Katie Kingwell, Editora. Nature reviews News 3 July 2022. Los editores de base llegan a la clínica
(N.E) El Editor de Bases, es decir la introducción de variantes de un solo nucleótido (SNV) en el ADN o el ARN en células vivas, es uno de los avances más recientes en el campo de la edición del genoma. Dado que alrededor de la mitad de las variantes genéticas patógenas conocidas se deben a los SNV, la edición de bases tiene un gran potencial para el tratamiento de numerosas enfermedades genéticas, ya sea a través de alteraciones temporales de las bases del ARN o del ADN. Se espera que la corrección de mutaciones de un solo punto sea un enfoque importante de la medicina de precisión en el futuro.
Los medicamentos de edición del genoma que realizan correcciones precisas en el ADN están entrando en ensayos clínicos para enfermedades cardiovasculares y hematológicas.
El primer paciente recibió una dosis de un editor de bases, la última tecnología de edición del genoma que ingresa a la clínica, y pronto comenzarán otros ensayos. Estas terapias están diseñadas para cambiar permanentemente una sola letra en el código genético de un paciente en un lugar específico, brindando nuevas oportunidades para silenciar, reparar, modular y regular al alza los genes.
“Hay una forma casi infinita de pensar en el uso de estas herramientas”, dice John Evans, director ejecutivo de Beam Therapeutics, la empresa líder en edición de bases.
Los editores básicos se basan en una creciente cartera de nucleasas con huellas de zinc TALENS y editores de genes basados en CRISPR-Cas9 en ensayos clínicos. Pero mientras que esos enfoques codifican los genes defectuosos cortando el ADN, los editores básicos tienen capacidades más sofisticadas y potencialmente más seguras. Los editores básicos combinan la precisión de la maquinaria CRISPR-Cas9 con enzimas desaminasas que pueden modificar el genoma, cambiando la citosina por timina (C→T) o la adenina por guanina (A→G).
El primero en la clínica es VERVE-101 de Verve Therapeutics, un editor base silenciador de PCSK9 dirigido al hígado y desarrollado en colaboración con Beam. El ensayo de fase Ib en hipercolesterolemia familiar heterocigota se inició en Nueva Zelanda el 12 de julio de 2022.
El candidato principal de Beam, BEAM-101, aumenta la producción de hemoglobina fetal para el tratamiento de la enfermedad de células falciformes y la β- talasemia. Beam se está preparando para comenzar los ensayos clínicos de este fármaco, que edita células madre hematopoyéticas (HSC) derivadas de pacientes ex vivo, en los EE. UU. a finales de este año.
Los resultados de los ensayos comenzarán a proporcionar información sobre cómo estos editores se comparan con otras herramientas de edición del genoma.
La creciente cartera de editores de base (Tabla 1) muestra el potencial diverso de estos medicamentos, pero también destaca las limitaciones de entrega. Al igual que con otros enfoques de edición del genoma, dominan las oportunidades dirigidas al hígado y ex vivo. “La entrega sigue siendo un gran desafío”, dice Evans. “Ahora dedicamos casi tanto tiempo, si no más, a innovar en el lado de la entrega que en el lado de la carga útil”.
Biología de edición básica
Los editores de base constan de tres componentes: un ARN guía (ARNg) de aproximadamente 20 nucleótidos que se une al ADN en un sitio de aterrizaje adyacente a la base objetivo; una enzima Cas9 modificada que desenrolla y 'corta' el esqueleto del ADN en la hebra opuesta a la base objetivo; y una enzima desaminasa editora de bases que transforma el objetivo de una base a otra. Los mecanismos de reparación del ADN de la célula para reparar la muesca, luego hacen coincidir la nueva base con su contraparte, completando la edición en ambas hebras.
Este enfoque fue iniciado por el investigador de Harvard y cofundador de Beam, David Liu, y sus colegas. En 2016, dieron a conocer una citidina desaminasa de rata acoplada a la plataforma CRISPR-Cas9 que podía lograr ediciones básicas . Un año después, diseñaron un editor de base de adenina a partir de una enzima que realiza una reacción relacionada con el ARN. Desde entonces, varios equipos de investigación han creado editores básicos con mayor eficiencia y precisión de edición.
Los editores de base actuales solo pueden activar los interruptores C→T o A→G. Pero, las cuatro ediciones que pueden hacer colectivamente, al editar cualquiera de las cadenas de ADN, pueden abordar más del 60% de las mutaciones patógenas de un solo punto conocidas.
La edición básica podría proporcionar beneficios de seguridad clave sobre los enfoques de corte. Las nucleasas, incluida la Cas9 'estándar', crean roturas de ADN de doble cadena para alterar los genes diana. Pero cuando las células reparan estas rupturas, pueden hacer que los extremos no coincidan, lo que provoca grandes reordenamientos en el ADN. Un solo evento de corte puede dar como resultado cientos de posibles genotipos dependiendo de cómo la célula resuelva la ruptura de doble cadena, Liu menciona que “No podemos dictar cuáles son. La célula dicta”. El resultado final es otra preocupación sobre la toxicidad y la oncogenicidad de las herramientas de edición de genes.
La edición básica simplifica el proceso. “Si cortas un hilo, la doble hélice aún se mantiene unida. La célula no tiene que darse cuenta, ahora, ¿qué extremo va con qué extremo? explica Liu.
Entonces, aunque CRISPR-Cas9 y otras nucleasas ahora están más avanzadas, los editores básicos aún podrían ponerse al día. "A la larga, probablemente haya más promesa para las tecnologías que no provocan la rotura de doble cadena, ya que el riesgo de seguridad es menor", dice David Schaffer, profesor de UC Berkeley que estudia terapia génica y edición del genoma. “El potencial para hacer ediciones reales, en lugar de bloquear, deja abierta la posibilidad de tratar más enfermedades”, agrega.
Este perfil de edición más limpio también ofrece la oportunidad de apilar más ediciones en un solo tratamiento.......
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Cordiales saludos.
Dr. Anibal E. Bagnarelli,
Bioquímico-Farmacéutico-UBA.
Ciudad de Buenos Aires. R. Argentina
