515- Nuevos subgrupos de diabetes

Emma Ahlqvist, y otros.  Nuevos subgrupos de diabetes  en adultos y su asociación con los resultados: un análisis de clúster basado en datos de seis variables. The Lancet Diabetes & amp; Endocrinology. 2018; 6 (5):361–369. Lund University Diabetes Centre, Department of Clinical Sciences, Lund University, Skåne, Hospital, Malmö, Sweden.

Los investigadores han llegado a una clasificación de cinco subgrupos para la diabetes para diferenciar entre sus riesgos y complicaciones relacionadas.  De acuerdo con esta nueva clasificación, la diabetes se puede clasificar en:

Grupo 1: diabetes autoinmune grave (SAID)

Grupo 2: diabetes grave con deficiencia de insulina (SIDD)

Grupo 3: diabetes resistente a la insulina grave (SIRD)

Grupo 4: diabetes leve relacionada con la obesidad (MOD)

Grupo 5: diabetes leve relacionada con la edad (MARD)

Los resultados de su estudio muestran que existen grupos distintos de pacientes con diabetes, especialmente diabetes de inicio en adultos. Esta nueva clasificación puede ayudar a identificar a los pacientes que estarían con mayor riesgo de complicaciones. Estos grupos también pueden entender mejor el mecanismo de la enfermedad y hay parámetros clave para controlar la diabetes. Este método de clasificación también podría usarse en ensayos clínicos para medicamentos usados ​​en diabéticos para obtener mejores resultados y una comprensión más profunda del mecanismo de acción de los fármacos.

Para este estudio, el equipo analizó la cohorte de All New Diabetics in Scania (ANDIS) que comprende a 8.980 pacientes suecos de diabetes recientemente diagnosticados. Ellos fueron clasificados jerárquicamente. El estudio incluyó solo a aquellos que tenían diabetes de inicio en adultos y que fueron diagnosticados: los pacientes menores de  18 años fueron excluidos del estudio, y los pacientes se clasificaron en función de sus características clínicas, como:

•  edad al momento del diagnóstico de diabetes
• índice de masa corporal o índice de masa corporal (IMC)
• hemoglobina A1c
• glutamato descarboxilasa anticuerpos (GADA)
• evaluación del modelo de homeostasis 2 (HOMA2) que mide la función de las células beta y la resistencia a la insulina

En base a estos parámetros, los participantes se clasificaron en 5 grupos.

Grupo 1: diabetes autoinmune grave (SAID):   La diabetes autoinmune severa o SAID o el grupo uno era menos común con solo el 6.4 % afectado. La diabetes autoinmune generalmente es diabetes que se clasifica tradicionalmente como diabetes tipo 1 en la que el sistema inmunitario del cuerpo ataca las células beta pancreáticas y detiene la producción y liberación de la hormona insulina. Estos pacientes tuvieron una aparición temprana de la enfermedad y fueron positivos para GADA. Su IMC era bajo y tenían un control metabólico y una deficiencia de insulina deficientes. Les tuvieron que prescribir inyecciones de insulina para el tratamiento (en un 42% de los pacientes).

Grupo 2: diabetes grave con deficiencia de insulina (SIDD): El segundo grupo fue pacientes que mostraron deficiencia de insulina y fueron GADA negativos. Estos pacientes se beneficiaron con Metformin y tuvieron un menor uso de insulina en comparación con el grupo 1 a pesar de ser clínicamente similar a ellos en muchos aspectos. Este grupo estaba en mayor riesgo de daño ocular diabético o retinopatía.

Grupo 3: diabetes resistente a la insulina grave (SIRD):  El tercer grupo constituyó el 15.3 % de toda la cohorte de participantes. Estos pacientes tenían un alto grado de resistencia a la insulina y un alto índice HOMA2-IR. Es probable que tengan un IMC más alto y que tengan sobrepeso u obesidad. Los autores especularon que estos pacientes se beneficiarían más con Metformin. Sin embargo, su uso de Metformin fue relativamente bajo. Este grupo mostró daño renal con más frecuencia que otros grupos. También tenían un mayor riesgo de enfermedad de hígado graso-no alcohólico.

Grupo 4: diabetes leve relacionada con la obesidad (MOD): Aproximadamente una quinta parte de todos los participantes se clasificaron en el grupo 4. Estos pacientes generalmente tenían un IMC alto, lo que significa que eran obesos o tenían sobrepeso, pero no mostraron resistencia a la insulina.

Grupo 5: diabetes leve relacionada con la edad (MARD): La mayoría de los pacientes (casi el 40 %) en la cohorte pertenecían al grupo 5. Generalmente eran adultos mayores y sus perfiles metabólicos no eran tan malos como los demás.

Algunas de las características superpuestas incluyen el hecho de que los grupos 3, 4 y 5 recibieron tratamiento antidiabético similar y respondieron bien. La mutación del gen TCF7L2 se observó aún más en los grupos 2, 4 y 5 y no se observó en el grupo 3. Los grupos 1 y 2 tenían un mayor riesgo de cetoacidosis diabética y tenían una HbA1c mayor en el momento del diagnóstico. ……

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(*) Una vez que esta en la pagina del articulo, pulsando el botón derecho puede acceder a la traducción del mismo al idioma español. Este blog de bioquímica-clínica está destinado a profesionales bioquímicos y médicos; la información que contiene es de actualización y queda a criterio y responsabilidad de los mencionados profesionales, el uso que le den al mismo. Las páginas de este blog se renuevan cada 5 días en forma automática. Cordiales saludos. 

