887- Meningitis bacteriana aguda en niños.

Zain Alamarat, Rodrigo Hasbun. Manejo de la meningitis bacteriana aguda en niños. Infect Drug Resist. 2020; 13: 4077-89. Division of Infectious Diseases. Department of Pediatrics, UT Health, McGovern Medical School, Houston, TX, USA

Resumen

La meningitis bacteriana aguda en niños adquirida en la comunidad (MBA) continúa teniendo altas tasas de morbilidad y mortalidad neurológica a pesar de las tasas generales decrecientes de infección atribuidas al uso de vacunas y al Streptococcus del grupo B durante la profilaxis del parto. El diagnóstico oportuno y la terapia antibiótica temprana son cruciales y no deben retrasarse para obtener imágenes craneales. Diferenciar la meningitis bacteriana de la viral continúa siendo un dilema clínico, especialmente en pacientes con exposición previa a antibióticos. Los modelos clínicos y los biomarcadores inflamatorios pueden ayudar a los médicos en su enfoque de diagnóstico. La reacción en cadena de la polimerasa multiplex y la secuenciación metagenómica de próxima generación son herramientas prometedoras que pueden ayudar en el diagnóstico temprano y preciso. Esta revisión presentará la epidemiología de la ABM en niños, las indicaciones de las imágenes craneales, el papel de diferentes modelos y biomarcadores séricos en el diagnóstico de la ABM y el manejo, incluido el uso de terapias complementarias y métodos de prevención.

Introducción

La meningitis bacteriana aguda (MBA) es una infección bacteriana de las meninges que pone en peligro la vida. Las tasas generales han disminuido desde la introducción de las vacunas contra los tres patógenos meníngeos más comunes (Haemophilus influenzae tipo b, Streptococcus pneumoniae y Neisseria meningitides) y la introducción de la profilaxis antibiótica intraparto para el estreptococo del grupo B (GBS). En todo el mundo, la meningitis bacteriana continúa siendo una emergencia neurológica asociada con una alta mortalidad y morbilidad que requiere evaluación y manejo inmediatos.

Etiología por grupo de edad

Estudios anteriores en meningitis bacteriana adquirida en la comunidad pediátrica han demostrado que cinco patógenos ( H. influenzae, S. pneumoniae, N. meningitidis, GBS y Listeria monocytogenes ) son las causas más comunes de meningitis bacteriana. Estudios más recientes han demostrado que a pesar de los cambios en la incidencia de cada patógeno, estos cinco patógenos siguen siendo los más comunes en la población pediátrica. La etiología específica depende de factores como la edad, la función inmunológica, el estado de vacunación, la genética y la ubicación geográfica.

A pesar de que estos resultados representan datos de los EE. UU. es también cierto para los países en desarrollo; quien lleva la mayor carga de la enfermedad. En una revisión sistemática y metanálisis reciente realizada para evaluar los datos disponibles sobre la etiología de la meningitis bacteriana publicados a nivel mundial en los últimos cinco años, se publicó la frecuencia de siete tipos bacterianos que se sabe que causan meningitis: Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae , Streptococcus del grupo B , Staphylococcus aureus y Listeria monocytogenes, con resultados estratificados por seis regiones geográficas según lo determinado por la OMS, y por siete grupos de edad. 

En esta revisión global de la carga de la meningitis, el S. pneumoniae y N. meningitidis fueron los patógenos predominantes en todos los grupos de edad y regiones, representando del 25,1 al 41,2 % y del 9,1 al 36,2 % de los casos de meningitis bacteriana, respectivamente. La infección por S. pneumoniae fue la causa más común de meningitis bacteriana en el grupo de "todos los niños", con un rango del 22,5 % (Europa) al 41,1 % (África), y en todos los adultos con un rango del 9,6 % (Pacífico occidental) al 75,2 % ( África).El  E. coli y S. pneumoniae fueron los patógenos más comunes que causaron meningitis bacteriana en recién nacidos en África (17,7 % y 20,4 %, respectivamente). La N. meningitidis fue la más frecuente en niños de ±1 a 5 años en Europa (47,0 %), mientras que la S. pneumoniae fue el patógeno más prevalente en niños de ±6 a 18 años. 10

Neonatos y Lactantes

Los bebés prematuros, los recién nacidos y los bebés menores de 2 meses representan los grupos de mayor riesgo de meningitis bacteriana en los niños. La predisposición a desarrollar meningitis bacteriana es similar al riesgo de desarrollar sepsis y puede deberse a la falta de inmunoglobulinas maternas que atraviesan la placenta después de las 32 semanas de gestación y secundaria a la inmadurez del sistema inmunológico con alteración de la capacidad fagocítica de neutrófilos y monocitos. 

Los organismos que comúnmente se observan en la meningitis neonatal son los mismos que causan la sepsis neonatal con diferencias según la edad posnatal; La meningitis neonatal temprana y tardía ocurre a las ≤72 y >72 horas de vida, respectivamente. Los factores de riesgo para desarrollar meningitis neonatal incluyen prematuridad, colonización rectovaginal materna con GBS, ruptura prematura de membranas, ruptura prolongada de membranas >18 horas, monitoreo fetal invasivo, muy bajo peso al nacer (<1500 g), hospitalización prolongada y presencia de dispositivos externos. ej., reservorios, derivaciones, catéteres).....

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(*) Una vez que esta en la pagina del articulo, pulsando el botón derecho puede acceder a su  traducción al idioma español. Este blog de bioquímica-clínica está destinado a profesionales bioquímicos y médicos; la información que contiene es de actualización y queda a criterio y responsabilidad de los mencionados profesionales, el uso que le den a la misma. Las páginas de este blog, se renuevan el  11 de Junio. 
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Dr. Anibal E. Bagnarelli,
Bioquímico-Farmacéutico-UBA.
Ciudad de Buenos Aires. R. Argentina

886- Diagnostico de sífilis

 Sarah Wheeler. Comprender y mejorar la detección de sífilis. Laboratory News, Jan 1, 2021. 

Antes de implementar un algoritmo en particular, los laboratorios clínicos deben sopesar cuidadosamente factores como su población, instrumentación y comprensión de las pruebas por parte de los médicos.

La sífilis, una infección bacteriana crónica causada por la espiroqueta Treponema pallidum , es una infección de transmisión sexual (ITS). Sin embargo, la sífilis también puede adquirirse a través de la transmisión vertical (de madre a hijo), y la sífilis congénita sigue siendo una causa mundial de mortalidad infantil. La sífilis ha sido estigmatizada durante cientos de años, y sus diferentes presentaciones y etapas históricamente a menudo han hecho que este formidable contagio sea difícil de reconocer y diagnosticar.

La sífilis tiene etapas tempranas y tardías. Las primeras etapas ocurren dentro del primer año después de la infección y las últimas etapas después de más de 1 año de la infección. Las primeras etapas incluyen la sífilis primaria (chancro), que si no se trata progresará a sífilis secundaria (erupción). Estas dos etapas son las más contagiosas. La sífilis latente temprana es asintomática pero se adquiere en el último año y se considera una etapa temprana de la sífilis. Las etapas tardías ocurren si la sífilis no se trata e incluyen la sífilis latente (asintomática) y la sífilis terciaria sintomática.

Hoy en día, las pruebas de laboratorio clínico estándar detectan fácilmente la sífilis, y la infección, cuando se detecta en una etapa temprana, en términos generales, se trata fácilmente con penicilina. Sin embargo, las infecciones por sífilis están aumentando. EE. UU. experimentó un aumento de más de cuatro veces en la incidencia de casos de sífilis primaria y secundaria entre 2000 y 2017. Este aumento ocurrió de manera desproporcionada entre las minorías sexuales y raciales, incluidos los hombres que tienen sexo con hombres (HSH) y los hombres negros. Entre los HSH, aproximadamente el 50% de los casos de sífilis tienen coinfección por el VIH. Los datos de 2016 de Europa reflejan estas estadísticas.

En los EE. UU. se han registrado aumentos en los casos de sífilis congénita en los últimos años debido a una mayor incidencia entre las mujeres, una tendencia que no se observa en la Unión Europea. La sífilis congénita es motivo de especial preocupación, ya que conduce a mayores tasas de aborto espontáneo, muerte fetal y defectos congénitos significativos que pueden no ser evidentes hasta la primera infancia o la edad adulta. El mejor tratamiento para la sífilis congénita es la prevención mediante la detección y el tratamiento de la infección en las mujeres en las primeras etapas del curso de la enfermedad.

