos (por ejemplo, promoción u otro beneficio académico o administrativo) y en la introducción de las valores de cambio que estén mejor alineados con la investigación reproducible y traducible.

Introducciòn

Los logros de la investigación científica son increíbles. La publicacion cientifica a cargo de algunos diletantes, en una industria global vibrante, ha crecido con 15 millones de autores responsables y màs de 25 millones de artículos científicos solo entre 1996-2011. Sin embargo, los descubrimientos principales, verdaderos y de fácil aplicación son mucho menor. Muchas de las nuevas asociaciones y/o efectos propuestos son falsos o muy exagerados  y la traducción del conocimiento en aplicaciones útiles es a menudo lenta y potencialmente ineficiente.

Dada la abundancia de datos, "la investigación sobre la investigación" (es decir, la meta-investigación) puede derivar en estimaciones empíricas de prevalencia de factores de riesgo con altas tasas de falsos positivos (estudios de poca potencia, pequeños tamaños del efecto; baja probabilidad pre-estudio, flexibilidad en los diseños, definiciones, resultados, análisis, prejuicios y conflictos de intereses; y la falta de colaboración). Actualmente, se estima que el 85% de los recursos de investigación se desperdician. 

Intervenciones Efectivas

Necesitamos intervenciones eficaces para mejorar la credibilidad y la eficacia de las investigaciónes científicas. Algunos factores de riesgo de resultados falsos son inmutables debido a pequeños tamaños del efecto, pero otros son modificables. Debemos disminuir sesgos, los conflictos de interés, y la fragmentación de los esfuerzos en favor de la investigación imparcial, transparente, y de colaboración con una mayor estandarización. Sin embargo, también hay que considerar la posibilidad de que las intervenciones dirigidas a mejorar la eficiencia científica pueden causar daños colaterales o ellos mismos derrochar recursos. 

Para dar un ejemplo extremo, se podría eliminar fácilmente todos los falsos positivos, simplemente descartando todos los estudios que tengan  un mínimo sesgos y por lo tanto evitar preguntas que a nadie le importa o que tengan un conflicto con la investigación de los resultados, y esperar que  todos los científicos en cada campo puedan unir sus fuerzas en un único plan de protocolo y análisis estandarizado que reduciría la tasa de error a cero, simplemente porque esa investigación no se haría nunca. Por lo tanto, se proponen que sean cuales fueran las soluciones deben ser pragmáticos, aplicable, y lo ideal es ser susceptible de probar su fiabilida y su rendimiento................................

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