759- Esclerosis multiple

Ben-Schonewille- El análisis de sangre es prometedor para predecir la progresión de la esclerosis múltiple. AACC Jun 18.2020. Source: CLN Stat  

La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad crónica del sistema nervioso central (SNC) caracterizada por la pérdida de la función motora y sensorial, que resulta de la inflamación mediada por el sistema inmunitario, la desmielinización y el daño axonal posterior. La EM es una de las causas más comunes de discapacidad neurológica en adultos jóvenes. En la actualidad, se han definido varias variantes de la EM (y los síndromes desmielinizantes del SNC en general) en un esfuerzo por aumentar la precisión del diagnóstico, identificar el perfil inmunopatogénico único y adaptar el tratamiento en cada paciente individual

Introducción

La evidencia emergente sugiere que la cadena ligera del neurofilamento (NfL) podría ser importante para predecir la progresión de la esclerosis múltiple (EM). Un estudio en Neurology informó que los pacientes con EM con niveles elevados de este biomarcador de proteína nerviosa tenían entre un 40% y un 70% más de probabilidades que aquellos con niveles bajos de NfL de tener síntomas que empeoran en 1 año.

"Estos resultados sugieren que los niveles elevados de estas proteínas medidos al comienzo de la enfermedad pueden ayudarnos a predecir cómo se desarrollará la enfermedad y controlar cómo está funcionando el tratamiento", dijo el autor del estudio Ali Manouchehrinia, PhD, profesor asistente en el the Karolinska Institutet’s Department of Clinical Neuroscience, Suecia, en un comunicado .

El NfL aparece en el líquido cefalorraquídeo (LCR) después de una lesión cerebral axonal en ciertos trastornos neurológicos. Según la autora principal Ingrid Skelton Kockum, profesora del mismo Departamento, los niveles de NfL en el LCR se han correlacionado con los resultados a largo plazo en la EM. “También se ha demostrado que los niveles de NfL en el LCR están relacionados con el NfL en la sangre”, sin embargo, ningún estudio ha demostrado que los niveles de NfL en sangre se asocien con una discapacidad futura para los pacientes con EM, dijo Kockum a CLN Stat .

Los investigadores buscaron investigar esta asociación, inscribiendo a 4.385 personas con EM y seleccionando al azar a 1.026 personas emparejadas por edad y sexo que no tenían EM. Para ello  midieron las concentraciones plasmáticas de NfL con el kit NF-Light Advantage de matriz de molécula única (Simoa) de alta sensibilidad y utilizaron la Escala de estado de discapacidad expandida (EDSS) para categorizar a los participantes con EM mediante niveles de NfL estratificados por edad por encima de los percentiles 80, 95 y 99 del grupo de control.

EDSS es una escala que se usa para medir la discapacidad de los pacientes con EM y monitorear los cambios a lo largo del tiempo, dijo Kockum. "Se ha utilizado ampliamente en ensayos clínicos para diferentes medicamentos nuevos para la EM y en muchos estudios de investigación", agregó. Los valores en la escala van de 0 (examen neurológico normal bien) a 10 (muerte por EM). Algunos otros valores importantes incluyen: 3 (discapacidad moderada o discapacidad leve; sin impedimento para caminar); 4 (poder caminar 500 metros sin ayuda ni descansar) y 6 (requiere una ayuda  para caminar unos 100 metros con o sin descanso).

Se siguió a los participantes durante un total de 5 años para ver si desarrollaban mayores niveles de discapacidad. Los investigadores también observaron si las personas con niveles altos de NfL desarrollaron esclerosis múltiple progresiva secundaria (SPMS). Los pacientes con EM tenían un nivel medio de NfL de 11,4 pg /ml en comparación con 7,5 pg /ml en los pacientes sin EM. En general, los investigadores determinaron que los niveles elevados de NfL en plasma se correlacionaban con puntuaciones de EDSS sostenidas de 3,0 y 4,0. Los pacientes con EM tenían entre un 40% y un 70% más de probabilidades de tener una discapacidad que empeorara durante el año siguiente y un 50% más de probabilidades de alcanzar un nivel de discapacidad moderada que afectaba las actividades diarias. 

Los resultados reflejan otras variables que podrían afectar el riesgo de peores resultados en los pacientes con EM, como la tasa de recaída y la longevidad de la enfermedad. Un total de 525 pacientes con EM (16%) alcanzaron el nivel moderado de discapacidad, y 352 pacientes (9%) alcanzaron una discapacidad significativa. Sin embargo, los investigadores no encontraron una asociación consistente entre los niveles altos de proteína y un mayor riesgo de discapacidad más significativa (EDSS 6.0) o con el riesgo de desarrollar SPMS....................

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(*) Una vez que esta en la pagina del articulo, pulsando el botón derecho puede acceder a su  traducción al idioma español. Este blog de bioquímica-clínica está destinado a profesionales bioquímicos y médicos; la información que contiene es de actualización y queda a criterio y responsabilidad de los mencionados profesionales, el uso que le den a la misma. Las páginas de este blog , se renuevan dentro de 5 días en forma automática. Cordiales saludos. 

Dr. Anibal E. Bagnarelli,

Bioquímico-Farmacéutico-UBA.

Ciudad de Buenos Aires, R. Argentina

758- ANCA y vasculitis

Duvuru Geetha, J. Ashley Jefferson. ANCA-Associated Vasculitis: Core Curriculum 2020. AJKD, 2020: 75 (1) : 124-137. Division of Nephrology, Johns Hopkins University, Baltimore, MD-USA

Resumen

La vasculitis asociada a anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (Antineutrophil cytoplasmic antibody (ANCA)-associated vasculitis (AAV)) es un grupo de trastornos caracterizados por la inflamación y destrucción de vasos sanguíneos de pequeño y mediano tamaño y la presencia de ANCA circulantes. Los fenotipos de enfermedad clínica incluyen granulomatosis con poliangeítis, poliangeítis microscópica, granulomatosis eosinofílica con poliangeítis y vasculitis renal limitada. La clasificación serológica de AAV en enfermedad de proteinasa 3-ANCA y enfermedad de mieloperoxidasa-ANCA se correlaciona con varias características de la enfermedad. LA AAV tiene predilección por el riñón, con más de 75% de los pacientes con compromiso renal caracterizado por glomerulonefritis rápidamente progresiva. La causa y la patogenia del AAV son multifactoriales y están influenciadas por la genética, los factores ambientales y las respuestas del sistema inmunitario innato y adaptativo. Los ensayos controlados aleatorios en las últimas 2 décadas han refinado la terapia de AAV y transformado AAV de una enfermedad fatal a una enfermedad crónica con curso recidivante y morbilidad asociada. Este artículo en La serie Core Curriculum in Nephrology de AJKD proporciona una revisión detallada de la epidemiología, patogénesis, diagnóstico y avances en el manejo de AAV.

Clasificación de vasculitis

El sistema de clasificación más utilizado para la vasculitis sistémica es el definido en The 2012 International Chapel Hill Consensus Conference (CHCC) que estratifica las vasculitis según el tamaño del vaso. La vasculitis asociada a anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (AAV-ANCA) se observa principalmente en 3 enfermedades clínicas: granulomatosis con poliangeítis [GPA], poliangeítis microscópica [MPA] y GPA eosinofílica [EGPA]). Cada una de estas afecciones se asocia comúnmente con un ANCA circulante, con los principales antígenos diana identificados como proteinasa 3 (PR3) y mieloperoxidasa (MPO).

Uno de los temas controvertidos actuales en AAV es la definición de enfermedad basada en el fenotipo clínico (GPA vs MPA) porque existe una superposición significativa en las características clínicas entre estas 2 enfermedades. Se ha sugerido que AAV debe clasificarse de acuerdo con la especificidad de ANCA (enfermedad de PR3-ANCA frente a enfermedad de MPO-ANCA). Las tasas de recaída (más altas en PR3-ANCA) y los resultados clínicos (mortalidad más alta en MPO-ANCA) se asocian mejor con la especificidad de ANCA, y los estudios genéticos segregan más estrechamente con la especificidad de ANCA que con el fenotipo clínico. 

Anticuerpos ANCA

Los ANCA son autoanticuerpos dirigidos contra los antígenos citoplasmáticos expresados ​​en los gránulos primarios de los neutrófilos y los lisosomas de los monocitos. Los gránulos primarios de neutrófilos contienen una variedad de proteínas antibacterianas, que incluyen lisozima, MPO, serina proteinasas neutras (PR3, elastasa y catepsina G) e hidrolasas ácidas (catepsina B y D). Pueden desarrollarse autoanticuerpos contra cualquiera de estas proteínas, pero los anticuerpos clínicamente relevantes se dirigen contra MPO y PR3. Durante la etapa activa de la enfermedad, los ANCA son típicamente inmunoglobulina G (IgG), pero se describen otras clases de inmunoglobulinas (IgM e IgA).