Solo con una detección exhaustiva y eficaz se puede tratar la sífilis y mitigar su propagación. Los laboratorios clínicos desempeñan un papel clave en la reducción de la carga de la sífilis a través del diagnóstico temprano, la mejora de la detección prenatal y la mejora de la disponibilidad de pruebas para todas las poblaciones.

Detección de la sífilis por el laboratorio

La mayoría de los laboratorios ofrecen detección serológica de sífilis. Desafortunadamente, los ensayos y su interpretación son complejos y, a menudo los médicos y los pacientes los malinterpretan. Debido a que ninguna prueba única diagnostica definitivamente la sífilis no tratada, los laboratorios confían en los algoritmos de prueba. Es importante destacar que la idoneidad de cada secuencia de prueba puede variar según el laboratorio y la población.

Los ensayos serológicos para el diagnóstico de sífilis se dividen en dos categorías: no treponémicos y treponémicos. Los ensayos no treponémicos datan de 1906, cuando August Paul von Wassermann en Alemania describió la primera prueba serológica para la sífilis basada en la fijación del complemento, más tarde denominada prueba de Wassermann o reacción de Wassermann. Esta prueba fue la base para los refinamientos que condujeron a la prueba del Laboratorio de Investigación de Enfermedades Venéreas (VDRL) y la prueba de Reagina Rápida en Plasma (RPR).

Los ensayos no treponémicos evalúan los anticuerpos contra los antígenos liberados durante el daño celular causado por la infección por sífilis o liberados por los treponemas. Los ensayos VDRL utilizan partículas de colesterol recubiertas de cardiolipina y lecitina como antígenos que, cuando se unen con anticuerpos en el suero, se miden mediante aglutinación microscópica. La RPR evalúa la aglutinación macroscópica de partículas recubiertas de cardiolipina después de la unión con anticuerpos séricos. Los esfuerzos para estandarizar los ensayos VDRL y RPR han llevado al uso de antígenos sintéticos para la detección de anticuerpos, que han reemplazado a la cardiolipina y la lecitina que anteriormente se derivaban de tejidos animales con pureza variable.

Como marcadores indirectos de infección, una advertencia importante para los ensayos no treponémicos es que otras condiciones fisiopatológicas no relacionadas con la sífilis pueden inducir los anticuerpos que detectan. Los laboratorios se refieren a estas pruebas VDRL/RPR positivas sin sífilis como falsos positivos biológicos. Los falsos positivos biológicos son comunes en enfermedades autoinmunes, enfermedad hepática crónica, después de una enfermedad febril aguda o durante el embarazo.......

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Bioquímico-Farmacéutico-UBA.
Ciudad de Buenos Aires. R. Argentina

885- CDC- Viruela del mono

CDC- Acerca de la viruela del mono

La viruela del simio es una enfermedad rara causada por la infección con el virus de la viruela del simio. El virus de la viruela del mono pertenece al  género Orthopoxvirus  en la familia  Poxviridae . El  género Orthopoxvirus  también incluye el virus variola (que causa la viruela), el virus vaccinia (utilizado en la vacuna contra la viruela) y el virus de la viruela bovina.

La viruela del mono se descubrió por primera vez en 1958 cuando ocurrieron dos brotes de una enfermedad similar a la viruela en colonias de monos mantenidos para la investigación, de ahí el nombre "viruela del mono". El primer caso humano de viruela del simio se registró en 1970 en la República Democrática del Congo (RDC) durante un período de intensificación de los esfuerzos para eliminar la viruela. Desde entonces, se han notificado casos de viruela del simio en personas de varios otros países de África central y occidental: Camerún, República Centroafricana, Costa de Marfil, República Democrática del Congo, Gabón, Liberia, Nigeria, República del Congo y Sierra Leona. La mayoría de las infecciones están en la República Democrática del Congo.

Se han producido casos de viruela del mono en personas fuera de África relacionados con viajes internacionales o animales importados, incluidos casos en los Estados Unidos , así como en Israel, Singapur y el Reino Unido.

Se desconoce el reservorio natural de la viruela del simio. Sin embargo, los roedores africanos y los primates no humanos (como los monos) pueden albergar el virus e infectar a las personas.

Signos y síntomas

En los seres humanos, los síntomas de la viruela del simio son similares pero más leves que los síntomas de la viruela. La viruela del mono comienza con fiebre, dolor de cabeza, dolores musculares y agotamiento. La principal diferencia entre los síntomas de la viruela y la viruela del simio es que la viruela del simio hace que los ganglios linfáticos se inflamen (linfadenopatía), mientras que la viruela no. El período de incubación (tiempo desde la infección hasta los síntomas) de la viruela símica suele ser de 7 a 14 días, pero puede oscilar entre 5 y 21 días.

La enfermedad comienza con: fiebre, dolor de cabeza, dolores musculares, dolor de espalda, ganglios linfáticos inflamados, escalofríos, agotamiento

Dentro de 1 a 3 días (a veces más) después de la aparición de la fiebre, el paciente desarrolla una erupción, que a menudo comienza en la cara y luego se extiende a otras partes del cuerpo. Las lesiones progresan a través de las siguientes etapas antes de caerse: máculas, pápulas, vesículas, pústulas, costras

La enfermedad suele durar de 2 a 4 semanas. En África, se ha demostrado que la viruela del simio causa la muerte de hasta 1 de cada 10 personas que contraen la enfermedad.

Información para el personal de laboratorio

Se deben tomar medidas para minimizar el riesgo de transmisión de laboratorio cuando se analizan muestras clínicas de rutina de pacientes con viruela del simio confirmados o sospechosos. Estos pueden incluir: limitar la cantidad de personal que analiza muestras, usar equipo de protección personal adecuado, usar precauciones estándar aplicadas rigurosamente y evitar cualquier procedimiento que pueda generar aerosoles infecciosos.

Preparacion de muestras y pruebas de diagnóstico

La comunicación efectiva y las medidas de precaución entre los equipos de recolección de muestras y el personal de laboratorio son esenciales para maximizar la seguridad en la manipulación de especímenes de viruela del mono.

Esto es especialmente relevante en entornos hospitalarios, donde los laboratorios procesan rutinariamente muestras de pacientes con una variedad de afecciones infecciosas y/o no infecciosas.

Un sistema de etiquetado debe distinguir claramente todas las muestras, incluidas las de pacientes con viruela del mono que requieren un manejo especial.

Las exposiciones de laboratorio a los poxvirus ocurren principalmente a través de lesiones por pinchazos de aguja, contacto directo con la muestra o aerosoles que pueden generarse mediante procedimientos de laboratorio. Los objetos punzantes no deben incluirse con ninguna muestra y deben eliminarse en recipientes apropiados resistentes a las perforaciones para el autoclave de desechos infecciosos.

La recolección de especímenes puede comenzar después de que se hayan realizado las consultas apropiadas. Los procedimientos y materiales utilizados variarán dependiendo de la fase de la erupción.

Los posibles casos humanos de viruela del mono deben ser reportados a su epidemiólogo del hospital local y/o al personal de control de infecciones, quien se comunicará con el departamento de salud de su estado.

El personal que recolecta muestras debe usar equipo de protección personal (EPP) de acuerdo con las recomendaciones para precauciones estándar, de contacto y de gotas. Los especímenes deben recolectarse de la manera que se describe a continuación. Cuando sea posible, use materiales de plástico en lugar de vidrio para la recolección de muestras.

La consulta con el departamento de salud estatal y los CDC debe realizarse antes de recolectar las muestras.

Se debe tomar una muestra de más de una lesión, preferiblemente de diferentes ubicaciones del cuerpo y/o de lesiones con diferentes apariencias. Consulte las pruebas de detección molecular de poxvirus y serología de poxvirus en el Directorio de pruebas de los CDC para obtener instrucciones de almacenamiento, embalaje y envío de muestras.

PCR en tiempo real

La reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en tiempo real es el método preferido para detectar el virus de la viruela. La PCR en tiempo real se puede utilizar en el material de la lesión para diagnosticar una posible infección con el virus de la viruela del mono.

Las pruebas de PCR en muestras de pacientes de riesgo bajo a moderado están disponibles en los Estados Unidos a través de los laboratorios miembros de la Red de Respuesta de Laboratorio (LRN) de nivel de referencia.