Dr. Anibal E. Bagnarelli, Bioquímico-UBA. Ciudad de Buenos Aires, Argentina

514- Diabetes mellitus gestacional

Q/A. Moderador: David B. Sacks1. Expertos: Donald R. Coustan, Tim Cundy, Lois Donovan, Moshe Hod.  Diabetes mellitus gestacional: ¿por qué la controversia?  Clinical Chemistry 2018, 64:3 431–438 (2018). Department of Laboratory Medicine, National Institutes of Health, Bethesda, MD.  Obstetrics and Gynecology, Warren Alpert Medical School of Brown University, Providence, RI. USA

La diabetes mellitus gestacional (DMG) se ha definido como "cualquier grado de intolerancia a la glucosa con inicio o primer reconocimiento durante el embarazo". Con el espectacular aumento de la prevalencia de diabetes tipo 2, algunas organizaciones han definido que la hiperglucemia detectada por primera vez en el embarazo se la clasifique como Diabetes Mellitus en el Embarazo/Gestacional o DMG. La razón para identificar DMG es que causa complicaciones tanto para el feto (bebé grande, hipoglucemia neonatal) como para la madre (preeclampsia, mayor riesgo de parto por cesárea y una probabilidad marcadamente mayor de diabetes tipo 2 posterior). El tratamiento de DMG reduce algunos de los resultados adversos.

A pesar de los 5 talleres internacionales dedicados a la DMG desde 1979, existe una considerable controversia en torno a la identificación de esta patología. Tanto los criterios de detección como los de diagnóstico varían según los países y, por lo general, entre las organizaciones de obstetricia y diabetes en un solo país. Las recomendaciones para el cribado abarcan: "no cribar", "cribado selectivo" (solo riesgo alto) y "cribado universal". Además, las técnicas de detección varían; se usan glucosa en ayunas, glucosa al azar y prueba de glucosa oral. Los criterios para el diagnóstico son aún más controvertidos. Los elementos principales de contención son el número de pasos (1 ó 2), la carga de glucosa (75 ó 100 g), la duración de la prueba (2 h o 3 h), los valores de corte de glucosa y si se requieren altos valores de glucosa.

El estudio de la Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcome (HAPO) se diseñó para determinar la relación entre las concentraciones de glucosa en la sangre materna y los resultados adversos del embarazo. El estudio prospectivo, aleatorizado y multinacional incluyó a 23.316 mujeres que se sometieron a una prueba de tolerancia oral a la glucosa (OGTT) de 75 g a las 24-32 semanas de gestación. El estudio mostró que el riesgo de eventos adversos aumentaba continuamente en función de la glucemia materna. No se observaron umbrales convenientes para un mayor riesgo, y cada uno de los 3 valores (en ayunas, 1 hora y 2 horas) contribuyó de forma independiente a los resultados adversos. Sobre la base de estos datos, la International Association of Diabetes  and Pregnancy Study Groups  (IADPSG) sugirió que se realizara una OGTT de 75 g y que se diagnosticara DMG si se igualaba o excedía cualquiera de los siguientes valores: glucosa plasmática en ayunas (FPG) (92 mg/dL; 5.1 mmol /l), 1 h (180 mg /dl; 10 mmol /l) y 2 h (153 mg / dl; 8,5 mmol /l).  Las pautas de IADPSG son las primeras guías basadas en la evidencia, a gran escala para DMG que relacionan la glucemia materna con los resultados. Desafortunadamente, las recomendaciones no han podido resolver la controversia y no han ganado la aceptación universal.

En este artículo Q/A de preguntas y respuestas, 4 expertos internacionales en medicina perinatal, endocrinología,  obstetricia y ginecología discuten las controversias que rodean a la DMG.

1. ¿Las mujeres embarazadas deben someterse a exámenes de detección de DMG? Si es así, ¿el cribado debe ser universal o o solo en aquellas mujeres con mayor riesgo de DMG?

2. ¿Qué criterios se deben usar para el cribado y el diagnóstico de DMG?

3. Esencialmente, todas las organizaciones influyentes de diabetes clínica respaldan los mismos criterios de diagnóstico para la diabetes en las personas no embarazadas. ¿Por qué los criterios de detección y diagnóstico para DMG difieren entre países y con frecuencia entre organizaciones obstétricas y de diabetes en un solo país?

4. ¿El estudio HAPO tuvo una influencia sustancial en la práctica clínica?

5. ¿Podrían usarse enfoques distintos de la carga oral de glucosa, que no puede ser consumido por muchas mujeres embarazadas, para identificar la DMG en el futuro previsible?

6. ¿Qué se necesita para el consenso internacional para el cribado y el diagnóstico de DMG? ¿Alguna vez se logrará?

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513- HDL/ LDL y eventos cardiovasculares

Winfried März, Marcus E. Kleber, Hubert Scharnagl, Timotheus Speer, Stephen Zewinger, Andreas Ritsch, Klaus G. Parhofer, Arnold von Eckardstein, Ulf Landmesser, Ulrich Laufs. Colesterol HDL: re-evaluación de su relevancia clínica. Clin Res Cardiol. 2017; 106(9): 663–675. Medizinische Klinik V, Medizinische Fakultät Mannheim der Universität Heidelberg,  Germany. Klinisches Institut für Medizinische und Chemische Labordiagnostik, Medizinische Universität Graz, Graz, Austria.

Antecedentes:  Si bien varias líneas de evidencia demuestran que las concentraciones elevadas de lipoproteínas de baja densidad (LDL) contribuyen causalmente al desarrollo de la aterosclerosis y sus consecuencias clínicas, todavía se cree que las lipoproteínas de alta densidad ejercen efectos ateroprotectores. Por lo tanto, el colesterol HDL (HDL-C), en general  se considera como "colesterol bueno". Sin embargo, investigaciones recientes sugieren que este no siempre es el caso y que se justifica una reevaluación fundamental de la importancia clínica del mismo.  Este artículo se basa en una revisión selectiva de la literatura.