Pruebas ANCA

Muchos laboratorios utilizan el ensayo de inmunofluorescencia indirecta (IIF) como prueba de detección de ANCA. Aunque tanto MPO como PR3 se encuentran en gránulos primarios, se observan 2 patrones principales de inmunotinción. La fijación de etanol conduce a la disolución de los gránulos primarios, y la MPO catiónica se adhiere a la membrana nuclear cargada negativamente dando un patrón perinuclear (pANCA), mientras que PR3 permanece distribuido en un patrón citoplasmático (cANCA). Cuando se identifica un resultado positivo de IIF, el antígeno diana se confirma mediante un inmunoensayo específico de antígeno (ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas). El 2017 International Consensus Statement on ANCA Testing sobre esta pruebas recomendaron las pruebas iniciales para sospecha de VAA con inmunoensayos para PR3-ANCA y MPO-ANCA, en lugar de IIF,.

ANCA y asociaciones de enfermedades

El PR3-ANCA se asocia más comúnmente con GPA (75%), mientras que MPO-ANCA se asocia más comúnmente con MPA (60%) o vasculitis renal limitada (80%). Los ANCA atípicos, que no están dirigidos contra PR3 o MPO (ensayo inmunoabsorbente ligado a enzima positivo y negativo de IFI), se pueden encontrar en una variedad de afecciones no vasculíticas (enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad autoinmune y malignidad). PR3-ANCA o MPO-ANCA también se pueden encontrar en infecciones crónicas (endocarditis, tuberculosis, virus de inmunodeficiencia humana [VIH], hepatitis C y bartonelosis). La presencia de anticuerpos tanto anti-MPO como anti-PR3 en el mismo paciente es muy rara y sugiere vasculitis inducida por fármacos.................

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757- LES: diagnostico y tratamiento

Andrea Fava, Michelle Petri. Lupus eritematoso sistémico: diagnóstico y tratamiento clínico. J Autoimmun. 2019; 96: 1–13. Johns Hopkins University School of Medicine,  Baltimore, MD.USA.

Resumen

El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad autoinmune crónica mundial que puede afectar a todos los órganos y tejidos. La predisposición genética, los desencadenantes ambientales y el medio hormonal, interactúan en el desarrollo y la actividad de la enfermedad. Las manifestaciones clínicas y el patrón de afectación de órganos son muy heterogéneos, lo que refleja el complejo mosaico de vías moleculares interrumpidas que convergen en el fenotipo clínico de LES. La patogenia del complejo LES involucra múltiples componentes celulares de los sistemas innato e inmunológico, presencia de autoanticuerpos e inmunocomplejos, participación del sistema del complemento, desregulación de varias citocinas, incluidos los interferones de tipo I, y alteración del aclaramiento de ácidos nucleicos después de la muerte celular. El uso de inmunomoduladores e inmunosupresión ha alterado el curso natural del LES.  Aquí, revisamos el enfoque diagnóstico, así como el fundamento etiopatogenético y la evidencia clínica para el tratamiento del LES. Esto incluye 1) cambios en el estilo de vida, como evitar la luz ultravioleta; 2) prevención de comorbilidades que incluyen enfermedad de las arterias coronarias, osteoporosis, infecciones y toxicidad por fármacos; 3) uso de inmunomoduladores (es decir, hidroxicloroquina y vitamina D); y 4) inmunosupresores y terapia dirigida. En esta presentación revisamos los nuevos agentes y regímenes que se encuentran actualmente en estudio.

1. Introducción

El lupus eritematoso sistémico (LES) es la enfermedad autoinmune por excelencia. Una interacción compleja de aclaramiento apoptótico alterado, regulación positiva del sistema inmunológico innato y adaptativo, activación del complemento, complejos inmunes e inflamación tisular culmina en un proceso autoinmune autosostenido. Es probable que múltiples mecanismos patogénicos converjan hacia los fenotipos clínicos que llamamos LES. De hecho, aunque muchos órganos y tejidos pueden verse afectados por el LES, el patrón de manifestaciones clínicas y fenómenos autoinmunes es heterogéneo entre pacientes e incluso cambia con el tiempo en pacientes individuales. Por esta razón, el diagnóstico a menudo es difícil o se demora y se basa en una gran experiencia clínica para combinar los hallazgos clínicos e inmunológicos. 

2. Epidemiología

El lupus es una enfermedad mundial con una notable predilección por las mujeres en edad fértil. En las mujeres de entre 15 y 44 años, la proporción entre mujeres y hombres es de hasta 13:1, mientras que en niños y ancianos es de solo 2:1. Si bien está presente en todas las etnias, es más frecuente en personas no caucásicas. Si bien la prevalencia en Europa y Estados Unidos es mayor en personas de ascendencia africana, el LES es poco frecuente en África. En los Estados Unidos, es más común en los afroamericanos, quienes también tienden a tener peores resultados. De hecho, las mujeres afroamericanas tienen aproximadamente 3 veces más probabilidades de tener lupus y sufrir una mayor mortalidad en comparación con las estadounidenses de raza blanca. El Centers for Disease Control and Prevention informan una prevalencia estimada de aproximadamente 322.000 casos de LES probable o definitivo, mayor en afroamericanos, indios americanos y nativos de Alaska.

3. Descripción general de la patogenia

El inicio clínico del LES requiere una interacción de predisposición genética, precipitantes ambientales, factores inmunológicos y hormonales. En un entorno tan permisivo, junto con estímulos proinflamatorios como los interferones tipo 1 y otras citocinas, se pierde la tolerancia inmunitaria a los autoantígenos. La autoinmunidad sigue impulsada por una interacción compleja de eliminación defectuosa de desechos apoptóticos y complejos inmunes junto con trampas extracelulares de neutrófilos, detección de ácidos nucleicos, biología de linfocitos alterada y vías de interferón .

La susceptibilidad genética es sugerida por la concordancia de gemelos monocigóticos del 11-50% y el aumento del riesgo en las familias. Muchos genes se han asociado con una predisposición a desarrollar lupus, que normalmente codifican componentes inmunitarios como HLA, IRF5, ITGAM, STAT4, BLK y CTLA4, entre otros.

Muchos desencadenantes ambientales se han relacionado con el lupus. La luz ultravioleta (la más reconocida), drogas/suplementos (echinacea,trimetoprim/sulfametoxazol),no fumadores, infecciones (virus de Epstein-Barr en particular),  sílice y mercurio. El estrés psicológico también se ha relacionado con un aumento del riesgo de desarrollar lupus .

En el lupus, existe evidencia de la interrupción de los brazos innato y adaptativo del sistema inmunológico, conectados en un circuito de retro-alimentación. Las células T son defectuosas y su aberración en el lupus es compleja . No producen suficiente IL-2 y hay una polarización hacia Th17 sobre Tregs. Existe un exceso de linfocitos T doble negativos. Las células T en el LES proporcionan una ayuda excesiva a las células B. Hay evidencia de un exceso de células B autorreactivas pero con linfopenia general de células B. La hiperactivación de la vía BLyS o BAFF, una vía de supervivencia de células B independiente de las células T, condujo al desarrollo de una nueva terapia biológica, como se describe más adelante.

4. Diagnóstico

El diagnóstico de lupus eritematoso sistémico se basa en una combinación de manifestaciones clínicas típicas y "serologías positivas". Dada la amplia heterogeneidad de las manifestaciones clínicas, a lo largo del tiempo se han desarrollado varios conjuntos de criterios de clasificación con fines epidemiológicos y de investigación. Sin embargo, algunos, como los criterios de clasificación SLICC, que son más sensibles y, por lo tanto, particularmente útiles en el diagnóstico temprano, pueden ser útiles como marco de diagnóstico para confirmar el juicio clínico...........

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756- Artritis reumatoidea y citocinas

Laura A. Ridgley, Amy E. Anderson, Arthur G. Pratt. ¿Cuáles son las citocinas dominantes en la artritis reumatoide temprana?. Curr Opin Rheumatol. 2018; 30(2): 207–214. National Institute for Health Research Newcastle Biomedical Research Centre, Newcastle upon Tyne Hospitals NHS UK.

Resumen

Propósito de la revisión: La artritis reumatoide es una enfermedad sistémica de desregulación inmunitaria en evolución que culmina con la destrucción y discapacidad de las articulaciones. El principio por el cual las citoquinas proinflamatorias pueden dirigirse terapéuticamente para abrogar la enfermedad está bien establecido, pero aún no se ha traducido en curas fiables para los pacientes. Se revisan los conocimientos emergentes sobre la patobiología mediada por citocinas durante el desarrollo de la artritis reumatoide y se consideran sus implicaciones para las estrategias de tratamiento futuras.

