Iñigo Les , Mireia Martínez , Inés Pérez-Francisco, María Cabero , Lucía Teijeira , Virginia Arrazubi , Nuria Torrego, Ana Campillo-Calatayud , Iñaki Elejalde , Grazyna Kochan, David Escors. Editor: Stefaan Willy van Gool. Biomarcadores predictivos de eventos adversos del sistema inmunitario relacionados con inhibidores de puntos de control. MDPI-Cancers (Basel). 2023 6; 15(5): 1629. Internal Medicine Department, Navarre University Hospital, Pamplona, Spain.
Breve comprensión
Los inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI) se utilizan cada vez más en el tratamiento del cáncer, pero causan eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario (irAE) en alrededor del 40% de los pacientes tratados. Identificar biomarcadores predictivos de irAE se ha convertido en una prioridad para el manejo óptimo de los pacientes con ICI. En este artículo, revisamos el estado del arte en relación con los biomarcadores más relevantes para predecir irAE, distinguiendo entre biomarcadores ya disponibles clínicamente y aquellos en investigación. Aunque ninguno de estos biomarcadores ha sido validado en estudios prospectivos, existe evidencia creciente que respalda su uso para la predicción de irAE y la caracterización clínica, que dependen del tipo de cáncer, el agente ICI y el órgano afectado por la toxicidad. Una mejor comprensión de los mecanismos patogénicos subyacentes a los irAE y la combinación de diferentes biomarcadores emergentes nos permitiría mejorar el balance riesgo-beneficio para los pacientes candidatos a la terapia con ICI.
Resumen
Los inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI) son antagonistas de los receptores inhibidores del sistema inmunitario, como el antígeno 4 asociado a los linfocitos T citotóxicos, la proteína 1 de muerte celular programada y su ligando PD-L1, y se utilizan cada vez más en el tratamiento del cáncer. Al bloquear ciertas vías supresoras, los ICI promueven la activación de las células T y la actividad antitumoral, pero pueden inducir los denominados eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario (irAE), que imitan los trastornos autoinmunes tradicionales. Con la aprobación de más ICI, la predicción de irAE se ha convertido en un factor clave para mejorar la supervivencia y la calidad de vida de los pacientes. Se han descrito varios biomarcadores como posibles predictores de irAE, algunos de ellos ya están disponibles para uso clínico y otros están en desarrollo; los ejemplos incluyen recuentos y proporciones de células sanguíneas circulantes, expansión y diversificación de células T, citocinas, autoanticuerpos y autoantígenos, proteínas séricas y de otros fluidos biológicos, genotipos de antígenos leucocitarios humanos, variaciones genéticas y perfiles genéticos, microARN y el microbioma gastrointestinal. Sin embargo, es difícil generalizar la aplicación de los biomarcadores irAE basándose en la evidencia actual porque la mayoría de los estudios han sido retrospectivos, limitados en el tiempo y restringidos a un tipo específico de cáncer, irAE o ICI. Se necesitan cohortes prospectivas a largo plazo y estudios de la vida real para evaluar la capacidad predictiva de diferentes biomarcadores potenciales de irAE, independientemente del tipo de ICI, el órgano afectado o la localización del cáncer.
1. Introducción
En los últimos años, el tratamiento con inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI) ha supuesto un cambio de paradigma en el tratamiento de diversos tipos de cáncer. El mecanismo de acción de los ICI consiste en bloquear determinados receptores inhibidores del sistema inmunitario, como el antígeno asociado a los linfocitos T citotóxicos 4 (CTLA-4), la proteína celular de muerte programada 1 (PD-1) y el ligando 1 de PD (PD-L1). Al bloquear estas vías inhibidoras, los ICI inducen una respuesta mediada por células T potenciada destinada a eliminar las células tumorales.Como resultado de esta sobreactivación inmunitaria, los ICI también pueden desencadenar una amplia gama de efectos tóxicos conocidos como eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario (irAE), que imitan los trastornos autoinmunes tradicionales.
En términos prácticos, un irAE puede definirse como cualquier síntoma, signo, síndrome o enfermedad causado o exacerbado por un mecanismo de activación inmunitaria durante la administración de un ICI una vez que se han descartado otras causas como enfermedades infecciosas o progresión tumoral. La carga de irAEs es alta porque son comunes y, no pocas veces, las complicaciones graves afectan la calidad de vida y el pronóstico de los pacientes que reciben ICI. Además, sigue sin estar claro cuál es la mejor manera de manejar los irAEs sin interferir con la respuesta antitumoral relacionada con ICI y la supervivencia del paciente a largo plazo. De hecho, los pacientes que desarrollan irAEs tienen un mejor pronóstico relacionado con el cáncer. Por lo tanto, es de gran interés evaluar el riesgo individual de toxicidad de antemano, lo que permite un manejo más temprano de los irAEs, lo que ayudaría a mantener los ICI en estos pacientes susceptibles a complicaciones inmunomediadas pero que, paradójicamente, se benefician más de la terapia.
Con la progresiva expansión del uso de ICI en el campo de la oncología, existe una creciente necesidad de biomarcadores confiables y validados capaces de predecir irAEs. De acuerdo con las pautas de la FDA, un biomarcador es "una característica definida que se mide como un indicador de procesos biológicos normales, procesos patógenos o respuestas a una exposición o intervención". En línea con esto, un biomarcador predictivo puede definirse como un factor que se "utiliza para identificar individuos que tienen más probabilidades que individuos similares sin el biomarcador de experimentar un efecto favorable o desfavorable de la exposición a un producto médico o un agente ambiental". En los últimos años se ha visto una proliferación de estudios sobre biomarcadores predictivos para irAEs. No obstante, el beneficio clínico de los biomarcadores informados aún necesita ser confirmado por estudios prospectivos a largo plazo, preferiblemente dentro de ensayos clínicos aleatorizados o estudios de la vida real.....
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Nueva presentación el 15 de Marzo
Cordiales saludos.
Dr. Anibal E. Bagnarelli,
Bioquímico-Farmacéutico,UBA.
Ciudad de Buenos Aires, R. Argentina