Resultados:  En individuos sin antecedentes de eventos cardiovasculares, las bajas concentraciones de HDL-C están inversamente asociadas con el riesgo de eventos cardiovasculares futuros. Sin embargo, esta relación puede no aplicarse a pacientes con trastornos metabólicos o enfermedad cardiovascular manifiesta. La función clásica del HDL es movilizar el colesterol de los tejidos extrahepáticos para su entrega al hígado para su excreción. Estas funciones en el metabolismo del colesterol, así como en muchas otras funciones biológicas de las partículas de HDL, dependen del número y de la composición de proteínas y lípidos de las partículas de HDL y  se reflejan poco por la concentración de HDL-C. Incluso puede ejercer efectos vasculares negativos, si su composición está alterada patológicamente. Por lo tanto, el nivel elevado de HDL-C en suero ya no se considera protector en forma absoluta 

Conclusión:   En contraste con el colesterol LDL (LDL-C), el HDL-C se correlaciona con el riesgo cardiovascular "solo en individuos sanos". El cálculo de la relación de LDL-C/ HDL-C no es útil para todos los pacientes. El nivel bajo de HDL-C debería impulsar el examen de patologías metabólicas e inflamatorias adicionales. Un aumento en HDL-C a través del cambio de estilo de vida (dejar de fumar, ejercicio físico) tiene efectos positivos y es lo que se  recomienda. Sin embargo, HDL-C actualmente no es un objetivo válido para la terapia con medicamentos. 

Introducción

El concepto de que las lipoproteínas de alta densidad (HDL) podrían proteger contra la enfermedad coronaria (CHD) se originó principalmente a partir de estudios epidemiológicos de la población sana, en particular, el estudio de Framingham. Los pacientes con CHD manifiestan con frecuencia bajo nivel de colesterol HDL (HDL-C). La relación entre el HDL-C y el riesgo cardiovascular no es lineal; por ejemplo, no se observa una mejora adicional en el pronóstico con niveles de HDL-C superiores a  60 mg /dl (1,5 mmol /l). 

Las investigaciones retrospectivas de EPIC Norfolk y del estudio IDEAL muestran que concentraciones muy altas de HDL-C pueden estar asociadas con un mayor riesgo. Un reciente estudio de registro de más de 1 millón de veteranos estadounidenses encontró una relación en forma de U entre el HDL-C y la mortalidad total en pacientes con 50 mg /dl (1.25 mmol / L) como el limite asociado con la menor mortalidad. 

Un análisis reciente del estudio de Framingham informa que el valor predictivo de HDL-C está modificado por colesterol LDL (LDL-C) y los triglicéridos (TG).  Comparado en forma aislada con HDL-C bajo (definido como menor de 50 mg /dl en mujeres y  menor de 40 mg /dl en hombres), el riesgo aumenta cuando el HDL-C bajo ocurre junto con niveles altos de LDL-C  y/o TG. El riesgo cardiovascular (CV) aumenta en un 30% para LDL-C mayor de 100 mg / dl y TG menor de 100 mg /dl o LDL-C menor de 100 mg /dl y TG mayor de 100 mg / dl. Cuando tanto TG como LDL-C son  mayores de 100 mg / dl, el riesgo CV aumenta en un 60%. ...........

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512- Neuro-biomarcadores en el trauma leve

Alastair Jones, Paul Jarvis. Revisión del uso potencial de neuro-biomarcadores sanguíneos en el diagnóstico de lesión cerebral traumática leve. Clin Exp Emerg Med 2017;4(3):121-127. Department of Emergency Medicine, Bradford Royal Infirmary, Bradford, UK

Resumen

La lesión en la cabeza es una queja frecuente entre los pacientes del departamento de emergencias. Hasta la fecha, no ha habido una utilización generalizada de neuro biomarcadores para ayudar al diagnóstico de la lesión cerebral traumática. Este artículo de revisión explora qué neurobiomarcadores podrían usarse en el servicio de urgencias para ayudar al diagnóstico clínico de lesiones cerebrales traumáticas leves. Sobre la base de la evidencia disponible, los neurobiomarcadores más prometedores parecen ser:  la proteína ácida fibrilar Glial (GFAP) y la Isozima L1 de ubiquitina C-Terminal Hidrolasa (UCH-L1) ya que muestran aumentos significativos en niveles sanguíneos periféricos poco después de la lesión y estos han demostrado que se correlaciona con resultados clínicos a largo plazo. Las estrategias de tratamiento para la lesión cerebral traumática menor en el departamento de emergencias no están bien desarrolladas.

Introducción

La lesión cerebral traumática (traumatic brain injury-TBI) se define como una lesión cerebral estructural inducida traumáticamente o una alteración fisiológica de la función cerebral causada por una fuerza externa. Las lesiones cerebrales pueden clasificarse en categorías leve, moderada y grave. Principalmente, esta clasificación se basa en el nivel de conciencia del paciente dentro de las primeras 24 horas. Para que un paciente sea diagnosticado con TBI leve (mild-TBI) debe tener imágenes estructurales normales del cerebro (como tomografía computarizada, CT). 

Además, los pacientes después de una lesión en la cabeza, con mTBI no pueden haber experimentado un período de pérdida de conciencia durante más de 30 minutos, disminución de la conciencia durante más de 24 horas, amnesia postraumática que dura más de 24 horas o una puntuación inicial de coma de Glasgow inferior a 13 en la primera 24 horas   Los síntomas de mTBI pueden incluir dolor de cabeza, náuseas, tinnitus (zumbido de oídos), hipersensibilidad a la luz, confusión y otras alteraciones cognitivas.

La lesión en la cabeza es una de las razones más comunes para la asistencia del departamento de emergencia (ED) en todo el mundo. Sin embargo, los equipos clínicos a menudo los pasan por alto ya que no se identifican fácilmente en el contexto agudo. Las lesiones sufridas por pacientes con mTBI a menudo son vistas como "no severas" por el personal clínico, que puede ser falsamente tranquilizado por imágenes de CT negativas. En consecuencia, los pacientes con mTBI a menudo son dados de alta del servicio de urgencias con instrucciones escritas básicas, y sub-tratados. Sin embargo, 15% de los pacientes con mTBI experimentarán síntomas durante más de un año después de la lesión. 

Di Battista et al., Huang et al. y Zetterberg y Blennow han revisado previamente la utilidad de los neuro-biomarcadores en la evaluación de pacientes con TBI. Creemos que esta es la primera revisión que analiza específicamente la utilidad potencial de los biomarcadores neurológicos en el entorno de ED.

La evaluación de los pacientes con sospecha de TBI a menudo se basa en imágenes neurológicas como la CT y la resonancia magnética (MRI). Sin embargo, la CT tiene una baja sensibilidad para mTBI y expone al paciente a una dosis significativa de radiación. Por el contrario, la RMI puede proporcionar información sobre la extensión de la lesión del parénquima cerebral, pero su disponibilidad en el contexto agudo es limitada…………………..