Hallazgos recientes: Los datos acumulados destacan las perturbaciones de las citocinas antes del inicio clínico de la artritis reumatoide. Algunos de estos, se han relacionado ahora con la activación artritógena de autoanticuerpos, el dolor asociado y la destrucción ósea en las articulaciones afectadas. Estas observaciones sugieren que las citocinas pueden desencadenar la transición de la inmunidad sistémica a la artritis. Además, la exposición a citocinas podría "preparar" las células del estroma sinovial para perpetuar un entorno proinflamatorio dominante. Al facilitar el diálogo cruzado entre las células inmunes que se infiltran e incluso al sostener el desarrollo de la estructura linfoide ectópica en algunos casos, la interacción de las citocinas finalmente apuntala la falla de la artritis para resolverse.

Conclusiones: La estratificación terapéutica exitosa dependerá de una apreciación cada vez más sofisticada de cómo los jugadores dominantes, entre ellos, las redes de citocinas varían a lo largo del tiempo y el espacio anatómico durante la artritis reumatoide incipiente. El logro de la remisión sostenida para todos los pacientes justifica el considerable esfuerzo requerido para lograr este entendimiento.

Introducción

La artritis reumatoide es una enfermedad inflamatoria sistémica que afecta principalmente a las articulaciones sinoviales y para la que no existe cura conocida. Su heterogeneidad, reconocible instantáneamente para los médicos en la variabilidad de su presentación clínica, tiene múltiples capas, confundiendo una descripción unificada de patogénesis. En particular, el concepto de que los distintos subtipos del síndrome están delineados por la presencia o ausencia de anticuerpos circulantes contra los péptidos citrulinados (ACPA) ha ganado fuerza recientemente. 

En la ACPA, la enfermedad 'seropositiva', (un elegante trabajo epidemiológico y traslacional) converge en un modelo escalonado para el desarrollo de la enfermedad  en el que la exposición al humo del cigarrillo, otros efectos ambientales y el microbioma actúan como principales factores de riesgo para el desarrollo de autoanticuerpos mucho antes de la aparición de los síntomas. Las secuencias de aminoácidos determinadas genéticamente en el surco de unión al complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) de las células presentadoras de antígenos ganan influencia para impulsar la autoinmunidad acelerada y la transición a la artritis en individuos en riesgo. 

Los mecanismos detrás del desarrollo de la artritis reumatoide "seronegativa" siguen siendo mucho menos conocidos, su heredabilidad y asociación con el tabaquismo son aparentemente modestas en comparación, pero un estudio reciente de agregación familiar sugiere que la superposición etiológica entre estos serotipos puede ser más importante de lo que aún se aprecia plenamente. Atravesando este complejo telón de fondo del inicio de la enfermedad y orquestando el fenotipo común de hiperplasia sinovial persistente, infiltración de células inmunitarias y destrucción articular resultante, la importancia fundamental de las citocinas en la patogénesis de la artritis reumatoide está establecida desde hace mucho tiempo......................

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755- Variantes virales del SARS-CoV-2

John R. Mascola, Barney S. Graham, Anthony S. Fauci, Editorial: Variantes virales del SARS-CoV-2: abordar un objetivo en movimiento. JAMA. Publicado en línea el 11 de febrero de 2021. doi: 10.1001 / jama.2021.2088. Vaccine Research Center, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland

En este número de JAMA (1), Zhang y sus colegas informan sobre la aparición de una nueva variante del coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2) en el sur de California que representó el 44% (37 de 85) de las muestras recolectadas y estudiadas en enero. 2021. La terminología de variación viral puede resultar confusa porque los medios de comunicación e incluso las comunicaciones científicas suelen utilizar los términos variante , cepa y linaje.indistintamente. La terminología refleja la biología de replicación básica de los virus de ARN que resulta en la introducción de mutaciones en todo el genoma viral. Cuando se seleccionan mutaciones específicas, o conjuntos de mutaciones, a través de numerosas rondas de replicación viral, puede surgir una nueva variante. Si la variación de la secuencia produce un virus con características fenotípicas claramente diferentes, la variante se co-denomina cepa . Cuando a través de la secuenciación genética y el análisis filogenético se detecta una nueva variante como una rama distinta en un árbol filogenético, nace un nuevo linaje.

Las nuevas variantes se vuelven predominantes a través de un proceso de selección evolutiva que no se comprende bien. Una vez identificadas, surgen varias preguntas con respecto a las posibles consecuencias clínicas de una nueva variante: ¿se transmite más fácilmente? ¿Es más virulento o patógeno? y ¿puede evadir la inmunidad inducida por la vacunación o una infección previa? Por estas razones, se estudian nuevas variantes virales, lo que lleva a los términos "variante bajo investigación o variante de interés".

Para comunicarse de manera eficaz sobre las nuevas variantes del SARS-CoV-2, se necesita una nomenclatura común, que al igual que el virus, está evolucionando. Afortunadamente, the World Health Organization (WHO) está trabajando en una nomenclatura sistemática que no requiere una referencia geográfica, ya que las variantes virales pueden diseminarse rápida y globalmente. Actualmente, la terminología se superpone, como se refleja en el informe de Zhang et al. Esta nueva variante (CAL.20C) se denomina linaje 20C/S:452R en la nomenclatura de Nextstrain,  en referencia al clado padre 20C y la alteración de pico 452R. De manera similar, utilizando una nomenclatura PANGO distinta, esta variante deriva del linaje B (B.1.429 y B.1.427). 

Si bien las alteraciones en cualquier gen viral pueden tener implicaciones para la patogénesis, las que surgen en la proteína de pico que media la entrada viral en las células huésped y es un objetivo clave de las vacunas y los anticuerpos monoclonales son de particular interés. La nueva variante, identificada en California y denominada 20C/S:452R, tiene 3 cambios de aminoácidos en la proteína de pico, representados usando la nomenclatura de aminoácidos de una sola letra: S13I, W152C y L452R. Para interpretar este nuevo conjunto de alteraciones, conviene repasar lo que se conoce sobre variantes recientes que se han vuelto predominantes en otras regiones del mundo.......

(1) Zhang  W, Davis  BD, Chen  SS,  et al.  Emergence of a novel SARS-CoV-2 strain in Southern California.  JAMA. Published online February 11, 2021. doi:10.1001/jama.2021.1612

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754- Embolia pulmonar aguda

Luke Howard. Embolia pulmonar aguda. Clin Med (Lond). 2019; 19(3): 243–247. National Pulmonary Hypertension Service, Dept of Cardiology, Hammersmith Hospital, Imperial College Healthcare NHS. UK 

Resumen

La embolia pulmonar, a pesar de ser común, a menudo sigue siendo difícil de diagnosticar, y la sospecha clínica debe permanecer alta cuando se ve a un paciente con síntomas cardiopulmonares. Una vez que se sospecha, el diagnóstico suele ser sencillo; sin embargo, el tratamiento óptimo puede resultar difícil. La estratificación del riesgo con puntuaciones clínicas, biomarcadores e imágenes ayuda a refinar la mejor estrategia de tratamiento, pero la posición de la trombólisis en la embolia pulmonar de riesgo intermedio (submasiva) sigue siendo un área gris. Los equipos de respuesta a la embolia pulmonar están aumentando para brindar asesoramiento en tales casos. Los anticoagulantes orales directos han supuesto un gran avance en el tratamiento en esta década, pero no son apropiados para todos los pacientes. El seguimiento de los pacientes con embolia pulmonar debe ser obligatorio para determinar la duración de la anticoagulación y evaluar las complicaciones graves a largo plazo.

Introducción

La embolia pulmonar (EP) es un diagnóstico frecuente en un servicio de urgencias. Puede presentarse con características clásicas como disnea y dolor torácico pleurítico, pero también de forma menos característica, por ejemplo, disnea de inicio insidioso durante días o semanas o síncope con relativamente pocos síntomas respiratorios. Por lo tanto, los médicos deben tener un alto grado de sospecha de EP en pacientes que presenten síntomas cardiopulmonares potenciales, ya que las consecuencias de omitir o retrasar el diagnóstico de EP pueden ser graves. Como ocurre con la mayoría de las otras áreas de la medicina, el diagnóstico y el tratamiento de la EP se ha vuelto muy protocolizado, pero, como se discutirá, todavía existen muchas áreas grises en la toma de decisiones en EP, que requieren una toma de decisiones clínica experimentada.