Las pruebas de PCR específicas para el virus de la viruela en muestras de pacientes de alto riesgo se limitan a laboratorios miembros seleccionados de la LRN de nivel de referencia que cumplen con los requisitos adicionales de instalación,  vacunación y CDC.

El tipo de muestra recolectada variará dependiendo de la progresión de la enfermedad. La sangre completa por sí sola no es una muestra adecuada para el diagnóstico de viruela por PCR, ya que la viremia generalmente concluye con la aparición de una erupción.

Aunque la microscopia electrónica y la detección de anticuerpos pueden ayudar en el diagnóstico, estos análisis por sí solos no son definitivos para el virus variólico. ...... 

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884- Neisseria gonorrhoeae: nueva generación de pruebas RAM

Robert F Potter, Eric M Ransom, Carey-Ann D Burnham. Proxima generación de pruebas de resistencia a los antimicrobianos para al Neisseria gonorrhoeae. Oxford Academic-Clin Chem, 2021; 67 (4): 573–575. Department of Pathology & Immunology, Washington University School of Medicine, St. Louis, MO, USA

 La Neisseria gonorrhoeae es una bacteria gramnegativa responsable de una de las infecciones de transmisión sexual más prevalentes en el mundo. Existe una inmensa preocupación por la resistencia a los antimicrobianos (RAM) en la N.gonorrhoeae dada su competencia natural y los informes de cepas con RAM en aumento progresivo. Estas características le han valido a N. gonorrhoeae la distinción de “Amenaza Urgente” (la categoría de mayor prioridad) en los informes del CDC de 2013 y 2019 sobre amenazas de resistencia a los antibióticos. La terapia empírica con el régimen de dos fármacos ceftriaxona y azitromicina ha demostrado ser muy eficaz en el tratamiento de infecciones; sin embargo, se ha identificado (raramente) una resistencia dual.

 Las infecciones por N. gonorrhoeae se diagnostican con mayor frecuencia mediante métodos independientes del cultivo, como la PCR. En comparación con los cultivos, estos métodos tienen muchas ventajas, incluido un tiempo de respuesta más rápido y una sensibilidad mejorada. Sin embargo, los métodos independientes del cultivo están acompañados de la limitación de que no se generan cepas bacterianas y, por lo tanto, no se pueden realizar pruebas de susceptibilidad a los antimicrobianos. Además, incluso cuando se dispone de aislamientos, las pruebas de susceptibilidad basadas en fenotipo de las cepas de N. gonorrhoeae pueden ser un desafío dadas las características de crecimiento exigente y los métodos especializados para las pruebas de susceptibilidad a los antimicrobianos que no están ampliamente disponibles en los laboratorios clínicos.

Un enfoque alternativo para la predicción de la resistencia es la detección de genes de resistencia a los antimicrobianos directamente a partir de muestras clínicas. En este número de Clinical Chemistry, Zhang et al. desarrolló un ensayo de PCR multiplex combinado con la secuenciación de próxima generación de MinION (Oxford Nanopore) para detectar genes de resistencia a los antimicrobianos de N. gonorrhoeae directamente a partir de muestras clínicas de hisopos de orina y uretra. Este enfoque está bien razonado;

Los enfoques de aprendizaje automático para la predicción de la susceptibilidad fenotípica a partir del transporte genotípico de genes de resistencia adquiridos o mutaciones que confieren resistencia han demostrado que N. gonorrhoeae tiene una mejor correlación en comparación con algunos otros patógenos gram negativos como Klebsiella pneumoniae o Acinetobacter baumannii. Si bien este enfoque es atractivo, una limitación importante de este estudio es que el perfil de resistencia molecular no se comparó con las pruebas de susceptibilidad a los antimicrobianos realizadas en cultivos aislados, que se considerarían el método de referencia para esta comparación y evaluación del rendimiento analítico.

La secuenciación metagenómica de próxima generación (mNGS) ha demostrado ser útil en el campo de la ecología para dilucidar la diversidad microbiana en una variedad de nichos biológicos y resaltar la cantidad de organismos no cultivados. La capacidad de determinar la composición de los microbios en una muestra clínica tiene una utilidad clínica potencial obvia y varios grupos han comparado los métodos convencionales con mNGS para la identificación de patógenos en sitios estériles como el LCR. 

Como era de esperar dada la naturaleza polimicrobiana de las regiones mucosas, la aplicación clínica de mNGS en estos sitios ha tenido menos éxito y se ha utilizado en menor medida, lo que hace que el estudio de Zhang et al. sea notable. Las investigaciones anteriores sobre mNGS clínicos a menudo utilizan la secuenciación de ADN de Illumina, que es rentable, con una baja tasa de error, pero produce secuencias más cortas (generalmente 150-250 bases) y puede tener un tiempo de respuesta relativamente largo......

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Dr. Anibal E. Bagnarelli,

Bioquímico-Farmacéutico-UBA.

Ciudad de Buenos Aires. R. Argentina

883- Tratamiento de infecciones RAM.

Pranita D Tamma, Samuel L Aitken, Robert A Bonomo, Amy J Mathers, David van Duin, Cornelius J Clancy. Guía de la Infectious Diseases Society of America sobre el tratamiento de infecciones por Enterobacterales productores de β-lactamasa AmpC, Acinetobacter baumannii resistente a carbapenem y Stenotrophomonas maltophilia. Oxford Academic-Clinical Infectious Diseases, ciab1013 Published: 05/12/2021. Department of Pediatrics, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, Maryland, USA.

Resumen

La Infectious Diseases Society of America (IDSA) se compromete a proporcionar orientación actualizada sobre el tratamiento de infecciones resistentes a los antimicrobianos. Un documento de orientación anterior se centró en las infecciones causadas por Enterobacterales productores de β-lactamasa de espectro extendido (ESBL-E), Enterobacterales resistentes a carbapenem (CRE) y Pseudomonas aeruginosa con resistencia difícil de tratar (DTR- P. aeruginosa ). Aquí, se proporciona orientación para el tratamiento de Enterobacterales productores de β-lactamasa AmpC (AmpC-E), Acinetobacter baumannii resistente a carbapenem (CRAB ) y Stenotrophomonas maltophiliainfecciones Un panel de 6 especialistas en enfermedades infecciosas con experiencia en el manejo de infecciones resistentes a los antimicrobianos formuló preguntas sobre el tratamiento de las infecciones por AmpC-E, CRAB y S. maltophilia . Las respuestas se presentan como enfoques sugeridos y los fundamentos correspondientes. A diferencia de la orientación del documento anterior, los datos publicados sobre el tratamiento óptimo de AmpC-E, CRAB y S. maltophilialas infecciones son limitadas. Como tal, la orientación en este documento se proporciona como "enfoques sugeridos" basados ​​en la experiencia clínica, la opinión de expertos y una revisión de la literatura disponible. Debido a las diferencias en la epidemiología de la resistencia y la disponibilidad internacional de antiinfecciosos específicos, este documento se centra en el tratamiento de infecciones en los Estados Unidos. Se proporcionan sugerencias de tratamientos preferidos y alternativos, suponiendo que se haya identificado el organismo causante y que se conozcan los resultados de susceptibilidad a los antibióticos. También se analizan brevemente los enfoques del tratamiento empírico, la duración de la terapia y otras consideraciones de manejo. Las sugerencias se aplican tanto a la población adulta como a la pediátrica. El campo de la resistencia a los antimicrobianos es muy dinámico. Se recomienda la consulta con un especialista en enfermedades infecciosas para el tratamiento de infecciones resistentes a los antimicrobianos. Este documento está vigente al 17 de septiembre de 2021 y se actualizará anualmente.

Introduccion

El aumento de la resistencia a los antimicrobianos (RAM) sigue siendo una crisis mundial. En conjunto, los patógenos resistentes a los antimicrobianos causaron más de 2,8 millones de infecciones y más de 35.000 muertes al año entre 2012 y 2017, según el Informe de amenazas de resistencia a los antibióticos en los Estados Unidos del CDC en 2019. La Infectious Diseases Society of America (IDSA) identificó el desarrollo y la difusión de guías de práctica clínica y otros productos de orientación para médicos como una iniciativa principal en su Plan Estratégico 2019. La IDSA reconocie que la capacidad de abordar temas en rápida evolución, como la AMR, estaba limitada por los plazos prolongados necesarios para generar pautas de práctica clínica nuevas o actualizadas, que se basan en revisiones sistemáticas de la literatura y utilizan GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation) sobre la base de criterios rigurosos.

