Carol J Saunders, Luca Brunelli, Michael J Deem, Emily G Farrow, Madhuri Hegde, Zornitza Stark. Q&A: Más de una década de secuenciación genómica rápida: ¿Dónde nos encontramos ahora? Oxford University Press-Clin Chem. 2024; 70 (4): 577-583. Division of Genetics and Genomics Laboratory, Department of Pathology and Laboratory Medicine, Children’s Mercy-Kansas City y otras Instituciones.
Desde el primer artículo de prueba de concepto que describía la secuenciación rápida del genoma (rGS) en 2012, esta prueba se ha convertido en una herramienta de uso común en la evaluación de pacientes en unidades de cuidados intensivos neonatales (UCIN). Se estima que el 26 % de los neonatos en este entorno presentan enfermedades genéticas raras. Dada la heterogeneidad de las enfermedades raras, las pruebas exhaustivas constituyen la vía más rápida para un diagnóstico definitivo precoz.
La secuenciación del genoma (GS) permite el análisis más completo, identificando variantes diagnósticas en aproximadamente el 30 % de los casos. Esto incluye tanto las variantes consideradas en el diagnóstico diferencial del médico como aquellas que no se habían tenido en cuenta, lo que puede deberse a diversas razones, como la falibilidad humana, una presentación clínica incompleta, indiferenciada, o nuevas asociaciones gen-enfermedad y expansiones fenotípicas.
En el contexto agudo, el tiempo total hasta el diagnóstico es crucial, y múltiples estudios han demostrado que la rGS reduce dicho tiempo. Los estudios sobre la rGS también han evaluado el impacto de un diagnóstico rápido mediante el análisis de los cambios en el manejo médico y la duración de la estancia en la UCIN. Se ha demostrado de forma abrumadora que realizar una prueba más rápida produce una respuesta más rápida, lo cual resulta beneficioso en algunos casos.
Aún no está claro qué pacientes tienen más probabilidades de beneficiarse de la rGS: para un pequeño número, sin duda, salva vidas. La implementación de la rGS requiere un cuidadoso equilibrio entre el deseo de un diagnóstico molecular rápido y los limitados recursos de laboratorio e institucionales/financieros, con numerosas cuestiones científicas y éticas relativas a los beneficios, los riesgos y los costes de este enfoque.
Otras modalidades de análisis, como los paneles de secuenciación de menor coste y la secuenciación del exoma, también se utilizan para el diagnóstico rápido de lactantes en estado crítico, y han surgido otros casos de uso, como el cribado neonatal. Si bien la rGS supone un gran avance, aún existen deficiencias técnicas en el uso de la secuenciación de lectura corta, y gran parte del genoma sigue siendo ininterpretable.
Se recabaron perspectivas sobre el uso de la secuenciación rápida del genoma (rGS) a partir de una mesa redonda virtual de expertos sobre la elegibilidad, los beneficios, la ética, los objetivos y las perspectivas futuras de esta prueba, centrándose principalmente en el uso de la rGS para el diagnóstico de lactantes en la UCIN.
El panel que participó en esta sesión de preguntas y respuestas cuenta con experiencia en genética clínica, neonatología, ética, asesoramiento genético y secuenciación genómica/operaciones de laboratorio.
Temas a considerar
1) Por favor, defina qué se considera secuenciación rápida del genoma (rGS) y que pacientes deberían ser seleccionados.
Dra Zornitza Stark: La respuesta a esta pregunta parece variar según el contexto local y a menudo se mide en relación con los tiempos de respuesta de las pruebas estándar; por ejemplo, de 2 a 3 semanas se suele considerar "rápido" cuando las pruebas habituales tardan muchos meses. Sin embargo, debemos considerar esto desde la perspectiva de nuestros colegas de cuidados intensivos, los tiempos de respuesta "rápidos" en la UCI a menudo significan resultados disponibles en minutos a partir de pruebas en el punto de atención. Para mí, encontrar un equilibrio es que la rGS significa resultados en < 3 a 5 días, lo que la sitúa en el ámbito de otras pruebas patológicas de uso común pero complejas de realizar e interpretar. En cuanto a la elegibilidad, colectivamente ahora tenemos experiencia con la rGS (y la secuenciación rápida del exoma) en miles de pacientes pediátricos en estado crítico en todo el mundo, y la selección debe basarse en la evidencia del beneficio en grupos específicos. Esto debe sopesarse con los costos relativamente altos asociados con la rGS, y a medida que estos costos disminuyan, es probable que la dicha selección se amplíe. Por ejemplo, algunos grupos específicos de pacientes que sabemos que tienen muchas probabilidades de beneficiarse son aquellos que presentan convulsiones neonatales (en ausencia de traumatismos o infecciones) y aquellos con características de trastornos neurometabólicos subyacentes......
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Nueva presentación el 15 de Abril
Dr. Anibal E. Bagnarelli,
Bioquímico-Farmacéutico,UBA.
Cordiales saludos.
Ciudad de Buenos Aires. R. Argentina