Diagnóstico

Los algoritmos y técnicas de diagnóstico se han mantenido relativamente sin cambios durante los últimos 10 años, siendo la angiografía pulmonar (AP) por tomografía computarizada (TC) la principal herramienta. Pero dado que implica radiación ionizante, no es apropiado utilizar APTC en todos los casos de sospecha de EP, por lo que se utilizan puntuaciones de probabilidad clínica y pruebas de Dímero D para filtrar aquellos con baja probabilidad de EP. Si bien existen varias puntuaciones de probabilidad clínica, la puntuación de Wells sigue siendo la puntuación predominante en los algoritmos de las guías internacionales. Cuando la probabilidad clínica de EP es baja, un Dímero D normal tiene un valor predictivo negativo alto para excluir la EP; sin embargo, cuando el Dímero D está elevado o la probabilidad clínica de EP es alta, se deben realizar estudios de diagnóstico por imagen. Está aumentando el interés en el uso del Dímero D ajustado por edad, sin embargo, la evidencia aún no ha alcanzado importancia para ser considerada parte de la práctica habitual. En determinadas circunstancias, en particular el embarazo,  la inflamación y el cáncer, el Dímero D no se pueden utilizar para clasificar a los pacientes para la obtención de imágenes.

Una estrategia alternativa a la TC es considerar la ecografía Doppler de las venas de las piernas donde es importante evitar las radiaciones ionizantes, como en la paciente gestante, pero esta estrategia en la paciente no gestante no es de rendimiento suficiente para justificar su uso, resultando en un hallazgo positivo en aproximadamente 1 de cada 10 casos. La exploración de ventilación-perfusión (VQ) se puede utilizar cuando esté disponible, en presencia de una radiografía de tórax normal. La realización de una gammagrafía de perfusión de media dosis también es una opción en la paciente embarazada......

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753- SARS-CoV-2 y el personal sanitario

Sheila F. Lumley y otros autores.  Estado de anticuerpos e incidencia de infección por SARS-CoV-2 en trabajadores sanitarios-Documentación adicional. N Engl J Med. 2020 Dec 23 : NEJMoa 2034545. Oxford University Hospitals NHS Foundation Trust y otras instituciones.

Resumen

Antecedentes: La relación entre la presencia de anticuerpos contra el coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2) y el riesgo de re-infección posterior sigue sin estar clara.

Métodos: Investigamos la incidencia de la infección por SARS-CoV-2 confirmada por la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en trabajadores de la salud seropositivos y seronegativos que asistían a  personal asintomático y sintomático de los hospitales de la Universidad de Oxford en el Reino Unido. El estado inicial de los anticuerpos se determinó mediante ensayos de IgG anti-pico (análisis primario) y anti-nucleocápside, y los miembros del personal fueron seguidos hasta 31 semanas. Estimamos la incidencia relativa de resultados positivos de la prueba de PCR y la nueva infección sintomática según el estado de los anticuerpos, ajustando la edad, el sexo informado por el participante y los cambios en la incidencia a lo largo del tiempo.

Resultados: Un total de 12,541 trabajadores de la salud participaron y se midieron IgG anti-picos; 11.364 fueron monitoreados después de resultados negativos de anticuerpos y 1265 después de resultados positivos, incluidos 88 en los que se produjo seroconversión durante el seguimiento. Un total de 223 trabajadores de la salud anti-spike-seronegativos tuvieron una prueba de PCR positiva (1.09 por 10,000 días en riesgo), 100 durante el cribado mientras estaban asintomáticos y 123 mientras estaban sintomáticos, mientras que 2 trabajadores de salud anti-spike-seropositivos tuvieron una prueba de PCR positiva (0,13 por 10.000 días de riesgo), y ambos trabajadores estaban asintomáticos cuando se les realizó la prueba (índice de tasa de incidencia ajustado, 0,11; intervalo de confianza del 95%, 0,03 a 0,44; p = 0,002). No hubo infecciones sintomáticas en trabajadores con anticuerpos anti-picos.

Conclusiones: La presencia de anticuerpos IgG anti-espiga o anti-nucleocápsida se asoció con un riesgo sustancialmente reducido de reinfección por SARS-CoV-2 en los siguientes 6 meses. 

(Articulo financiado  la Funded by the U.K. Government Department of Health and Social Care and others.)

Introducción 

La infección por coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2) produce respuestas inmunitarias detectables en la mayoría de los casos notificados hasta la fecha; sin embargo, se desconoce hasta qué punto las personas previamente infectadas están protegidas de una segunda infección. Comprender si existe inmunidad posinfección, cuánto tiempo dura y el grado en que se puede prevenir la reinfección sintomática o reducir su gravedad tiene implicaciones importantes para la pandemia de SARS-CoV-2.

La inmunidad posterior a la infección puede conferirse mediante respuestas inmunitarias humorales y mediadas por células. Las consideraciones clave al investigar la inmunidad postinfección incluyen identificar correlatos funcionales de protección, identificar marcadores sustitutos medibles y definir puntos finales, como prevención de enfermedades, hospitalización, muerte o transmisión posterior. 

Se está definiendo la dinámica de anticuerpos dependiente del ensayo de los anticuerpos anti-espiga y anti-nucleocápsida del SARS-CoV-2. Los anticuerpos neutralizantes contra el dominio de unión al receptor de la proteína de pico pueden proporcionar cierta inmunidad después de la infección. Sin embargo, la asociación entre los títulos de anticuerpos y la actividad neutralizante del plasma depende del tiempo y del ensayo. 

Está surgiendo evidencia de inmunidad post-infección. A pesar de que hay más de 76 millones de personas infectadas en todo el mundo y una transmisión generalizada en curso, las re-infecciones notificadas por SARS-CoV-2 han sido raras, y ocurren principalmente después de una infección primaria leve o asintomática, lo que sugiere que la infección por el SARS-CoV-2 proporciona cierta inmunidad contra la re-infección en la mayoría de las personas. 

Además, los informes a pequeña escala sugieren que los anticuerpos neutralizantes pueden estar asociados con la protección contra la infección. Realizamos un estudio de cohorte longitudinal prospectivo de trabajadores de la salud para evaluar la incidencia relativa de las pruebas posteriores positivas de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) del SARS-CoV-2 e infecciones sintomáticas en trabajadores de la salud que eran seropositivos para anticuerpos contra el SARS-CoV-2. y en los seronegativos.

Ensayos de laboratorio

Las investigaciones serológicas se realizaron con el uso de un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) anti-pico IgG, desarrollado por la Universidad de Oxford, y un ensayo de IgG anti-nucleocápsida (Abbott). Consulte el Apéndice complementario, disponible en el texto completo de este artículo en NEJM.org, para obtener detalles sobre los ensayos y las pruebas de PCR..........

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Dr. Anibal E. Bagnarelli,

Bioquímico-Farmacéutico-UBA.

Ciudad de Buenos Aires, R. Argentina

752- Púrpura trombocitopénica trombótica

Manish Saha, Jenny K. McDaniel, X. Long Zheng.Púrpura trombocitopénica trombótica: patogenia, diagnóstico y posibles nuevas terapias. J Thromb Haemost. 2017 ; 15(10): 1889–1900. Division of Nephrology, Departments of Medicine, The University of Alabama at Birmingham, USA.

Resumen

La púrpura trombocitopénica trombótica (PTT), un síndrome clínico potencialmente mortal, es causado principalmente por autoanticuerpos contra la metaloproteasa ADAMTS13 que escinde el factor von Willebrand (VWF). En general, la deficiencia grave de la actividad plasmática de ADAMTS13 (menor de 10 UI/dL) con o sin autoanticuerpos inhibidores detectables contra ADAMTS13 respalda el diagnóstico de PTT si un paciente presenta trombocitopenia y anemia hemolítica microangiopática (es decir, esquistocitos, lactato deshidrogenasa sérica elevada, disminución de la hemoglobina y haptoglobina) sin otras etiologías conocidas que causen microangiopatía trombótica (MAT). La actividad plasmática de la ADAMTS13 de normal a moderadamente reducida (mayor de 20 UI/dl) en un contexto clínico similar respalda un diagnóstico alternativo como el síndrome urémico hemolítico atípico (SHUa) u otros tipos de MAT. La pronta diferenciación de la PTT de otras causas de MAT es crucial para el inicio de una terapia adecuada para reducir la morbilidad y la mortalidad. Si bien la infusión de plasma suele ser suficiente para la profilaxis o el tratamiento de la PTT hereditaria debido al ADAMTS13 , la plasmaféresis terapéutica diaria sigue siendo el tratamiento inicial de elección para la PTT adquirida con autoanticuerpos. Se deben considerar las terapias inmunomoduladoras, que incluyen corticosteroides, rituximab, vincristina, ciclosporina, ciclofosfamida y esplenectomía, etc., para eliminar los autoanticuerpos y lograr una remisión sostenida. Se están investigando otras modalidades terapéuticas emergentes, que incluyen ADAMTS13 recombinante, terapia génica mediada por virus adenoasociado (AAV)8, ADAMTS13 administrado por plaquetas y antagonistas dirigidos a la interacción entre la glicoproteína 1b plaquetaria y el FvW. Esta revisión destaca el progreso reciente en nuestra comprensión de la patogenia, el diagnóstico y las nuevas terapias actuales y potenciales para la PTT hereditaria y adquirida.