Además, cuando los datos de ensayos clínicos y otros estudios sólidos son limitados o no están disponibles, el desarrollo de guías de práctica clínica es un desafío. Como alternativa a las pautas de práctica, IDSA respaldó el desarrollo de documentos de orientación más específicos para el tratamiento de infecciones difíciles de manejar donde los datos continúan evolucionando. Los documentos de orientación serán preparados por un pequeño equipo de expertos, quien responderá preguntas sobre el tratamiento en base a una revisión integral (pero no necesariamente sistemática) de la literatura, la experiencia clínica y la opinión de expertos. Los documentos no incluirán la calificación formal de la evidencia y se actualizarán al menos una vez al año en línea. 

El primer documento de orientación abordó el tratamiento de infecciones por Enterobacterales productores de β-lactamasa de espectro extendido (ESBL-E), Enterobacterales resistentes a carbapenem (CRE) yPseudomonas aeruginosa con resistencia difícil de tratar (DTR- P. aeruginosa ).

En el presente documento, se proporciona orientación sobre el tratamiento de infecciones causadas por Enterobacterales productores de β-lactamasa AmpC (AmpC-E), especies de Acinetobacter baumannii resistentes a carbapenem (CRAB ) y Stenotrophomonas maltophilia. Cada patógeno causa una amplia gama de infecciones graves que se encuentran en los hospitales estadounidenses de todos los tamaños y que conllevan una morbilidad y mortalidad significativas. Estos organismos plantean diferentes desafíos de manejo para los médicos. Varios antibióticos bien estudiados están disponibles para el tratamiento de las infecciones por AmpC-E, pero a menudo existe confusión acerca de qué especies tienen mayor riesgo de producción de AmpC clínicamente significativa y cuál es el tratamiento óptimo. Por el contrario, existen pocas opciones terapéuticas y datos clínicos limitados para el tratamiento de las infecciones por CRAB y S. maltophilia . Además, puede ser difícil distinguir la colonización de las infecciones invasivas por CRAB y S. maltophilia.

La orientación se presenta en forma de respuestas a una serie de preguntas clínicas para cada patógeno. Aunque se incluyen descripciones breves de ensayos clínicos notables, mecanismos de resistencia y métodos de prueba de susceptibilidad, el documento no proporciona una revisión exhaustiva de estos temas. Debido a las diferencias en la epidemiología molecular de la resistencia y la disponibilidad de antiinfecciosos específicos a nivel internacional, las recomendaciones de tratamiento se orientan hacia las infecciones resistentes a los antimicrobianos en los Estados Unidos. El contenido de este documento está actualizado al 17 de septiembre de 2021; se proporcionarán actualizaciones periódicamente. La versión más actualizada de este documento de orientación está disponible en www.idsociety.org/practice-guideline/amr-guidance-2.0/ ...... 

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Dr. Anibal E. Bagnarelli,

Bioquímico-Farmacéutico-UBA.

Ciudad de Buenos Aires. R. Argentina

882- SARS-CoV-2: falsos positivos en PFL

Andreas Kretschmer, Annelene Kossow, Barbara Grüne, Oliver Schildgen, Tim Mathes, Verena Schildgenc.Falsos positivos en pruebas rápidas de antígeno para SARS-CoV-2 en el mundo real y su carga económica. J Infect. 2022;84(2):248–288. Gesundheitsamt Köln. Universität Witten Herdecke, IFOM. Institut für Pathologie, Kliniken der Stadt Köln, Klinikum der Privaten Universität Witten/Herdecke

Carta

Ladhani y sus compañeros de trabajo informaron en esta revista que los  falsos positivos de los ensayos de SARS-CoV-2 pueden causar complicaciones graves en los hogares de ancianos. En su informe, presentaron una serie de casos de falsos positivos que tuvieron un impacto significativo en los hogares de ancianos, incluido un aislamiento temporal innecesario de los residentes vulnerables y una pérdida de mano de obra que condujo a una reducción de la prestación de atención. Ladhani y sus colegas concluyeron que "las intervenciones repetidas e innecesarias también pueden ser perjudiciales para la estrategia de mitigación a largo plazo en los hogares de cuidado, tener implicaciones significativas en los recursos e impactar en el bienestar de los residentes y el personal ". Los autores concluyen que “además, existe el peligro de fatiga conductual, de modo que, cuando se requieren medidas estrictas de control de infecciones en un brote genuino, es posible que no se cumplan las medidas recomendadas. 

Tomando la experiencia de Ladhani et al, aquí presentamos evidencia de que el problema de las pruebas falsos positivos  de SARS-CoV-2, va incluso más allá de estos últimos riesgos, especialmente si la estrategia de detección se basa en pruebas de antígeno de flujo lateral (PFL) (pruebas rápidas).

Una estrategia alemana reciente para superar la pandemia de COVID-19 es el amplio uso de las PFL del SARS-CoV-2 para la prueba rápida de antígenos. Estos ensayos están destinados a detectar el SARS-CoV-2 en las vías respiratorias superiores de las personas infectadas y están aprobados para su uso en pacientes sintomáticos.

Si bien algunos informes iniciales sobre el uso de ensayos de antígenos de flujo lateral basados ​​en estudios clínicos controlados fueron prometedores,  el rendimiento de las PFL en el mundo real sigue siendo controvertido.

Sin embargo, la estrategia federal de pruebas en Alemania incluye un uso no controlado de estos ensayos para la detección liberal de personas asintomáticas debido a la probabilidad de infección establecida con la intención de detectar y aislar a las personas infectadas lo antes posible y desde el 8 de marzo el estado corre con los costes incurridos por al menos una prueba rápida de antígeno por semana para ciudadanos alemanes. 

Estos costes directos van acompañados de costes indirectos, ya que el uso no indicado en la etiqueta puede dar lugar a una alta tasa de resultados falsos positivos, lo que podría estar asociado a una elevada carga económica. Esto se puede calcular sobre la base de los datos que obtuvimos para la ciudad de Colonia en mayo de 2021. Entre el 1 y el 31 de mayo se realizaron un total de 1.245.962 ensayos rápidos de antígenos en aproximadamente 800 centros de prueba certificados para pruebas rápidas de antígenos según a los recientes edictos de emergencia del gobierno alemán.

Las tasas diarias de ensayos de flujo lateral positivos y falsos positivos se muestran en Figura 1(a y B). En resumen, de las 1.245.962 pruebas rápidas de antígenos realizadas en la ciudad de Colonia en mayo de 2021, un total de 2.906 muestras dieron positivo mediante ensayos de flujo lateral, de las cuales solo 1.345 pudieron confirmarse mediante PCR, por lo que el mayor número total de muestras fue falso: la tasa de positividad fue del 46,28%. El 52% (1561/3060) de todos los casos positivos identificados durante mayo de 2021 en Colonia se identificaron mediante detección rápida de antígenos. 

Se puede excluir que haya algún sesgo con respecto a los proveedores de pruebas o el ensayo utilizado, ya que las pruebas rápidas de antígenos dieron positivo de manera uniforme en toda la ciudad, según se cotejó con los códigos postales (no se muestran los datos). Considerar que este número probablemente incluye personas que usaron una prueba en forma razonable, por ejemplo, debido a un posible contacto y, por lo tanto, tienen una mayor probabilidad previa a la prueba, que en el resto de los pacientes que se hicieron dicha prueba,......

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Bioquímico-Farmacéutico-UBA.

Ciudad de Buenos Aires. R. Argentina

881- Síndrome autoinmune a la insulina

Daniele Cappellani, Enrico Macchia, Alberto Falorni, Piero Marchetti. Insulin Autoimmune Syndrome (Hirata Disease): A Comprehensive Review Fifty Years After Its First Description. Diabetes Metab Syndr Obes. 2020; 13: 963–978. Department of Clinical and Experimental Medicine, Unit of Endocrinology, University of Pisa, Pisa, Italy.