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511- Innovaciones disruptivas

Q/A. Moderador: Nader Rifai1. Expertos: Eric Topol, Eugene Chan, Y.M. Dennis Lo, Carl T. Wittwer. Innovaciónes disruptivas en el  laboratorio clínico.  Clinical Chemistry 2015; 61(9) :1129–32.  Department of Laboratory Medicine, Boston Children’s Hospital, Boston MA, USA

Durante las últimas 5 décadas, la medicina de laboratorio ha sido testigo de una notable ola de innovaciones que transformó el campo, de un jugador considerado periférico en uno central en la prestación de atención médica. Estos avances permitieron la introducción y la realización de nuevas pruebas a gran escala, algunas en un entorno descentralizado de forma exacta y precisa , lo que permitió un mejor diagnóstico, una mejor predicción del pronóstico de la enfermedad y una mejor atención del paciente. Esta evolución fue el resultado de innovaciones sustentables y disruptivas, siendo este último un nuevo concepto definido como "tecnología, producto o proceso que al principio es inferior a uno existente pero que mejora con el tiempo, se vuelve superior y finalmente lo reemplaza".  Algunos ejemplos de innovación disruptiva en el laboratorio de medicina incluyen:  el análisis de flujo continuo, los reactivos secos en tiras, pruebas domiciliarias de embarazo, PCR, pruebas en el punto de atención y uso de espectrometría de masas MALDI-TOF para la identificación de patógenos. Si bien mantener la innovación impulsa constantemente el progreso, los cambios de paradigma generalmente ocurren solo con el pensamiento disruptivo. Con el costo cada vez mayor de la atención médica y la predicción de que pronto alcanzará el 20% del PBI anual en los EE. UU, las medidas audaces y los enfoques disruptivos para ofrecer pruebas de laboratorio clínico efectivas y económicas son más necesarios que nunca. 

En esta sesión de preguntas/respuestas, un grupo de inventores, empresarios y científicos de vanguardia comparten sus puntos de vista sobre la innovación sustentable y disruptiva en el laboratorio clínico. Los cambios de paradigma generalmente ocurren solo con pensamiento disruptivo. 

(Q/A) Preguntas a responder

1. Describa brevemente la tecnología central o el concepto de su innovación.

2. ¿Es siempre clara la línea entre la innovación sustentable y la disruptiva?

3. ¿Cómo se puede enseñar innovación disruptiva?

4. ¿Hay alguna forma en que los gobiernos, las instituciones o las agencias de investigación puedan crear entornos que aumenten las posibilidades de desarrollar innovaciones disruptivas?

5. ¿Por qué la mayoría de la innovación ocurre en pequeñas empresas en lugar de las grandes?

6. ¿En qué medida cree que la disrupción es el modo correcto de innovación que se debe considerar en el futuro inmediato en el  laboratorio clínico?

7. ¿Qué consejo tiene para los jóvenes científicos/empresarios que desean innovar? 

8. ¿Qué es lo que la gente piensa hoy que dentro de 30-40 años sonará antiguo?

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510-Esteroides: HRAM-LC-MS

Jolaine M. Hines, Irina Bancos, Cristian Bancos, Raman D. Singh, Aditya V. Avula, William F. Young, Stefan K. Grebe, Ravinder J. Singh. Espectrometría de masas de alta resolución-masa precisa (HRAM):  perfiles de esteroides en orina en el diagnóstico de los trastornos suprarrenales Clinical Chemistry 63:12 1824–1835 (2017). Immunochemical Core Laboratory,  Department of Medicine, Division of Endocrinology, Information Technology,  Department of Laboratory Medicine and Pathology, Mayo Clinic, Rochester, MN.

Antecedentes:   el perfil de esteroides es una herramienta de diagnóstico prometedora en tumores suprarrenales, síndrome de Cushing (CS) y trastornos de la esteroidogénesis. Nuestro objetivo fue desarrollar un ensayo con múltiples esteroides usando cromatografía líquida de alta resolución-espectrometría de masas-masa precisa (HRAM-LC-MS) para validar el ensayo en pacientes con diversos trastornos suprarrenales. (HRAM - high-resolution accurate-mass spectrometry)

Métodos:  se  recolectaron  muestras de orina de 24 horas en 114 controles y 71 pacientes con enfermedades suprarrenales. Se validó un método HRAM-LC-MS para el análisis cuantitativo de 26 metabolitos esteroideos en muestras de orina hidrolizada. Las diferencias en la excreción de esteroides entre los pacientes, se analizaron sobre la base de la desviación de la puntuación Z de los intervalos de referencia del control.

Resultados: los límites de cuantificación fueron 20 ng/mL. La linealidad de la dilución varió de 80% a 120% con un promedio de 93% a 110% para todos menos 2 analitos. La imprecisión intraensayo e interensayo varió de 3% a 18% para todos menos 1 analito. Las mujeres control tuvieron una menor excreción de precursores/metabolitos de andrógenos y glucocorticoides que los hombres (P menor 0.001), pero no se observaron diferencias en mineralocorticoides (P=0.06). Los andrógenos disminuyeron con la edad en ambos sexos (P menor 0.001). En comparación con los pacientes con adenoma adrenocortical (ACA), los pacientes con carcinoma adrenocortical (ACC) tenían 11 esteroides con puntajes Z incrementados , especialmente tetrahidro-11-deoxicortisol (14 frente a 0.5, P menor 0.001), pregnanetriol (7.5 frente a -0.4, P igual 0.001) y 5-pregnenetriol (5.4 vs -0.4, P = 0.01). El perfil de esteroides también demostró anormalidades en los metabolitos consistentes con defectos enzimáticos en la hiperplasia suprarrenal congénita y diferencias en la CS hipofisaria vs. suprarrenal.