Introducción

Las microangiopatías trombóticas (MAT) son un grupo de trastornos heterogéneos caracterizados por la formación de trombos diseminados en arteriolas y capilares que dan como resultado trombocitopenia, anemia hemolítica microangiopática (MAHA) y posible lesión de órganos terminales. La púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) y el síndrome urémico hemolítico (SUH) son dos prototipos de microangiopatía trombótica (MAT), aunque las MAT también pueden ocurrir como consecuencia de muchos otros trastornos sistémicos que incluyen hipertensión maligna, infecciones, medicamentos, neoplasias malignas y HELLP (hemólisis, elevación del hígado). enzima, plaquetas bajas) síndrome, etc.

La incidencia estimada de PTT varía de 3 a 11 casos por millón de residentes por año. El diagnóstico oportuno y el inicio urgente de la terapia con plasma son fundamentales para reducir las tasas de mortalidad y morbilidad. La incidencia anual estimada de SUH varía de 2 a 6 por 100.000 residentes. La fisiopatología subyacente del SUH se describió en un artículo de revisión reciente, que incluye la infección por E. coli productora de shigatoxina (STEC) y con menos frecuencia (0,5 a 2 por millón de habitantes) etiologías no asociadas a infección, como la desregulación del complemento o la activación de plaquetas. Si bien la infusión o el intercambio de plasma es muy eficaz en el tratamiento de la PTT, no funciona para el SHUa. Casi el 80% de los pacientes progresó a la enfermedad renal en etapa terminal a los 3 años posteriores al diagnóstico a pesar de la terapia de recambio plasmático. En cambio, el tratamiento con anticomplemento C5 (es decir, eculizumab) es mucho más eficaz y debería ser el tratamiento de primera línea para los pacientes con SHUa.

Diferenciar la PTT de otras MAT puede ser un desafío dada su importante superposición en la presentación clínica, pero esta distinción es fundamental para seleccionar una terapia adecuada para estos pacientes. En este documento, revisamos la comprensión actual de la patogénesis, el diagnóstico y el diagnóstico diferencial, y las terapias novedosas actuales y potenciales para la TTP y otras MAT.

Una breve historia

El TTP fue descrito por primera vez por el Dr. Eli Moschcowitz en 1924 cuando una niña de 16 años llegó al hospital con fiebre, anemia y debilidad que posteriormente desarrolló parálisis y coma en las dos semanas previas a su muerte; la autopsia reveló trombos hialinos diseminados en las arteriolas terminales y capilares del corazón, riñón e hígado, pero los vasos de tamaño moderado no se vieron afectados.

En 1966, Amorosi y Ultman propusieron la “pentad” para el diagnóstico de PTT después de revisar más de 270 casos. Las características del "pentad" incluyen fiebre, anemia hemolítica, púrpura o sangrado asociado con trombocitopenia, signos neurológicos y enfermedad renal que se presenta con hematuria y / o proteinuria o nitrógeno ureico en sangre elevado. Con el tiempo, con el aumento de la conciencia sobre la enfermedad, la educación y los avances en nuestra comprensión de la patogénesis y el diagnóstico de la PTT, el porcentaje de pacientes con una presentación típica de "pentad" ha disminuido Actualmente, la presencia de trombocitopenia y anemia microangiopática (aumento de lactato deshidrogenasa (LDH), reducción de hemoglobina y haptoglobina, fragmentación de glóbulos rojos, etc.) es suficiente para el diagnóstico presuntivo de TTP.

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Dr. Anibal E. Bagnarelli,

Bioquímico-Farmacéutico-UBA.

Ciudad de Buenos Aires, R. Argentina

751- Hemofilia A: nuevas fronteras

Bridget M. Kuehn. Nuevas fronteras en el manejo de la hemofilia A: un tratamiento novedoso requiere enfoques de prueba actualizados. Clinical Laboratory News: Decem 1, 2020  

La aparición de emicizumab (Hemlibra) ha marcado un cambio radical tanto en el tratamiento clínico como en el seguimiento de laboratorio de muchas personas con hemofilia A.  Este medicamento, introducido por primera vez en 2017 como una alternativa a los agentes de derivación para pacientes que han desarrollado inhibidores y ya no pueden tomar la terapia de reemplazo estándar del factor VIII (FVIII), también se usa cada vez más en pacientes sin inhibidores del FVIII. Varias consideraciones están impulsando este repunte: la facilidad de uso y la dosificación menos frecuente de emicizumab, así como los datos que respaldan su eficacia.

En lugar de reemplazar el agente de coagulación FVIII, emicizumab imita su actividad utilizando un anticuerpo monoclonal biespecífico, dijo Michael Spannagl, MD, PhD, profesor en el departamento de hemostasia de la Universidad Ludwig Maximilian de Munich en Alemania. Esto crea un nivel constante del fármaco durante semanas, eliminando la necesidad de dosificaciones y controles frecuentes asociados con el reemplazo de FVIII, que tiene una vida media corta que produce picos y valles entre dosis en los niveles en sangre. “Es un concepto completamente nuevo y una farmacología completamente diferente”, agregó Spannagl.

Para respaldar el manejo clínico de los pacientes que toman emicizumab,  the National Hemophilia Foundation (NHF) y the United Kingdom Haemophilia Centre Doctors’ Organisation (UKHCDO) han creado una Guía. Tanto estas Guias  como el fabricante del medicamento, Genentech, recomiendan NO utilizar las pruebas de laboratorio tradicionales basadas en el tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) porque darán resultados aberrantes. En cambio, los tres recomiendan el uso de ensayos cromogénicos específicos, así como otros ajustes en los protocolos de prueba.

Ampliación de uso e indicaciones

Los impresionantes resultados del ensayo HAVEN 2 publicado a fines de 2019 mostraron que emicizumab redujo drásticamente las hemorragias en niños con hemofilia A que han desarrollado inhibidores de la terapia de reemplazo de FVIII (Blood 2019; 134: 2127–38). Estos resultados establecieron aún más la función del emicizumab, que fue aprobado por primera vez por la FDA en 2017 para adultos y niños con hemofilia A con inhibidores del FVIII, dijo Steven Pipe, MD, director médico pediátrico  the Hemophilia and Coagulation Disorders Program at the University of Michigan in Ann Arbor. “Emicizumab ha ​​cambiado el enfoque estándar para pacientes con inhibidores de FVIII. En mi propia práctica, no hay pacientes con inhibidores que no estén tomando emicizumab para su profilaxis regular ".

Antes de que el emicizumab estuviera disponible, explicó Pipe, las únicas opciones de profilaxis para pacientes con inhibidores del FVIII eran los agentes de derivación, como el factor VIIa recombinante o el concentrado de complejo de protrombina activado. Estos productos tienen resultados inconsistentes para tratar hemorragias y no previenen las hemorragias con tanta eficacia como el FVIII, dijo. Emicizumab, sin embargo, tiene "resultados fenomenales, ya que los pacientes reducen sus tasas de hemorragia esencialmente a cero", dijo Pipe......

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750- Al Editor y su respuesta: Saliva para la detección de SARS-CoV-2

Correspondencia al Editor: Robert D.H. Markewitz, Klaus-Peter Wandinger, Ralf Junker..Saliva para la detección de SARS-CoV-2. New Englang J Medicines February 3, 2021. University Hospital Schleswig-Holstein, Kiel, Germany.  

Wyllie y sus colegas (edición del 24 de septiembre)  proporcionan datos útiles sobre el uso de muestras de saliva para la detección del SARS-CoV-2 mediante la reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR). Nos gustaría llamar la atención sobre un detalle. Para la mayoría de los datos de la PCR se aplicó cuantificación absoluta, que proporcionó datos sobre la carga viral de las muestras en unidades de copias por mililitro. Wyllie y col. lo hizo utilizando una fórmula que se basaba en una curva estándar que se generó midiendo diluciones en serie de cantidades conocidas de transcripciones de ARN del SARS-CoV-2, que se realizó durante un estudio anterior. Para obtener resultados fiables en la PCR cuantitativa (qPCR), los estándares se amplifican generalmente en paralelo con las muestras durante cada prueba de PCR individual, lo que genera una nueva curva estándar para cada ejecución de prueba.