Resumen

El síndrome autoinmune a la insulina (IAS), también llamado enfermedad de Hirata, es una condición rara caracterizada por episodios de hipoglucemia debido a la presencia de títulos elevados de autoanticuerpos contra la insulina (IAA). La IAS es una forma de hipoglucemia inmunomediada, que se desarrolla cuando un factor desencadenante (es decir, un medicamento o una infección viral) actúa sobre un fondo genético predisponente subyacente. La patogenia de la IAS involucra la formación de complejos insulina-IAA que inducen alteraciones glucémicas con un mecanismo de doble fase: la IAA evita que la insulina se una a su receptor en la fase posprandial, lo que posiblemente resulte en una hiperglucemia leve; a partir de entonces, los complejos liberan insulina independientemente de las concentraciones de glucosa en sangre, lo que induce hipoglucemia. El diagnóstico de IAS es desafiante, requiriendo un estudio cuidadoso dirigido a excluir otras causas de hipoglucemia hiperinsulinémica. El estándar de oro para el diagnóstico definitivo es el hallazgo de IAA en una muestra de sangre. Debido a que la IAS es con frecuencia una enfermedad que remite espontáneamente, su manejo consiste principalmente en medidas de apoyo, como modificaciones en la dieta, destinadas a prevenir el desarrollo de hipoglucemia. Ocasionalmente, las terapias farmacológicas pueden ser necesarias para pacientes que presentan manifestaciones graves de IAS. Las terapias disponibles pueden incluir medicamentos que reducen la secreción de insulina pancreática (análogos de somatostatina y diazóxido, por ejemplo) y agentes inmunosupresores (glucocorticoides, azatioprina y rituximab). El propósito de esta revisión es proporcionar un análisis exhaustivo de la enfermedad.

Introducción

El síndrome autoinmune a la insulina (IAS) es una condición rara, caracterizada por episodios espontáneos de hipoglucemia hiperinsulinémica debido a la presencia de altas concentraciones séricas de autoanticuerpos contra la insulina (IAA). El IAS también se denomina enfermedad de Hirata, después de la descripción original realizada en 1970 por Yukimasa Hirata y colegas. El IAS es uno de los dos tipos de hipoglucemia autoinmune, siendo el otro el tipo B la resistencia a la insulina, que se debe a los anticuerpos contra el receptor de insulina. 

Según su definición original, el IAS se desarrolla en individuos que no estuvieron previamente expuestos a insulina exógena y que no presentan anomalías patológicas de los islotes pancreáticos; sin embargo, más recientemente se informaron casos de inestabilidad glucémica en pacientes tratados con insulina como consecuencia del desarrollo de anticuerpos contra la insulina con características bioquímicas y clínicas similares a las de la IAA. 

La patogenia de la IAS se ha investigado ampliamente y los mecanismos que subyacen a las fluctuaciones glucémicas descritas en la IAS se han identificado en un desajuste entre las concentraciones de glucosa e insulina en plasma, debido a la presencia de IAA. El trabajo de diagnóstico de IAS es complejo y apunta a un diagnóstico diferencial correcto y completo con otras formas de trastornos hipoglucémicos. A pesar de ser una condición que a menudo experimenta auto-remisión, el manejo de la IAS sigue siendo un desafío, dada la ausencia de terapias específicas comprometidas y la falta de comparación entre los diferentes regímenes terapéuticos que se han propuesto. 

A los fines de la presente revisión, realizamos una búsqueda bibliográfica asistida por computadora en la base de datos MEDLINE; además, examinamos las listas de referencias de los artículos publicados, informes de casos y revisiones. Se excluyeron los estudios que se publicaron en idiomas distintos al inglés. Se realizaron búsquedas en la base de datos de artículos publicados hasta septiembre de 2019.

Perspectivas Históricas

La IAS fue descrita originalmente en 1970 por Yukimasa Hirata y colegas en un hombre obeso de 47 años con episodios hipoglucémicos severos recurrentes. Durante varios años después de la descripción original de Hirata, los informes de esta condición fueron escasos y en su mayoría, pero no exclusivamente, de Japón. Un hito posterior en la historia de la IAS incluye la identificación de la asociación con la exposición a medicamentos con sulfhidrilo en 1983. Se dieron muchos pasos adelante en la identificación de la patogenia de la IAS durante la década de 1990: por ejemplo, la asociación con determinantes inmunogénicos específicos se describió en 1992 , mientras que el IAS se identificó como una forma de hipersensibilidad tipo VII en 1995. En los últimos 20 años, se han reportado muchos casos adicionales de IAS en todo el mundo, profundizando nuestro conocimiento sobre su patogenia y brindando nuevas herramientas para el abordaje diagnóstico y terapéutico de esta enfermedad........

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(*) Una vez que esta en la pagina del articulo, pulsando el botón derecho puede acceder a su  traducción al idioma español. Este blog de bioquímica-clínica está destinado a profesionales bioquímicos y médicos; la información que contiene es de actualización y queda a criterio y responsabilidad de los mencionados profesionales, el uso que le den a la misma. Las páginas de este blog, se renuevan el 21 de Mayo. 
Cordiales saludos. 
Dr. Anibal E. Bagnarelli,
Bioquímico-Farmacéutico-UBA.
Ciudad de Buenos Aires. R. Argentina

880- Re-revisión por pares

Barry London. Revisión de la revisión por pares. J Am Heart Assoc. 2021 Aug 3; 10(15): e021475.  Division of Cardiovascular Medicine, University of Iowa, Iowa City IA.

Múltiples elementos de las mejores prácticas para la publicación científica incluyen lo siguiente:        (1) establecer un sistema de revisión por pares justo y uniforme que asegure la precisión y promueva el debate científico; (2) protección contra conflictos de interés y parcialidad; (3) tomar decisiones y publicar manuscritos de manera oportuna; (4) exigir transparencia sobre las fuentes de financiación y los roles de los autores; (5) evitar la redundancia en las publicaciones y el plagio; (6) exigir el registro de ensayos clínicos y mantener la confidencialidad de los sujetos de investigación; (7) denunciar la mala conducta en la investigación cuando se descubre;  (8) mantener la independencia editorial y evitar motivaciones comerciales/financieras. De todos ellos, la "revisión por pares efectiva" es la más difícil de instituir, y su éxito es el más difícil de demostrar.

Después de enviar un manuscrito científico a la mayoría de las revistas, los editores primero deciden si proceden con una revisión por pares o rechazan el manuscrito sin revisión. Luego se le pide a uno o más científicos establecidos con experiencia en el campo de investigación que evalúen y califiquen las fortalezas y debilidades del manuscrito con respecto al diseño experimental, los métodos, la calidad de los datos, la novedad, el conocimiento mecanicista, el impacto en el campo y la prioridad. Los revisores también brindan comentarios confidenciales a los editores, comentarios para transmitir a los autores y una recomendación a los editores para rechazar, rechazar con una posibilidad de novo para volver a presentar, solicitar revisión (mayor, moderada o menor), aceptar con revisión , o aceptar el manuscrito. Los editores luego formulan una decisión. Si se permite y se envía una revisión, el manuscrito vuelve a pasar por el proceso hasta que se llega a una decisión de aceptación o rechazo. La variación entre revistas y tipos de artículos incluye, entre otras cosas, el número de revisores, los requisitos para una revisión estadística y/o técnica, la finalización de una verificación de plagio, el anonimato de la identidad de los autores al revisor y el mantenimiento de la confidencialidad de los revisores a los autores.

En esta edición del Journal of the American Heart Association (JAHA ), Gaudino y colaboradores realizan una revisión sistemática y un metanálisis a nivel de red de 24 ensayos controlados aleatorios que buscaban evaluar modificaciones que mejorarían el proceso de revisión por pares.(Bibliografia 4). Las intervenciones se agruparon en nivel de autor (ocultar la identidad de los autores a los revisores; revelar los conflictos de intereses de los autores a los revisores), nivel de revisor (requerir revisores internacionales; modificar el proceso de solicitud de revisores; proporcionar pautas para revisores o capacitación específica; revelar la identidad de los revisores a los autores; exigir una revisión estadística), y el nivel del editor (selección previa de los manuscritos por parte de los editores; revisión editorial para identificar elementos faltantes; retroalimentación de los editores a los revisores sobre la calidad de la revisión). 

Los resultados medidos incluyeron la calidad de la revisión, la calidad del manuscrito, la duración del proceso de revisión por pares, la tasa de aceptación/rechazo y la cantidad de errores detectados. En los estudios individuales, las intervenciones con efectos significativos en el proceso de revisión por pares incluyeron la adición de un revisor estadístico, el uso de listas de verificación y pautas, la preselección editorial de los manuscritos, la asignación de un plazo más corto para aceptar la invitación a revisar y el anonimato de los revisores para identidad de los autores. 