Conclusiones: el  ensayo  HRAM-LC-MS cuantifica con éxito 26 esteroides en la orina. Las diferencias estadísticamente significativas en la producción de esteroides de ACC vs. ACA,  adrenal vs. pitutaria CS  y  en hiperplasia suprarrenal congénita deberían permitir un mejor diagnóstico de los pacientes con estas enfermedades.

Introduccion

El análisis de esteroides suprarrenales desempeña un papel importante en el diagnóstico del síndrome de Cushing (CS) , los trastornos de la esteroidogénesis y los tumores suprarrenales. Con el tiempo, los ensayos con esteroides han mejorado en sensibilidad y especificidad analítica, siendo el estándar de referencia actual el LC-MS/MS. 

Sin embargo, se ha sugerido que el rendimiento diagnóstico clínico de los ensayos modernos podría haber empeorado paradójicamente en comparación con los inmunoensayos más antiguos y menos específicos, en particular para CS, sugiriendo que podría ser beneficioso medir múltiples esteroides y sus metabolitos en forma  simultánea para lograr una precisión diagnóstica óptima.  Además, durante los últimos 5 a 6 años, un perfil de esteroides urinarios de 32 analitos medidos con  GC-MS ha mostrado resultados prometedores como una herramienta de diagnóstico para distinguir el carcinoma adrenocortical (ACC) de un adenoma adrenocortical benigno (ACA), enfatizando aún más la importancia potencial de medir múltiples esteroides simultáneamente.

Sobre la base en estas observaciones, la metabolómica de esteroides podría estar preparada para tener un impacto sustancial en las pruebas de endocrinas. Desafortunadamente, los perfiles de esteroides son difíciles de implementar en el laboratorio clínico. Debido a la gran cantidad de esteroides naturales y sus metabolitos, hay muchos compuestos que están cerca de ser isobáricos o son isómeros. Muchos de estos compuestos no se pueden distinguir entre sí, utilizando espectrómetros de masa de baja resolución de filtración masiva, incluso cuando se usa MS/MS, por lo que se necesita una separación cromatográfica completa antes de la detección por espectrometría de masas. Esto a menudo requiere una cromatografía de gases, que es una metodología técnicamente mucho más exigente, y requiere más trabajo y tiempo que la mayoría de los métodos de LC-MS/MS. En consecuencia, estos ensayos prometedores aún no se utilizan ampliamente,

La cromatografía líquida, de alta resolución, espectrometría de masas- masa precisa (HRAM-LC-MS) podría ser una herramienta que puede superar los obstáculos para un uso más amplio de los perfiles de esteroides. Esta metodología está ganando popularidad rápidamente para el análisis clínico cuantitativo de pequeñas moléculas endógenas, pruebas de drogas anabólicas y proteínas. 

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509- Hirsutismo pre-menopáusico

Mizuho S. Mimoto, MD, Julie L. Oyler, Andrew M. Davis. Evaluación y tratamiento del hirsutismo en mujeres premenopáusicas. JAMA Clinical Guidelines Synopsis. JAMA. online March 9, 2018. Endocrine Society, Androgen Excess and Polycystic Ovary Syndrome Society, European Society of Endocrinology.

Principales recomendaciones

- para el Diagnóstico:

• Obtenga una medición de testosterona total en suero al azar para evaluar el exceso de andrógenos en todas las mujeres con una puntuación de hirsutismo anormal  (Recomendación débil, evidencia de baja calidad).
• Obtenga una medición de 17-hidroxiprogesterona temprano en la mañana en todas las mujeres con testosterona elevada y en mujeres con hirsutismo que tienen un alto riesgo de hiperplasia suprarrenal congénita (Recomendación débil, evidencia de baja calidad).
• No mida los niveles de andrógenos en mujeres con menstruación normal y una puntuación de hirsutismo normal (Recomendación débil, pruebas de baja calidad).

- sobre el Tratamiento farmacológico

• Comience con terapia farmacológica y agregue métodos de depilación directa para mujeres con una puntuación de hirsutismo normal pero hirsutismo importante para el paciente a pesar del afeitado o depilación (Recomendación débil, evidencia de muy baja calidad). 
• En mujeres que no buscan un embarazo, las píldoras anticonceptivas orales (OCP) se recomiendan como terapia inicial (Recomendación débil, evidencia de baja calidad).
• OCP o antiandrógenos son terapias iniciales aceptables en mujeres que no son sexualmente activas, que se han esterilizado permanentemente o que usan anticonceptivos reversibles de acción prolongada (Recomendación débil, evidencia de muy baja calidad).
• Se recomienda la terapia de combinación con un antiandrógeno si el hirsutismo importante para el paciente persiste a pesar de 6 meses de monoterapia con un OCP (Recomendación débil, evidencia de baja calidad).

Resumen del problema clínico

El hirsutismo se define como el crecimiento excesivo del vello terminal (grueso) en áreas masculinas dependientes de andrógenos y se distingue de la hipertricosis (crecimiento excesivo no sexual generalizado del vello). El hirsutismo afecta del 5% al ​​10% de las mujeres en todo el mundo y puede ocasionar un sufrimiento emocional significativo y un importante gasto en medicamentos, cosméticos y procedimientos de depilación. 

El hirsutismo es un diagnóstico clínico basado en la puntuación de Ferriman-Gallwey (FG), que clasifica el crecimiento del cabello de 0 a 4 en 9 áreas dependientes de andrógenos. En la población general de EE. UU, una puntuación normal es inferior a 8; leve, 8-15; y grave, mayor de 15. El síndrome de ovario poliquístico, asociado con niveles de andrógenos anormalmente aumentados, representa entre el 75% y el 80% del hirsutismo.  Otro 5% a 20% de los casos se deben a hirsutismo idiopático, que se diagnostica en ausencia de niveles aumentados de andrógenos.  

El resto de los casos (5%) se deben a diagnósticos raros pero clínicamente importantes que incluyen hiperplasia suprarrenal congénita no clásica, tumores secretores de andrógenos y síndrome de Cushing, así como efectos adversos de la medicación. Es importante destacar que la guía actual reconoce y recomienda tratar el hirsutismo importante para el paciente, definido como el crecimiento del cabello que causa angustia en ausencia de una puntuación de hirsutismo anormal. ...........