En nuestra opinión, podría ser engañoso calcular los resultados de qPCR de diferentes experimentos con el uso de la misma curva estándar. Antes de que las preparaciones biológicas de referencia confiables para el ARN del SARS-CoV-2 estén ampliamente disponibles, los resultados de qPCR para el SARS-CoV-2 deben interpretarse con precaución, porque implican una comparabilidad que no se da necesariamente si cada prueba de PCR no se realiza de acuerdo con a estándares de cantidad y calidad conocidas. Los valores de umbral de ciclo (Ct) que carecen de referencia a una curva estándar no pueden interpretarse como valores cuantitativos en absoluto. 

Respuesta de los Autores : Anne L. Wyllie, Chantal B.F. Vogels,  Nathan D. Grubaugh, Yale School of Public Health, New Haven, CT

Markewitz y sus colegas plantean un punto importante que no dejamos lo suficientemente claro en la sección Métodos de nuestro artículo. Aunque estamos de acuerdo en que la variación entre diferentes series de pruebas de PCR puede dar lugar a diferencias en los valores absolutos de Ct, controlamos esto. La fórmula para cuantificar las copias de ARN del SARS-CoV-2 se calculó a partir de una curva estándar para la detección del SARS-CoV-2 con el uso de nuestro ensayo RT-qPCR, y se aplicó el mismo enfoque en todas las pruebas de muestras nasofaríngeas y de saliva. En cada placa de PCR, incluimos un control de 1000 copias de ARN por microlitro, por duplicado, para controlar la amplificación relativa entre placas. Consideramos que las placas de PCR eran válidas para la cuantificación si los controles estaban dentro de 2 Ct de los valores obtenidos de la dilución estándar completa. Este es un enfoque común para monitorear la variación entre placas mientras aumenta el rendimiento de las pruebas de muestras. Observamos que las muestras pareadas de nasofaringe y saliva que se obtuvieron del mismo participante individual en el mismo momento se analizaron en la misma serie. Por lo tanto, creemos que las discrepancias entre las cuantificaciones de virus son menores y no afectan nuestras conclusiones.

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749- Coagulopatias con el COVID-19

Nickolas Kipshidze,  George Dangas, Christopher J. White,  Nodar Kipshidze, Fakiha Siddiqui,  Christopher R. Lattimer, Charles A. Carter, Jawed Fareed. Coagulopatía viral en pacientes con COVID-19: tratamiento y cuidados. Clin Appl Thromb Hemost. 2020; 26: 1076029620936776. Cardiovascular Research, New York, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY, USA.

Resumen

El COVID-19 ha demostrado ser particularmente desafiante dada la compleja patogénesis del SARS-CoV-2. Los primeros datos han demostrado cómo la respuesta del huésped a este nuevo coronavirus conduce a la proliferación de citocinas proinflamatorias, daño endotelial masivo y manifestaciones vasculares generalizadas. Si bien el SARS-CoV-2 se dirige principalmente al tracto respiratorio superior e inferior, otros sistemas de órganos también se ven afectados. El SARS-CoV-2 depende de 2 receptores de la célula huésped para una unión exitosa: la enzima convertidora de angiotensina 2 y la proteasa transmembrana serina 2. Los informes clínico-patológicos han demostrado asociaciones entre el COVID-19 grave y la coagulopatía viral, lo que resulta en una embolia pulmonar; trombosis venosa, arterial y microvascular; lesión endotelial pulmonar; y complicaciones trombóticas asociadas que conducen al síndrome de dificultad respiratoria aguda. La coagulopatía viral no es nueva, dadas las observaciones similares con el SARS clásico, incluido el consumo de plaquetas, la generación de trombina y el aumento del producto de degradación de fibrina que exhibe un síndrome similar a la coagulación intravascular diseminada manifiesta. El mecanismo o mecanismos específicos detrás de las complicaciones trombóticas en pacientes con COVID-19 aún no se han comprendido completamente. Los anticoagulantes parenterales, como la heparina y las heparinas de bajo peso molecular, se utilizan ampliamente en el tratamiento de pacientes con COVID-19. Más allá de los efectos primarios (anticoagulantes) de estos agentes, pueden presentar efectos antivirales, antiinflamatorios y citoprotectores. Los anticoagulantes orales directos y los agentes antiplaquetarios también son útiles en el tratamiento de estos pacientes. El activador del plasminógeno tisular y otras modalidades fibrinolíticas también pueden ser útiles en el tratamiento general. La trombólisis dirigida por catéter se puede utilizar en pacientes que desarrollan embolia pulmonar. Se requieren más investigaciones para comprender los mecanismos moleculares y celulares involucrados en la patogénesis de las complicaciones trombóticas asociadas a COVID-19.

Introducción

Hay más de 3.8 millones de casos de COVID-19 identificados en todo el mundo, y la carrera para desarrollar posibles vacunas es más importante que nunca. Sin embargo, pasará algún tiempo antes de que una vacuna candidata se haya evaluado en ensayos clínicos bien diseñados. Más importante aún, la inmunización solo protegería contra la propagación de nuevos casos, mientras que las opciones de tratamiento para los casos actuales y futuros se limitan a la atención de apoyo y las terapias experimentales.

Los primeros informes sobre el curso clínico de los pacientes hospitalizados que padecen COVID-19 indican la utilización empírica de varios tratamientos farmacológicos. Estos tratamientos incluyen antivirales que pueden bloquear la unión viral (p. Ej., Anticuerpos monoclonales, bloqueadores del receptor de angiotensina, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina-2 [ACE-2], inhibidores de la proteasa transmembrana serina 2 [TMPRSS2]), inhibir la producción de ARN viral es decir, agentes antivirales directos) o inhiben la liberación de partículas de virión maduras (p. ej., hidroxicloroquina). Otros tratamientos incluyen inmunosupresores destinados a mitigar las reacciones de tipo autoinmune involucradas en el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) con neumonitis.

Recientemente, los estudios del curso clínico de los pacientes con COVID-19 han demostrado una incidencia preocupante de coagulopatía viral. El objetivo de este artículo es proporcionar una revisión actualizada de las coagulopatías presentes en los pacientes con COVID-19 con referencia a su impacto en los objetivos moleculares, celulares y orgánicos. Además, también se abordan los enfoques actuales en el manejo de anticoagulantes y otras terapias de apoyo.........

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748- Vacunas SARS-CoV-2 y ...¿posibles problemas ?

John P. Moore, Paul A. Offit,  Punto de vista: Las vacunas contra el SARS-CoV-2 y la creciente amenaza de las variantes virales. JAMA. online January 28, 2021. doi:10.1001/ jama.2021.1114. Division of Infectious Diseases, Children’s Hospital of Philadelphia

En noviembre de 2019, un coronavirus de murciélago hizo su debut en la población humana. Desde ese momento, el virus ha seguido adaptándose, dando como resultado una serie de variantes virales. La pregunta que enfrenta el mundo a principios de 2021 es si estas nuevas variantes escaparán al reconocimiento de la inmunidad inducida por vacunas.

La protección contra la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) está mediada en gran parte por una respuesta inmune dirigida contra el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) p (S)-proteína. La proteína S es responsable de la unión entre el virus y la célula y es el objetivo de los anticuerpos neutralizantes del virus (NAb). Aunque esto no está estrictamente probado, la mayoría de los investigadores de vacunas creen que los NAbs inducidos por la vacunación protegen contra COVID-19. Los NAb se unen a la proteína S en unos pocos sitios, normalmente en o cerca del dominio de unión al receptor (RBD); al hacerlo, los NAb evitan que el virus se una al receptor ACE2 de las células humanas.

Es probable que las variantes de la proteína S que aumentan la cantidad de virus excretado por una persona infectada o que aumentan su afinidad por el receptor ACE2 aumenten la transmisión del virus, un problema importante en el contexto de una pandemia. Además, las mismas alteraciones o similares pueden cambiar la forma de la proteína S y deteriorar o incluso destruir los sitios de unión de NAb. Por tanto, por extrapolación, la eficacia de la vacuna podría verse comprometida. Estas "mutaciones de escape" normalmente surgen cuando el virus es sometido a presión selectiva por anticuerpos que limitan pero no eliminan la replicación viral. En estas condiciones, el virus podría encontrar una manera de escapar de esta presión y restaurar su capacidad para reproducirse de manera más eficiente.

La biología evolutiva está ocurriendo ahora en todo el mundo. El primer cambio importante en las propiedades del SARS-CoV-2 tuvo lugar a principios de la pandemia, alrededor de marzo y abril de 2020, cuando la cepa original fue reemplazada en todo el mundo por una nueva variante llamada D614G.  Se ha demostrado que la mutación relevante en esta variante, que se encuentra en la proteína S, aumenta la eficiencia de replicación y la transmisibilidad del virus.  Aunque esta variante no escapó al reconocimiento de NAbs, fue una advertencia de lo que podría suceder.