En los grupos de metanálisis, Gaudino y cols. encontraron que las intervenciones a nivel de revisor dieron lugar a una pequeña mejoría en las medidas de calidad a expensas de un mayor tiempo de revisión.

Sin duda, es importante identificar formas de evaluar y mejorar la revisión por pares. Lamentablemente, la importancia de los estudios incluidos en esta revisión es algo menos clara. Los criterios utilizados para medir la revisión y la calidad del manuscrito son subjetivos, y estos resultados no pueden predecir una evaluación precisa de la calidad de los datos, la novedad y el conocimiento del mecanismo por parte de los revisores. Además, no necesariamente predecirán la aceptación de los hallazgos por parte de otros científicos y el impacto en el campo.

La revisión por pares de este manuscrito es ilustrativa. El revisor 1 pensó que los resultados de calidad eran subjetivos, que la calidad de la revisión es más importante que la duración del proceso de revisión y que los resultados eran en gran medida esperados. El revisor 2 también pensó que los resultados de calidad eran subjetivos, que la duración del proceso de revisión no es un índice de calidad y que la heterogeneidad y el pequeño número de estudios limitan las conclusiones. De interés, ambos revisores otorgaron puntajes idénticos del 25% superior para el diseño experimental, el 25% superior para la calidad de los datos, el 50% superior para la originalidad y el 25% superior para la prioridad general.

Es de destacar que al revisor 1 le gustó el manuscrito y recomendó una revisión menor, mientras que el revisor 2 pensó que era poco probable que los hallazgos fueran de interés para los lectores de JAHA. y  recomendó rechazarlo. Este escenario es común, con cada revisor, identificando fortalezas y debilidades similares, pero sopesando el diseño, la novedad y/o la importancia del estudio de manera diferente. En última instancia, seguir adelante con este manuscrito y otros similares requiere una decisión de los editores, a menudo luego de una discusión durante una teleconferencia semanal, y se basa en su evaluación general subjetiva de prioridad junto con la capacidad de publicación de la revista específica.

La revisión por pares también es fundamental para la evaluación de las propuestas de subvención que financian la ciencia. La naturaleza subjetiva del proceso es evidente para todos los que participan. Un chiste común se refiere al revisor 3, que despotrica contra la propuesta e impide la financiación de una presentación por lo demás estelar que gustó a los primeros 2 revisores. Yo, como muchos, he presentado esencialmente la misma propuesta de subvención a 2 agencias de financiación, con una agencia evaluando la subvención (rechazándola sin discusión) y la otra financiándola con un puntaje de máxima prioridad.

La revisión por pares depende en gran medida de la capacidad de una revista para solicitar revisiones de expertos. La revisión del manuscrito requiere mucho tiempo y generalmente no se reembolsa. Algunos revisores aceptarán evaluar manuscritos solo para las mejores revistas. Varios revisores buscan activamente promover el avance de la ciencia en su campo, mientras que otros pueden buscar sofocar cualquier trabajo que pueda competir con el suyo. Una vez más, la responsabilidad recae en los editores de la revista para identificar revisores justos, calificados y reflexivos y sopesar sus revisiones de manera adecuada.

Las limitaciones de la revisión por pares han impulsado la consideración de otras opciones. Estos incluyen revisiones abiertas en línea y publicación en servidores de preimpresión, como bioRxiv y medRxiv. Aunque estas opciones han sido aceptadas en otros campos científicos, la medicina clínica plantea desafíos adicionales. Específicamente, la mayoría de los manuscritos presentados tienen algunas fallas y requieren revisión o corrección antes de su publicación, especialmente si los resultados orientarán la atención al paciente.

Como editor en jefe de JAHA durante los últimos 6 años, las presentaciones de manuscritos se han multiplicado por más de 5 y he supervisado la revisión de unos 17.000 manuscritos. Al intentar mejorar la revisión por pares, el JAHA y la familia de revistas de la American Heart Association han instituido verificaciones obligatorias de plagio y revisiones estadísticas, han establecido estándares mínimos de revisión basados ​​en los tipos de artículos, han aumentado el número y la diversidad de editores y miembros del consejo editorial, y han agregado capas adicionales de escrutinio para manuscritos con implicaciones potencialmente controvertidas. 

A pesar de esto, sé de primera mano que la revisión por pares sigue siendo imperfecta. Sin embargo, para mí está igualmente claro que no existe una alternativa mejor en este momento. Debemos continuar esforzándonos por mejorar el proceso e identificar formas novedosas de medir si nuestros cambios están funcionando. El artículo de Gaudino et al y los estudios que evalúa son pequeños pasos en esa dirección. También destacan que queda mucho por hacer.

Editorial y bibliografia 

(*) Una vez que esta en la pagina del articulo, pulsando el botón derecho puede acceder a su  traducción al idioma español. Este blog de bioquímica-clínica está destinado a profesionales bioquímicos y médicos; la información que contiene es de actualización y queda a criterio y responsabilidad de los mencionados profesionales, el uso que le den a la misma. Las páginas de este blog, se renuevan el 16 de Mayo. 
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Dr. Anibal E. Bagnarelli,
Bioquímico-Farmacéutico-UBA.
Ciudad de Buenos Aires. R. Argentina

879- Biomarcadores en enfermedad desmielinizantes

Marina Boziki, Styliani-Aggeliki Sintila, Panagiotis Ioannidis, and Nikolaos Grigoriadis. Biomarcadores en Enfermedad Desmielinizante Rara del sistema nervioso central. Int J Mol Sci. 2020 Nov; 21(21): 8409. 2nd Neurological University Department, Aristotle University of Thessaloniki, AHEPA General Hospital, Greece 

Resumen

Las enfermedades neurológicas raras son un grupo heterogéneo que corresponde aproximadamente al 50% de todas las enfermedades raras. Los neurólogos se encuentran entre los principales especialistas involucrados en su investigación diagnóstica. Por el momento, no se dispone de una guía de consenso en la que los neurólogos puedan basar la sospecha clínica. Además, los neurólogos necesitan orientación con respecto a las investigaciones de detección que se pueden realizar. En este sentido, la investigación de biomarcadores se ha convertido en un campo particularmente activo debido a sus potenciales aplicaciones en la práctica clínica. Con respecto a las enfermedades desmielinizantes autoinmunes del sistema nervioso central (SNC), aunque estas enfermedades ocurren en el marco de la autoinmunidad órgano-específica, la patología de la enfermedad en sí está orquestada entre varios compartimentos anatómicos y funcionales. El diagnóstico diferencial es amplio e incluye, pero no se limita a las enfermedades neurológicas raras: entre ellas, la esclerosis múltiple (EM) debe diagnosticarse diferencialmente de las variantes raras de la EM, la encefalomielitis aguda diseminada (ADEM), la variedad de trastornos del espectro de la neuromielitis óptica (NMOSD), la enfermedad por anticuerpos contra la glicoproteína de oligodendrocitos de mielina (MOG) y otras enfermedades inflamatorias sistémicas. Los biomarcadores de diagnóstico pueden facilitar el diagnóstico oportuno y el manejo adecuado de la enfermedad, evitando la exacerbación de la enfermedad debido a un diagnóstico erróneo y un tratamiento falso. En esta revisión, describiremos los avances en la investigación de biomarcadores con respecto a las enfermedades neuroinflamatorias raras del SNC.

1. Clasificaciones de los trastornos raros

Según el European Regulation on Orphan Medicinal Products, una enfermedad rara es una enfermedad que afecta a menos de cinco de cada 10.000 personas en Europa. Las enfermedades raras se clasifican en Orphanet, que es una base de datos publicada para ayudar al personal de salud y pacientes a navegar por los síntomas relevantes y los recursos médicos. En consecuencia, la nomenclatura de Orphanet está en constante desarrollo como terminología médica específica para enfermedades raras, síndromes y entidades clínicas que han sido descritas y registradas. En la base de datos de Orphanet se siguen varios enfoques de clasificación, pero los más destacados lo son en función de los síntomas. De acuerdo con este paradigma, una entidad clínica, especialmente aquellas con afectación multiorgánica, pueden encontrarse bajo varias clasificaciones.