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Dr. Anibal E. Bagnarelli, Bioquímico-UBA. Ciudad de Buenos Aires, Argentina

508- Evaluación de métodos de testosterona

Landon W. Trost, John P. Mulhall. Desafios en la medición de testosterona, interpretación de datos y evaluación metodológica  de los ensayos . J Sex Med. 2016 Jul; 13(7): 1029–1046. Department of Urology, Mayo Clinic, Rochester, Department of Urology, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York

Resumen

Introducción:  El hipogonadismo masculino es una afección común con un cuerpo creciente de literatura sobre el diagnóstico, las implicaciones y el tratamiento. Dada la variabilidad significativa de la  Testoterona  (T) desde una perspectiva fisiológica y de ensayo, una comprensión profunda de los factores que afectan los valores de T y la metodología del estudio son esenciales para interpretar adecuadamente los resultados  informados. Sin embargo, a pesar del gran número de publicaciones , no hay materiales de referencia que consoliden todos los factores relevantes y potencialmente confusos necesarios para interpretar adecuadamente los estudios de T.

Objetivos:    Elaborar un documento de recursos que revise las fuentes de variabilidad de técnicas de ensayo de la T-libre vs. T-total,  y la metodología de estudio relevante para interpretar los resultados.

Métodos :  Se realizó una búsqueda en PubMed de toda la literatura publicada de T sobre variabilidad, técnicas de ensayo y cuestionarios específicos . Los resultados se resumen en el contexto de su impacto en la interpretación de los mismos  y la metodología de la literatura.

Resultados:  Varios factores afectan los niveles medidos de T, incluidos el envejecimiento, los ritmos circadianos, la geografía, la genética, le estilo de vida, las condiciones comórbidas y la variabilidad diaria intraindividual. La utilidad de la T libre (fT) sobre la T total es discutible y debe compararse utilizando niveles umbral adecuados. Entre las diversas técnicas de ensayo, la espectrometría de masa y la diálisis de equilibrio son objetivos estándares. Las estimaciones empíricas calculadas de fT también se utilizan y aceptan comúnmente. Siguen sin estar claro los cuestionarios específicos de hipogonadismo que tienen una utilidad limitada en el cribado del hipogonadismo, y su papel como objetivos finales para la cuantificación de los síntomas  Con un umbral bajo, numerosos aspectos de la metodología del estudio pueden tener un impacto directo o indirecto en los resultados informados, incluidos el diseño (aleatorizado, prospectivo, retrospectivo), la duración, y las poblaciones estudiadas (edad, condiciones comórbidas).

Conclusiones:  La evaluación crítica de la literatura T requiere una comprensión de numerosos factores que resultan en su variabilidad, el diseño y la metodología del estudio, las limitaciones de las técnicas de ensayo y las escalas de medición objetiva.

Introducción

El hipogonadismo masculino representa una condición clínica caracterizada por uno o más síntomas hipogonadales en el contexto de niveles bajos de testosterona sérica (T). Se distingue el "hipogonadismo clásico", que se define como la producción insuficiente de T debido a la alteración del eje hipotalámico-pituitario-gonadal (HPG).  La prevalencia del hipogonadismo sintomático sigue estando mal definida, con estimaciones que oscilan entre el 2,1 y el 17% en encuestas basadas en la población de hombres de 30 a 87 años, según el criterio utilizado. Probablemente debido a una variedad de factores, incluido un mayor reconocimiento y disponibilidad de terapias, el número de pacientes diagnosticados y tratados por hipogonadismo en la última década ha aumentado significativamente, con un aumento exponencial de la T prescrita en muchos países desarrollados......

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(*) Una vez que esta en la pagina del articulo, pulsando el botón derecho puede acceder a la traducción del mismo al idioma español. Este blog de bioquímica-clínica está destinado a profesionales bioquímicos y médicos; la información que contiene es de actualización y queda a criterio y responsabilidad de los mencionados profesionales, el uso que le den al mismo. Las páginas de este blog se renuevan cada 5 días en forma automática. Cordiales saludos. 

Dr. Anibal E. Bagnarelli, Bioquímico-UBA. Ciudad de Buenos Aires, Argentina

2 de Abril: Islas Malvinas

Alfredo Lo  Balbo.  DESTINO  ATLANTICO  SUR.  

Parte A: Relatos de Bioquímicos y Farmacéuticos

Introducción 

Año atrás, leyendo un libro sobre el conflicto de 1982, me pregunté cuántos colegas bioquímicos y farmacéuticos habían estado en la guerra, una guerra que en su atroz y descarnada realidad se hizo presente hace 30 años en Argentina, cuando la diplomacia no logró soluciones pacíficas para los disputados archipiélagos del Atlántico Sur que se convirtieron en campos de batalla. 

Me inquietaba saber cómo, en un país en el que no existían antecedentes cercanos de una medicina de guerra ni conocimientos sanitarios para el manejo de emergencias en un escenario bélico, estos profesionales habían logrado brindar sus servicios y conocimientos para mitigar dolores y aliviar sufrimiento en medio de carencias logísticas y hospitalarias; cómo habrían hecho para sobreponerse a sus propios temores, enfrentar el crudo desafío y luchar por la vida con denodado esfuerzo. Y empecé a imaginar las lógicas impresiones que heridos, mutilados y muertos dejarían en sus memorias. 

Entonces, comencé a armar una lista con la ayuda de un bioquímico veterano. En forma paciente fui ubicando a los dieciséis colegas que habían participado en el conflicto. Con algunos pude reunirme, conocerlos personalmente. Con otros, nos comunicamos a través del teléfono o por correo electrónico. Todos me confiaron sus vivencias y recuerdos con generosidad lo que hace posible este testimonio y por lo que estoy agradecido. 

Poco y nada se sabe de los heroicos desvelos de estos profesionales que trabajaron en las líneas de combate, en los arriesgados traslados expuestos al fuego enemigo, en el  trata miento hospitalario o en el puesto de socorro, y en la evacuación al continente atravesando un cerco aéreo y marítimo implacable, quienes, dadas las extremas circunstancias, en muchas ocasiones tuvieron que recurrir a la improvisación para resolver los problemas que iban surgiendo.