En agosto de 2020, otra variante comenzó a extenderse en el Reino Unido (donde la vigilancia de tales eventos es particularmente exhaustiva), y su contribución a la pandemia en ese país aumentó rápidamente desde noviembre de 2020 hasta enero de 2021. A menudo llamada la "cepa del Reino Unido", pero más formalmente conocida como B.1.1.7, esta variante ahora se ha detectado en muchos países, incluido EE. UU. El cambio de secuencia clave en la proteína S se llama N501Y, que nuevamente parece aumentar la transmisibilidad del SARS-CoV-2, aunque de una manera sutilmente diferente de D614G. Sin embargo, con respecto a la protección por vacunación, nuevamente afortunadamente, la ubicación del cambio de N501Y hace que sea poco probable que afecte a la mayoría de los sitios de unión de NAb en el RBD. Por ejemplo, los datos publicados recientemente muestran que las muestras de suero de los receptores de las vacunas de ARNm de Pfizer-BioNTech y Moderna son igualmente efectivas para neutralizar los virus que contienen o carecen del cambio N501Y...........

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747- Evaluación de pruebas de diagnostico in Vitro

M.M.G. Leeflang , F. Allerberger. Cómo evaluar una prueba de diagnóstico. Clin Microb and Infect 2019; 25: 54e59. Review. Department of Clinical Epidemiology and Biostatistics, University of Amsterdam, The Netherlands and  Division of Public Health, Agency for Health and Food Safety, Vienna, Austria.

Resumen

Antecedentes:  El desarrollo de una prueba de diagnóstico in vitro da una buena idea sobre una herramienta clínicamente relevante que requiere varios pasos, con requisitos más estrictos en cada uno de ellos.

Objetivos:  Este artículo tiene como objetivo resumir las preguntas necesarias que se deben hacer sobre una prueba e ilustrar los diseños de estudio que responden a estas preguntas. También pretendemos relacionar el Regulation (UE) 2017/746 con las necesidades de pruebas de diagnóstico basadas en evidencia, cuando corresponda.

Fuentes:  Utilizamos literatura sobre diagnósticos basados ​​en evidencia, un libro de texto sobre ensayos clínicos en el desarrollo y comercialización de dispositivos médicos y la versión en inglés de la  Regulation 2017/746 of the European Parliament y  the Council on in vitro diagnostic medical devices.

Contenido: La combinación de diferentes usos de las pruebas y diferentes etapas de desarrollo determina las características de prueba requeridas y la idoneidad de los diseños de estudio. En una etapa anterior del desarrollo de la prueba, puede ser crucial saber si una prueba puede diferenciar a las personas enfermas de los controles sanos, aunque esto nos dice poco sobre cómo funcionará una prueba en la práctica. Las etapas posteriores se centran en la precisión diagnóstica de una prueba en una situación clínicamente relevante. Sin embargo, una prueba que distingue perfectamente entre pacientes con y sin una determinada afección aún puede tener poco efecto en los resultados de los pacientes. Por lo tanto, es posible que se necesiten ensayos controlados aleatorios de pruebas, así como un seguimiento posterior a la comercialización.

Trascendencia:  Tanto los investigadores como los usuarios de las pruebas deben ser conscientes de las limitaciones de la precisión de las pruebas de diagnóstico y darse cuenta de que solo está relacionada indirectamente con el estado de salud de las personas.

Introducción 

Cualquier intervención, dispositivo médico o prueba que se utilice en la atención de la salud debería eventualmente ser beneficioso para las personas sometidas a ellos. El uso de una ensayo de diagnóstico por el mero hecho de realizar una prueba puede dar lugar a resultados contradictorios y, por lo tanto, confusos, a un diagnóstico excesivo y a cargas y costos innecesarios. Aunque se puede esperar que una prueba de diagnóstico indique con precisión el riesgo de tener una determinada afección, la prueba debería conducir en última instancia a una mejora del estado de salud de la persona examinada.

En el área de las enfermedades infecciosas, la mayoría de las pruebas clínicas utilizadas para llegar a un diagnóstico serán las llamadas pruebas de uso in Vitro . Estos son dispositivos médicos para el examen de muestras derivadas del cuerpo humano (sangre, esputo, tejido etc) con el fin de proporcionar información sobre el estado actual o futuro de la persona examinada. Estos incluyen perfiles de riesgo, información genética y predicción de la respuesta al tratamiento.

El 5 de abril de 2017, the European Parliament emite el New Regulation (EU) 2017/746 on Diagnostic Medical Devices. Su objetivo es establecer altos estándares de calidad y seguridad para los dispositivos médicos de diagnóstico de uso in vitro, garantizando, entre otras cosas, que los datos generados en los estudios de rendimiento sean fiables y sólidos y que la seguridad de los sujetos que participan en los estudios de rendimiento esté protegida. 

La aprobación de un organismo contralor  será más necesaria que antes y estos  organismos deberán serán sometidos a una estricta revisión por pares de la UE. La evaluación del rendimiento de un dispositivo médico de diagnóstico es un proceso continuo mediante el cual los datos se evalúan y analizan para demostrar la validez científica y el rendimiento analítico y clínico del dispositivo para su propósito previsto según lo declarado por el fabricante. 

El fabricante establecerá y actualizará un plan de evaluación del desempeño siguiendo un procedimiento definido y metodológicamente sólido para demostrar (a) validez científica, (b) desempeño analítico y (c) desempeño clínico. Los datos y las conclusiones extraídas de la evaluación de esos elementos constituyen la prueba clínica del producto. Aunque todavía no está claro cómo deberían ser exactamente estos estudios para ser "metodológicamente sólidos'' o cómo deberían interpretarse los resultados de los tres niveles de evaluación para uso clínico, se establecerán sistemas  que permitan garantizar que los fabricantes empleen transparencia y responsabilidad.

En la mayoría de los países, incluidos los de la Unión Europea, los dispositivos de diagnóstico están regulados de manera diferente a los medicamentos. Si la mejora del estado de salud de una persona es el punto de partida, entonces los requisitos para una prueba médica no deberían ser muy diferentes de los establecidos para medicamentos y productos farmacéuticos. Y los pasos a seguir desde el desarrollo hasta el uso clínico pueden seguir más o menos el mismo enfoque por Fases: desde el desarrollo temprano y el desempeño técnico a través de la precisión de las pruebas de diagnóstico hasta el impacto clínico y la relacion costo/efectividad. El Reglamento de la UE parece centrarse únicamente en las tres primeras etapas, aunque aborda brevemente el seguimiento del desempeño posterior a la comercialización...........

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746- Citometría de flujo y clasificación celular

Andrea Cossarizza, y 337 Aurores. Directivas para el uso de citometría de flujo y clasificación celular en estudios inmunológicos (segunda edición).Eur J Immunol. 2019; 49(10): 1457–1973 Department of Medical and Surgical Sciences for Children and Adults, Univ. of Modena and Reggio Emilia School of Medicine, Modena, Italy y 337 Instituciones.

Resumen

Estas pautas son un trabajo de consenso de un número considerable de miembros de la comunidad de inmunología y citometría de flujo. Proporcionan la teoría y los aspectos prácticos claves de la citometría de flujo que permiten a los inmunólogos evitar los errores comunes que a menudo socavan los datos inmunológicos. En particular, hay secciones completas de todos los principales tipos de células inmunitarias con tablas útiles que detallan los fenotipos en células murinas y humanas. También se describen las últimas técnicas y aplicaciones de citometría de flujo, con ejemplos de los datos que se pueden generar y, lo que es más importante, cómo se pueden analizar los datos. Además, hay secciones que detallan consejos sobre trucos y trampas que se deben evitar, todo esta escrito y revisado por expertos en el campo, lo que lo convierte en un compañero de investigación esencial.

Introducción

Continuando con mi tema de la anterior directiva, debo decir que las relaciones, siempre tienen períodos en los que la pareja presentan sentimientos encontrados en tre ambos y, finalmente, pueden divorciarse; sin embargo, este no parece ser el caso de la inmunología y la citometría, disciplinas que continúan con un matrimonio muy estable e increíblemente productivo, como lo demuestra la enorme cantidad de publicaciones en casi todas las áreas de la disciplina inmunológica. De hecho, es casi imposible contar los artículos originales, revisiones, resúmenes y comunicaciones de reuniones, y charlas en las que los inmunólogos, desde estudiantes de pregrado hasta premios Nobel, ha medido un parámetro de interés a nivel de una sola célula, orgánulo, incluso molecular. utilizando una de las sofisticadas tecnologías citométricas que estamos discutiendo aquí.