2. Enfermedades neurológicas raras

Las enfermedades neurológicas raras son un grupo muy heterogéneo que corresponde aproximadamente al 50% de todas las enfermedades raras. Sin embargo, esta estimación incluye no solo la enfermedad neurológica primaria sino también varias enfermedades multiorgánicas sistémicas asociadas en parte con manifestaciones neurológicas. Debido a los complejos fenotipos de la enfermedad que a menudo incluyen manifestaciones neurológicas como síntomas de presentación, los neurólogos se encuentran entre los principales especialistas involucrados en la investigación diagnóstica. Sin embargo, la rareza de las entidades clínicas descritas plantea dificultad en el diagnóstico debido a la falta de experiencia de la mayoría de estos especialistas. Este hecho subraya la necesidad de contar con neurólogos altamente especializados que atiendan en centros de referencia.

Los centros de referencia deben funcionar como centros de excelencia para las enfermedades raras neurológicas, principalmente operando en un entorno de red a nivel nacional y/o internacional, dedicados al diagnóstico y registro de pacientes. Además, se espera que los centros de referencia lleven a cabo investigaciones con respecto al fenotipado exhaustivo de la enfermedad, la exploración del mecanismo de la enfermedad, los biomarcadores relevantes, y la evaluación de la eficacia de los nuevos tratamientos disponibles en un entorno multicéntrico.

Sin embargo, sigue existiendo la necesidad de una mayor concientización y alerta por parte de los neurólogos para derivar al paciente a un centro altamente especializado. Por el momento, no se dispone de guías de consenso en las que los neurólogos puedan basar la sospecha clínica. Además, los neurólogos necesitan orientación con respecto a las investigaciones de detección que se pueden realizar, ahorrando así tiempo valioso y recursos financieros para el paciente y el sistema de salud. Como regla general, la afectación sindrómica y/o multisistémica debe impulsar la investigación diagnóstica relevante para una enfermedad neurológica rara. Por ejemplo, una combinación de diabetes mellitus y pérdida auditiva neurosensorial al inicio en la edad adulta joven debería indicar claramente la necesidad de una prueba en busca de una enfermedad mitocondrial.

3. La busqueda de un biomarcador “ideal”

La investigación de biomarcadores se ha convertido en un campo de investigación particularmente activo debido a sus aplicaciones potenciales en la práctica clínica con respecto al diagnóstico de enfermedades y la evaluación pronóstica. Idealmente, un biomarcador constituye una característica que se puede medir y evaluar objetiva y fácilmente. 

Un biomarcador puede indicar aspectos de un proceso biológico en salud y/o patología o como respuesta a un tratamiento farmacológico. Los biomarcadores con alta probabilidad de aplicación en la práctica clínica se adquieren mediante procedimientos seguros para el paciente; son por lo tanto mínimamente invasivos; y se evalúan sobre la base de un método estandarizado, fácil de realizar y de costo relativamente bajo. 

Sobre la base de la característica clínica que representan, los biomarcadores generalmente se clasifican en predictivos (identifican el riesgo de enfermedad), diagnósticos (distinguen entre salud y enfermedad), monitoreo (indican actividad/remisión/progresión/mejoría/empeoramiento)  y bio-marcadores de seguridad (generalmente relacionados a un tratamiento farmacológico)............ 

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878- Historia del HLA

Tiffany Bratton, PhD, DABCC, FAACC, FACHI . De las celdas a los hechizos: una breve historia de las pruebas de HLA en el laboratorio clínico. Clinical Laboratory News Date: April.1.2022

Las pruebas de antígeno leucocitario humano (HLA) han sido un elemento básico de la medicina de trasplantes desde la década de 1960, cuando los investigadores descubrieron que las pruebas cruzadas podían predecir de manera confiable el rechazo del aloinjerto de trasplante. Aunque los métodos han cambiado drásticamente desde entonces, permanece la premisa de que no es ético realizar un trasplante en ausencia de pruebas de HLA.

El interés en la inmunología del trasplante, específicamente en la comprensión de HLA y sus implicaciones para el trasplante, solo ha aumentado en los últimos 60 años. Al principio, se entendía que el donante tenía que ser “compatible” con el receptor. Si bien este concepto es correcto en general, ya que el donante y el receptor deben ser compatibles, nuestra comprensión de cómo se ve la compatibilidad ha evolucionado considerablemente.

Hagamos un breve recorrido por la historia de las pruebas de HLA y su evolución desde las células hasta los hechizos.

Introducción

Desde finales de la década de 1960 hasta principios de la de 1980, la compatibilidad se determinó mediante pruebas cruzadas dependientes de la citotoxicidad (CDC). Se añadió suero del donante a las células receptoras y, si las células seguían siendo viables, el par se consideraba compatible: una "coincidencia". Este método funcionó notablemente bien, y los resultados del trasplante mejoraron de un 35 % de mortalidad en el primer año del trasplante en la era anterior a la prueba cruzada (1963–1969) a < 18 % en los años inmediatos posteriores a la implementación de los CDC. En particular, la mortalidad dentro del primer año posterior al trasplante es 5 % en la actualidad.

La premisa básica de los CDC es que la presencia de anticuerpos anti-HLA específicos del donante en el suero del receptor induce la fijación del complemento, lo que resulta en la muerte de las células del donante. La producción de anticuerpos HLA en el contexto de un injerto extraño se basa en el alorreconocimiento. Varias células presentadoras de antígenos presentan antígenos procesados ​​a las células T CD4+ que desencadenan una respuesta inmunitaria. Tras la activación de las células T, las células T auxiliares CD4 liberan varias citocinas que, además de activar las células T asesinas CD8, también activan las células B progenitoras que comenzarán a producir anticuerpos específicos de antígeno. En la mayoría de los casos, se trata de un péptido HLA de donante, lo que conduce a la producción de anticuerpos HLA específicos de donante.

Las células endoteliales vasculares son el blanco preferencial de la respuesta inmune debido a la abundancia de antígenos que expresan. Cuando los anticuerpos se unen a antígenos dentro del endotelio del injerto, las moléculas del complemento, particularmente C1q, se unen al complejo antígeno-anticuerpo y activan una intrincada cascada de reacciones. Estos dan como resultado la formación del complejo de ataque a la membrana (MAC) que altera la integridad de la membrana celular dando como resultado la lisis celular. 

La muerte celular in situ en el CDC ciertamente predice un mal resultado para el aloinjerto in vivo, donde el complemento activado también puede ser responsable del reclutamiento de neutrófilos, macrófagos y marcadores inflamatorios que dañan aún más el tejido circundante. Este proceso da como resultado inflamación, lesión tisular y trombosis, lo que conduce al rechazo mediado por anticuerpos y, en última instancia, al fracaso del injerto.

Mejorar la sensibidad con citometria de flujo

El CDC se convirtió en la piedra angular de la compatibilidad en el trasplante. Sin embargo, a mediados de la década de 1980, se desarrolló una nueva técnica de prueba cruzada de citometría de flujo (FLXM) que resultó ser mucho más sensible que la CDC. En este método, el suero del donante aún se agrega a las células receptoras, pero ahora, en lugar de agregar complemento exógeno para facilitar la muerte celular mediada por anticuerpos, se agrega un anticuerpo IgG antihumano con una etiqueta fluorescente. Luego, la mezcla se pasa por un citómetro de flujo y el aumento de la fluorescencia es indicativo de incompatibilidad entre el donante y el receptor (p.ej., el receptor tiene anticuerpos HLA específicos del donante). El FLXM fue más sensible que el CDC; sin embargo, en 1999 se publicó un artículo destacando la falta de especificidad y cuestionando la utilidad clínica. En ese momento, estaba surgiendo un entendimiento de que no todos los anticuerpos son iguales........

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877- Autoinmunidad: varios resumenes

Laura Vargas-Parada, Editora. Resumen de investigación: enfermedad autoinmune. Nature  outlook 14 July 2021.

Vínculos entre COVID-19 y la autoinmunidad, un mejor modelo de enfermedad celíaca  y otros aspectos destacados de ensayos clínicos y estudios de laboratorio.