Y es ante estas instancias en que uno se admira de la grandeza de estos profesionales argentinos que logran el triunfo más humano y elemental, el de salvar vidas, destacándose tanto por las capacidades individuales como por la formación académica adquirida, rasgo fundamental del logro de esta empresa. 

El año pasado esta investigación fue seleccionada para su presentación en la 155º Jornada Científica de la Academia Nacional de Farmacia y Bioquímica. La aceptación recibida por parte de la comunidad académica fue el motivo final para concluir este trabajo, cuyo único propósito es poner a la luz la entrega, idoneidad profesional y valor de estos hombres. 

Esta es la historia de bioquímicos y farmacéuticos que se desempeñaron en circunstancias extremadamente terribles, vividas en  nuestro territorio nacional, resueltas con valor humano y científico, enmarcadas en la ética para el ejercicio de nuestra profesión. Los relatos trascienden el ámbito de la sanidad, pues serán de interés general, en especial para los profesionales en el campo de las emergencias y catástrofes. 

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(*)  Estas páginas no persiguen fin de lucro alguno. En este caso están destinadas a  bioquímicos y farmacéuticos. Como dice su Autor, "poco se sabe de los heroicos desvelos de estos colegas que trabajaron en las líneas de combate y en  arriesgados traslados, expuestos al fuego enemigo, en el  tratamiento hospitalario o en el puesto de socorro y en la evacuación al continente, atravesando un cerco aéreo y marítimo implacable". A ellos nuestro homenaje

 Dr Anibal E. Bagnarelli, Bioquímico-UBA. Ciudad de Buenos Aires, Argentina

507- "Armonizando" la prueba de TSH

Linda M. Thienpont, y otros, en nombre del  IFCC Committee for Standardization of Thyroid Function Tests.  La armonización de las mediciones séricas de la hormona estimulante de la tiroides allana el camino para la adopción de un intervalo de referencia más uniforme. Clin Chem. 2017; 63(7):1248–1260. Department of Pharmaceutical Analysis, Faculty of Pharmaceutical Sciences, Ghent University,  Belgium.

Antecedentes: El Comité IFCC para la Estandarización de las Pruebas de la Función Tiroidea desarrolló un enfoque de armonización global para las mediciones de la hormona estimulante de la tiroides. Se basa en un estudio de comparación de métodos de ensayo múltiple con muestras clínicas de suero y establecimiento de objetivos con un método de análisis de factores robusto. Aquí describimos los estudios de Comparación de Métodos de Fase IV e Intervalo de referencia (RI) realizados con el objetivo de recalibrar los ensayos participantes y demostrar el concepto de la prueba.

Métodos: Catorce fabricantes evaluaron la armonización y el panel de RI;  4 de ellos cuantificaron la armonización y el primer panel de seguimiento en paralelo. Todos recalibraron sus ensayos a los objetivos estadísticamente inferidos. Para la validación, utilizamos especificaciones deseables de la variación biológica para el sesgo y error total (TE). Las mediciones de RI se realizaron con los calibradores actuales de los ensayos, pero también se informaron los datos después de la transformación al nuevo estado de calibración. Estimamos los RI previos y posteriores a la calibración con un procedimiento boot-strap no paramétrico.

Resultados:  Después de la recalibración, 14 de 15 ensayos cumplieron con la especificación de sesgo con un 95% de confianza; 8 ensayos cumplieron con la especificación TE. El CV de los medios de ensayo para el panel de armonización se redujo de 9,5% a 4,2%. El estudio de RI mostró una mejor uniformidad después de la recalibración: los rangos (es decir, las diferencias máximas) exhibidos por las estimaciones de los percentiles 2,5, 50 y 97.5 específicas del ensayo se redujeron de 0,27, 0,89 y 2,13 mUI / l a 0,12, 0,29, y 0.77 mUI / L.

Conclusiones: Mostramos que la armonización aumenta el acuerdo de resultados entre los inmunoensayos participantes, y puede permitirles adoptar un RI más uniforme en el futuro. Dada la prevalencia y la gravedad de los trastornos de la tiroides, el diagnóstico oportuno, la iniciación y la monitorización de la terapia son importantes para restringir el impacto de la enfermedad en la salud pública. 

Introducción

La medición de las concentraciones séricas de la hormona tiroidea es una herramienta indispensable para confirmar la enfermedad, particularmente porque los síntomas clínicos a menudo se parecen a otros trastornos o son sutiles en caso de disfunción tiroidea subclínica. Los principales escenarios clínicos para la medición de la hormona estimulante de tiroides en suero (TSH) están en evaluar la disfunción tiroidea, la evaluación del reemplazo de hormona tiroidea para el hipotiroidismo primario y la evaluación del tratamiento supresor en pacientes con cáncer de tiroides derivado de células foliculares. Las pautas de práctica profesional incorporan pruebas de laboratorio de la función tiroidea en la atención del paciente...........

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Dr. Anibal E. Bagnarelli, Bioquímico-UBA. Ciudad de Buenos Aires, Argentina

506- Hiperparatiroidismo primario

Binod Pokhrel,  Steven N. Levine. Hiperparatiroidismo primario. StatPearls Publishing; 2017 Jun.  Louisiana State University HSC.   LSU Health Sciences Center Shreveport

Introducción

El hiperparatiroidismo primario es un trastorno relativamente común que puede causar complicaciones renales y esqueléticas significativas, aunque la mayoría de los pacientes diagnosticados en las últimas décadas tienen grados leves de hipercalcemia y con frecuencia son asintomáticos. La cirugía sigue siendo el tratamiento definitivo. Sin embargo, la observación conservadora o el tratamiento médico pueden ser apropiados para pacientes seleccionados. Una comprensión básica de la homeostasis del calcio normal es esencial para diagnosticar y tratar a los pacientes con hiperparatiroidismo.