Desafortunadamente, medir lo que sucede en un sistema biológico, comenzando desde el nivel de una sola célula ( 'cito' por célula, 'metría' por medida) no es tan simple como parece y puede conducir a resultados que no siempre son óptimos. En la mayoría de los casos, la citometría de flujo es relativamente fácil de usar y, a menudo, incluso un breve entrenamiento, si no la simple lectura de un manual o un vistazo rápido a un protocolo, permite al investigador usar un citómetro de flujo y comenzar a producir datos. Como ya hemos señalado, paradójicamente, esta es una de las principales debilidades de la citometría. De hecho, un citometrista bien capacitado a menudo puede identificar en artículos publicados aspectos o datos experimentales que deben mejorarse, si no rehacerse por completo. No se puede enfatizar lo suficiente la importancia de controles adecuados, compensación correcta, estrategias de clasificación limpias y bien monitoreadas, análisis, presentación e interpretación correctos de los datos y la descripción de los métodos utilizados.

Es por estas razones, hace unos años, luego de entusiastas discusiones en el  European Congress of Immunology en Vienna, (September 2015), y bajo la dirección del profesor Andreas Radbruch (en ese momento presidente del Comité Ejecutivo de la European Journal of Immunology y actualmente presidente de EFIS, que el Equipo Editorial the European Journal of Immunology) consideró que valía la pena ofrecer a nuestra comunidad pautas para el uso correcto de las técnicas citométricas en el campo de la inmunología. Para ello, pudimos armar un gran equipo de reconocidos expertos que prepararon una primera recopilación de protocolos de interés para nuestra comunidad.

En la versión anterior de las directivas, que fue redactada por 236 científicos de 194 instituciones repartidas por todo el mundo, nos centramos en aspectos fundamentales, incluidos consejos y mejores prácticas sobre cómo estudiar fenotipos celulares complejos, el tipo o la cantidad de moléculas producidas o secretadas después de la estimulación por la población celular de interés, procesos de señalización, diferenciación, proliferación, muerte celular, actividades citotóxicas, interacciones célula-célula, la funcionalidad de orgánulos como las mitocondrias, los diferentes tipos de respuesta inducida contra tumores, la actividad del factor de transcripción, cuantificación de moléculas, absorción de fármacos y eventos raros, sin olvidar las partes relacionadas con la elección de los reactivos, la preparación y/o almacenamiento de las células en análisis, el plan experimental general y, por último, pero no menos importante, el análisis de los datos.......

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(*) Una vez que esta en la pagina del articulo, pulsando el botón derecho puede acceder a su  traducción al idioma español. Este blog de bioquímica-clínica está destinado a profesionales bioquímicos y médicos; la información que contiene es de actualización y queda a criterio y responsabilidad de los mencionados profesionales, el uso que le den a la misma. Las páginas de este blog  se renuevan dentro de 5 días en forma automática. Cordiales saludos. 

Dr. Anibal E. Bagnarelli,

Bioquímico-Farmacéutico-UBA.

Ciudad de Buenos Aires, R. Argentina

745- Leucemia linfocítica crónica: actualización 2020

Michael Hallek. Leucemia linfocítica crónica: actualización de 2020 sobre diagnóstico, estratificación de riesgo y tratamiento. WYLEY-Am J Hematol. 2019; 94: 1266–128. Department I of Internal Medicine, Universityof Cologne, Center for Integrated OncologyAachen Bonn Köln Düsseldorf, Center of Excellence on “Cellular Stress Responses inAging-Associated Diseases”, Köln, Germ.

Resumen

La leucemia linfocítica crónica (LLC) es la leucemia más común en los países occidentales. La enfermedad se presenta típicamente en pacientes de edad avanzada y tiene un curso clínico muy variable. La transformación leucémica se inicia por alteraciones genómicas específicas que deterioran la apoptosis de las células B clonales.

Diagnóstico: El diagnóstico se establece mediante hemogramas, frotis de sangre e inmunofenotipificación de los linfocitos B circulantes, que identifican una población de células B clonales portadoras del antígeno CD5, así como marcadores típicos de células B.

Pronóstico:  Los dos sistemas de estadificación clínica similares, Rai y Binet, crean información de pronóstico mediante el uso de resultados de exámenes físicos y hemogramas. Varios marcadores biológicos y genéticos también tienen valor pronóstico. Las deleciones del brazo corto del cromosoma 17 (del [17p] ) y/o mutaciones del gen TP53 predicen la resistencia a la quimio-inmunoterapia y un tiempo más corto hasta la progresión, con la mayoría de las terapias dirigidas. Una puntuación de pronóstico internacional integral (LLC‐IPI) integra variables genéticas, biológicas y clínicas para identificar distintos grupos de riesgo de pacientes con LLC.

Terapia:  Solo los pacientes con enfermedad activa o sintomática, o con estadios avanzados de Binet o Rai requieren tratamiento. Cuando está indicado el tratamiento, existen varias opciones para la mayoría de los pacientes con LLC: una combinación de venetoclax con obinutuzumab, ibrutinib en monoterapia o quimioinmunoterapia. Para los pacientes menores de 65 años en buena forma física (en particular cuando se presentan con un gen IGVH mutado), la quimio-inmunoterapia con fludarabina, ciclofosfamida y rituximab sigue siendo una terapia estándar, ya que puede tener potencial curativo. En la recaída, el tratamiento inicial puede repetirse, si el intervalo sin tratamiento supera los 3 años. Si la enfermedad recae antes, se debe cambiar la terapia con un régimen alternativo. Pacientes con un del (17p) o TP53las mutaciones son una categoría diferente de alto riesgo y deben tratarse con agentes dirigidos. Se puede considerar un SCT alogénico en pacientes recidivantes con mutaciones de TP53 o del (17p) , o pacientes que son refractarios a la terapia con inhibidores.

Futuros retos:  Los agentes dirigidos (ibrutinib, idelalisib, venetoclax, obinutuzumab) se usarán cada vez más en combinación para permitir terapias breves, pero potencialmente definitivas, de la LLC. Queda por demostrar que generan un resultado superior en comparación con las monoterapias con inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton, que también pueden producir remisiones duraderas. Además, se desconoce la secuenciación óptima de las combinaciones de fármacos. Por lo tanto, los pacientes con LLC deben ser tratados en ensayos clínicos siempre que sea posible.

1 -Introducción y descripción general de la enfermedad

Con una incidencia ajustada por edad de 4,1 /100.000 habitantes en los Estados Unidos, la leucemia linfocítica crónica (LLC) es el tipo más común de leucemia en los países occidentales. Se calculan actualmente más de 15.000 casos recién diagnosticados y aproximadamente 4.500 muertes. La mediana de edad en el momento del diagnóstico es de 72 años. Se ven afectados más pacientes masculinos que femeninos.  A medida que la tasa de incidencia aumenta con la edad, es probable que la prevalencia y la mortalidad de la LLC aumenten aún más debido a los cambios demográficos en la sociedad en las próximas décadas. Además, la proporción de pacientes más jóvenes con LLC en estadio temprano y síntomas mínimos parece aumentar debido a que los análisis de sangre son más frecuentes................

2- Diagnóstico

Esta sección utiliza la última versión de las pautas iwCLL33 (con modificaciones menores); estas pautas ofrecen recomendaciones claras sobre cómo establecer el diagnóstico de LLC. En la mayoría de los casos, el diagnóstico de CLL se establece mediante hemogramas, recuentos diferenciales, frotis de sangre e inmunofenotipificación. La clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de neoplasias hematopoyéticas describe la LLC como linfoma linfocítico leucémico, y solo se distingue del SLL (linfoma linfocítico pequeño) por su apariencia leucémica. La LLC es siempre una enfermedad de las células B neoplásicas, mientras que antes descrita como T‐CLL se ha denominado leucemia prolinfocítica de células T (T‐PLL) .

El diagnóstico de CLL requiere la presencia de mas de 5000 linfocitos B/μL en la sangre periférica durante al menos 3 meses. La clonalidad de los linfocitos B circulantes debe confirmarse mediante citometría de flujo. Las células leucémicas que se encuentran en el frotis de sangre son linfocitos maduros característicamente pequeños con un borde estrecho de citoplasma y un núcleo denso que carece de nucleolos discernibles y que tiene cromatina parcialmente agregada. Estas células pueden encontrarse mezcladas con células más grandes o atípicas, células escindidas o prolinfocitos, que pueden constituir hasta el 55% de los linfocitos sanguíneos. Encontrar prolinfocitos en exceso de este porcentaje favorecería el diagnóstico de leucemia prolinfocítica (PLL de células B) . Las sombras nucleares de Gumprecht, o células manchadas, que se encuentran como restos celulares, son otras características morfológicas que se encuentran en la LLC. ....................

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