- Autoinmunidad en aumento

Durante décadas, las observaciones clínicas han sugerido que la prevalencia de enfermedades autoinmunes está aumentando. Sin embargo, los estudios basados ​​en datos sistemáticos son limitados, por lo que no ha quedado claro si el aumento aparente se debe simplemente a cambios en el diagnóstico y la notificación. Ahora, un equipo de investigadores ha demostrado que los anticuerpos antinucleares, un tipo de autoanticuerpo que es un biomarcador común de enfermedades autoinmunes, se han vuelto cada vez más frecuentes en la población estadounidense durante los últimos 25 años.

El equipo, dirigido por Frederick Miller del Instituto Nacional de Ciencias de la Salud Ambiental en Durham, Carolina del Norte, analizó muestras de suero de más de 14 000 personas, recolectadas como parte de la Encuesta Nacional de Examen de Salud y Nutrición de EE. UU. entre 1988 y 2012. Los investigadores utilizaron inmunofluorescencia indirecta, una técnica que tiñe los anticuerpos con un tinte fluorescente, para identificar los anticuerpos antinucleares presentes en cada muestra. Luego compararon la prevalencia en tres períodos de tiempo; 1988–91, 1992–2004 y 2011–12. Los investigadores también buscaron correlaciones entre la prevalencia de anticuerpos antinucleares y otras variables como sexo, edad, etnia, peso, antecedentes de tabaquismo y consumo de alcohol.

El análisis mostró que la prevalencia de anticuerpos antinucleares aumentó en un lapso de 25 años, del 11 % en las primeras muestras a casi el 16 % en las más recientes. El aumento fue más evidente en los hombres, en los blancos no hispanos y, de forma más significativa, en los adolescentes; la prevalencia de anticuerpos antinucleares en adolescentes casi se triplicó durante el período evaluado por el estudio.

El peso, los antecedentes de tabaquismo y el consumo de alcohol tuvieron poco impacto en el aumento de la prevalencia de anticuerpos antinucleares, lo que sugiere que otros cambios en el estilo de vida o el entorno podrían estar impulsando el aumento de la autoinmunidad.

Arthritis Rheumatol. 72, 1026–1035 (2020)

- Modelo preciso de la enfermedad celíaca

Por primera vez, un modelo de ratón con enfermedad celíaca reproduce las características genéticas e inmunitarias de la condición humana, proporcionando una poderosa herramienta para desarrollar tratamientos.

En la enfermedad celíaca, la exposición al gluten de la dieta, una proteína que se encuentra en cereales como el trigo, la cebada y el centeno, hace que el sistema inmunitario ataque los propios tejidos de la persona. Ocurre en individuos genéticamente susceptibles que tienen secuencias de ADN particulares conocidas como HLA-DQ8 o HLA-DQ2, y produce un daño característico en las pequeñas protuberancias en forma de dedos en el intestino delgado conocidas como vellosidades, que ayudan a absorber los nutrientes.

El modelo de ratón, diseñado por Bana Jabri y su equipo de la Universidad de Chicago en Illinois, tiene la secuencia de ADN HLA-DQ8 y reproduce la atrofia de las vellosidades causada por comer gluten al producir un compuesto llamado IL-15 en el intestino, que es característico de enfermedad celíaca activa. Además, la enfermedad se puede revertir cuando el ratón recibe una dieta libre de gluten, al igual que en las personas. Los investigadores creen que este modelo único proporcionará una herramienta muy buscada para probar nuevos tratamientos no dietéticos o estrategias preventivas en personas con perfiles genéticos de alto riesgo.

Nature 578, 600–604 (2020)

Otros resumenes :

• Respuesta compartida de los tejidos al ataque
• COVID-19 vinculado a la autoinmunidad
• Papel microbiano en la esclerosis múltiple 

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876- Repensar un nuevo CV científico

Chris Woolston, Editor. Características de una carrera. Es hora de repensar el CV científico. Nature 05 abril 2022. Billings, Montana.

 Los nuevos formatos CV muestran el trabajo de los investigadores de manera más efectiva.

En diciembre de 2021, el UK Research and Innovation (UKRI), el mayor financiador público de la ciencia del Reino Unido, anunció que abandonaría el uso del CV convencional (currículum vitae) en las solicitudes de financiación. El organismo de financiación dijo que adoptaría un nuevo tipo de CV para "permitir que las personas demuestren mejor sus contribuciones a la investigación, los equipos y la sociedad en general".

A medida que las instituciones y los financiadores de todo el mundo reevalúan su enfoque de las evaluaciones de los investigadores, existe un llamado cada vez mayor para renovar los currículos académicos que se utilizan para respaldar las solicitudes de empleo, financiamiento, promociones y premios. Los investigadores deben encontrar nuevas formas de documentar sus logros y valor más allá de una mera lista de publicaciones, y los comités que supervisan las promociones y subvenciones deben cambiar sus protocolos y expectativas, dice Needhi Bhalla, biólogo celular de la Universidad de California, Santa Cruz. “Los currículos deben reflejar la experiencia auténtica de ser un científico”, dice, incluida la tutoría, el trabajo en comités, la divulgación y muchas otras contribuciones que no resultan en publicaciones. “Estoy emocionada de que estemos en el proceso de repensarlos”.

Los currículos han sido durante mucho tiempo parte de la moneda de promoción científica. Los científicos que buscan un puesto o una subvención a menudo se sienten obligados a enumerar cada publicación, presentación y premio en un solo documento destinado a influir en los comités por su gran extensión y volumen. El currículum típico sigue una plantilla desgastada por el tiempo, dice Robert Morrell, investigador en educación y exdirector del Programa de Nueva Generación de Académicos de la Universidad de Ciudad del Cabo en Sudáfrica. “'Yo nací, fui a la escuela aquí, tuve estas publicaciones, estos son los alumnos con los que me gradué'. Las personas que escriben un CV como este están perdiendo el tren”.

El UKRI no está solo en la búsqueda de repensar el CV en respuesta a un enfoque renovado en la ciencia de equipo, la equidad, la diversidad y la inclusión (EDI). Modeló su nuevo formato de CV en 'Résumé for Researchers' presentado en 2019 por la Royal Society de Londres. Los consejos de investigación de los Países Bajos y Luxemburgo han dado a conocer iniciativas similares.

En respuesta, los investigadores están aprendiendo cómo reelaborar los currículos para enfatizar la calidad sobre la cantidad e incluir narrativas sobre su impacto más amplio. Mientras tanto, los paneles de contratación y los evaluadores de subvenciones deben repensar cuál es la mejor manera de evaluar estos documentos.

El problema central con los CV estándar es que tienden a reducir a los científicos a números, dice Rebecca Pillai Riddell, científica del comportamiento y vicepresidenta asociada de investigación de la Universidad de York en Toronto, Canadá. Evaluar a los investigadores sobre la base de la gran cantidad de publicaciones o el uso de medidas relacionadas, como los factores de impacto de las revistas en las que publican, ignora muchas cosas que intervienen en una carrera científica, dice Pillai Riddell.

Los CV convencionales "se supone que son resúmenes rápidos y groseros", dice. Como alguien que ha visto muchos a lo largo de los años, sabe que esos resúmenes pueden contener información valiosa, incluso si el énfasis a menudo está fuera de lugar. “Se enfocan en contar, no en lo que es importante”.

El enfoque de 'cantidad por encima de la calidad' es especialmente miope e injusto a raíz de la pandemia delj COVID-19, dice Pillai Riddell. Muchos investigadores simplemente no tuvieron el tiempo ni la oportunidad de realizar experimentos o redactar documentos a su ritmo normal durante los cierres. Y cuando las escuelas cerraron sus puertas, muchos científicos que también eran padres tuvieron que cambiar sus prioridades del trabajo al hogar, especialmente las mujeres . “Si continuamos enfatizando la cantidad, los investigadores no serán seleccionados para subvenciones o premios”, agrega.

Tanto los científicos como las instituciones deben reconsiderar todo el propósito de un CV, dice Wolfgang Kaltenbrunner, sociólogo científico de la Universidad de Leiden en los Países Bajos. “Para que la ciencia funcione, es necesario realizar muchas tareas que no se representan fácilmente en un currículum”, dice, como comunicar la ciencia al público en general y colaborar tras bambalinas en grandes proyectos. “¿Estamos seleccionando las cosas correctas en la financiación de subvenciones o su tenencia? Hay un descontento generalizado con esto en la ciencia”........

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Cordiales saludos. 

Dr. Anibal E. Bagnarelli,

Bioquímico-Farmacéutico-UBA.

Ciudad de Buenos Aires. R. Argentina