Epidemiología

Una vez considerada una enfermedad relativamente rara asociada con una morbilidad significativa, el hiperparatiroidismo primario es ahora un trastorno relativamente común que a menudo es asintomático. Antes de 1970, el diagnóstico no se sospechaba hasta que los pacientes presentaban síntomas específicos, por lo general nefrolitiasis o dolor de huesos. Desde entonces, a la mayoría de los pacientes se les diagnostica hiperparatiroidismo cuando se descubre incidentalmente que un calcio sérico aumenta en un perfil químico ordenado como pruebas de detección o por un problema no relacionado. La incidencia actual en los Estados Unidos se ha estimado en una media de 66/100.000 personas-años en las mujeres, y de 13 a 36/100.000 personas-años en los hombres.

Fisiopatología

Homeostasis Calórica Normal

En circunstancias fisiológicas, la concentración de calcio en el líquido extracelular se mantiene dentro de un rango muy estrecho. La homeostasis cálcica normal depende de un conjunto complejo de mecanismos reguladores hormonales que incluyen los efectos de la hormona paratiroidea, los metabolitos de la vitamina D y la calcitonina en el transporte de calcio en los huesos, los riñones y el tracto gastrointestinal.

Aproximadamente el 50% del calcio sérico total está unido a proteínas, principalmente a la albúmina. El cuarenta y cinco por ciento está ionizado, mientras que una pequeña proporción se compleja con aniones como el fosfato y el citrato. Solo el calcio ionizado es biológicamente activo, sin embargo, la mayoría de los laboratorios informan los niveles séricos totales de calcio aunque las mediciones de calcio ionizado están disponibles.  Sin embargo, se puede realizar una corrección aproximada del calcio sérico ajustando las diferencias en el nivel de albúmina sérica.
                              

Calcio corregido = Calcio medido + 0.8 x (4.0 - albúmina)

Por ese motivo se debe tener precaución al evaluar los niveles normales de calcio sérico total en pacientes con hipoalbuminemia. Esos pacientes pueden tener niveles elevados de calcio ionizado y son verdaderamente hipercalcémicos. Por el contrario, el calcio ionizado a menudo es normal cuando hay una baja concentración total de calcio en presencia de hipoalbuminemia. ......................

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Multichoise test

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505- Prueba de cortisol y sinacthen por LC-MSMS en saliva

Cornes MP, Ashby HL, Khalid Y, Buch HN, Ford C, Gama R. Respuestas salivales de cortisol y cortisona a la tetracosactida (synacthen). Ann Clin Biochem. 2015 Sep; 52 (5):606-10. Department of Clinical Chemistry, Royal Wolverhampton NHS Trust,  UK 

Objeto: Establecer valores de corte de cortisol en saliva y la respuesta a la cortisona medidos por cromatografía líquida-espectrometría de masas en tándem para definir durante una prueba estándar de sinacthen, la función adrenocortical adecuada 

Métodos: Comparamos los valores hallados de cortisol y la respuesta a la cortisona en saliva medidos por cromatografía líquida-espectrometría de masas en tándem (LC-MSMS) con el analizador de inmunoensayo Roche E170 y el Abbott Architect i2000 antes y 30 min y 60 min después de 0,25 mg de sinacten intravenoso.

Resultados: Las correlaciones de cortisol salival y cortisona fueron bimodales y lineales, respectivamente. En base a estas correlaciones, las respuestas cortisol salival y cortisona adecuadas a synacthen se extrapolaron a partir de un corte de cortisol sérico (Roche) de 550 nmol/L y se definieron como 15 nmol/L y 45 nmol/L, respectivamente. El método de Abbott se correlacionó bien con Roche, pero arrojó resultados que fueron aproximadamente un 20% más bajos que el método de Roche.

Conclusiones:  La medición de las respuestas de cortisol y cortisona en saliva ofrece una alternativa a las mediciones de  cortisol sérico durante una prueba de sinacthen en la investigación de la hipofunción suprarrenal.

Introducción

El cortisol circula como cortisol libre (menos 5%) pero se une principalmente a  proteínas transportadora,  globulina fijadora de cortisol (CBG) y albúmina. El cortisol sérico, sin embargo, es una medida del cortisol libre pero  unido en diferentes concentraciones a la CBG, como ocurre en la enfermedad aguda o terapia estrogénica, y puede ser engañoso ya que no refleja con precisión el cortisol sérico libre. Sin embargo el cortisol en saliva, refleja con precisión el cortisol libre de suero, ya que está libre y en equilibrio con el cortisol libre circulante. 

El cortisol en las glándulas salivales se desactiva a cortisona por la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2 (11β-HSD2). Las concentraciones de cortisol salival son, por lo tanto, dependientes del cortisol libre circulante y su metabolismo a cortisona salival por la 11β-HSD2. La cortisona circulante libre y unida son estables en su estado basal y después de la estimulación suprarrenal, y por lo tanto su contribución a la cortisona salival es constante.

Los aumentos en la cortisona salival son, por lo tanto, únicamente debido a su conversión del cortisol salival por 11β-HSD2. Esto indica que el cortisol y la cortisona salivales pueden ser mejores biomarcadores de la función suprarrenal que el cortisol sérico. Sin embargo, las concentraciones bajas de cortisona y cortisona salival, que son 10 veces y 30 veces menores que las concentraciones séricas totales de cortisol, impedían su medición precisa y confiable hasta la utilización del LC-MSMS.

También hemos encontrado pacientes, derivados para la prueba de synacthen para excluir insuficiencia suprarrenal, que tenían acceso venoso extremadamente difícil. Los intentos múltiples de canalización a menudo sin éxito, son extremadamente angustiantes para ellos. En estos pacientes, la evaluación de la función suprarrenal usando cortisol salival en lugar de cortisol sérico evitaría este problema. Sin embargo, hay escasez de datos sobre las respuestas salivales de cortisol en el LC-MS MS y la respuestas de cortisona al synacthen.

Por lo tanto, comparamos las respuestas de cortisol y cortisona salival con las del cortisol sérico durante una prueba estándar de Synacthen de 0,25 mg. Los valores de corte apropiados para el cortisol salival y la cortisona que definen la función adrenocortical adecuada durante una prueba de sinacthen se extrapolaron a partir de valores de corte de cortisol en suero ampliamente aceptados.

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