629-Gammapatía monoclonal MGUS

Khouri J, Samaras C, Valent J, Mejia Garcia A, Faiman B, Mathur S, Hamilton K, Nakashima M Kalaycio M. Gammapatía monoclonal de importancia indeterminada:  guía de atención primaria. Cleve Clin J Med. 2019; 86(1):39-46 Department of Hematology and Medical Oncology, Taussig Cancer Institute, Cleveland Clinic, Cleveland, OH, USA

Resumen

La gammapatía monoclonal de importancia indeterminada (MGUS) se diagnostica comúnmente en pacientes ambulatorios que están siendo tratados por una variedad de problemas clínicos. Lleva un riesgo de progresión a mieloma y otros trastornos linfoproliferativos que aunque bajos, (1% por año), justifican un seguimiento regular. Los pacientes con MGUS pueden ser estratificados por el riesgo en función de la cantidad y el tipo de su proteína monoclonal, así como si tienen una relación anormal de la cadena ligera. Aquí, proporcionamos una guía para el diagnóstico, análisis y manejo de MGUS.

Puntos claves

1. MGUS es la más común de las gammapatías monoclonales.
2. El riesgo general de que la MGUS progrese a mieloma y otros trastornos linfoproliferativos es del 1% anual.
3. La MGUS de bajo riesgo se define por una proteína monoclonal de inmunoglobulina G a una concentración inferior a 1,5 g / dL y una relación normal de cadena ligera libre en suero.
4. La MGUS de bajo riesgo implicda un riesgo de progresión mucho menor que la MGUS de riesgo intermedio y alto, y puede que no requiera derivación de subespecialidad y ser seguida por el médico ambulatorio.

Introducción

Las gammapatías monoclonales abarcan una serie de trastornos caracterizados por la producción de una proteína monoclonal (proteína M) por un clon anormal de células plasmáticas u otras células linfoides. La gammapatía monoclonal de significado indeterminado (MGUS) es el más común de estos trastornos,

Su relevancia clínica radica en el riesgo inherente de progresión a neoplasias hematológicas tales como mieloma múltiple u otros trastornos linfoproliferativos, o de disfunción orgánica debido a los efectos tóxicos de la proteína M. Una proteína M puede consistir en una molécula de inmunoglobubina (Ig) intacta, es decir, 2 cadenas ligeras y 2 cadenas pesadas (más comúnmente tipo IgG seguido de IgA e IgM), o solo una cadena ligera (kappa o lambda). La MGUS está presente en 3% a 4% de la población mayor de 50 años y es más común en hombres mayores, afroamericanos y africanos. 

El riesgo general de progresión a mieloma y trastornos relacionados es menor o igual al 1% por año, dependiendo del subtipo de la proteína M (mayor riesgo con IgM que con MGUS no IgM y de cadena ligera). Si bien el riesgo de transformación maligna es bajo, el mieloma múltiple casi siempre está precedido por la presencia de una proteína monoclonal asintomática y a menudo no reconocida.

¿Cuándo debemos buscar una proteína M?

Una proteína M es típicamente un hallazgo incidental cuando un paciente está siendo evaluado por cualquiera de una serie de síntomas o afecciones. Un gran estudio retrospectivo encontró que la detección de MGUS fue realizada principalmente por médicos de medicina interna. Las indicaciones para las pruebas fueron anemia, problemas relacionados con los huesos, creatinina elevada, velocidad de sedimentación globular elevada y neuropatía.

No se recomienda la detección sistemática de una proteína M en ausencia de sospecha clínica, dado el bajo riesgo de progresión maligna, la falta de efecto en los resultados del paciente, la carga emocional que lo acompaña y la falta de opciones de tratamiento.  La evaluación de la gammapatía monoclonal puede considerarse como parte del estudio de los síntomas y signos clínicos asociados y los hallazgos de laboratorio y de imagen ...................................

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Dr. Anibal E. Bagnarelli, Bioquímico-Farmacéutico-UBA. 
Ciudad de Buenos Aires, Argentina

628- Caso clínico: pruebas de función hepática alterada

Eduardo Martínez-Morillo , María García-García , Clara Barneo-Caragol, Alejandra Fernández Fernández , Francisco V Álvarez . Pancitopenia y neuropatía periférica en una mujer con pruebas de función hepática alterada. Clinical Chemistry. 2019; 65 (8): 956–961. Department of Biochemistry and Laboratory Medicine, Hospital Universitario Central de Asturias, Oviedo, Spain

Descripción del caso

Una mujer de 39 años fue derivada al especialista en digestivo e hígado después de varias semanas de sentirse cansada, con quejas de dolor abdominal, náuseas y vómitos, y con pruebas de función hepática anormales. El paciente tenía buena salud general, con un índice de masa corporal de 21,2 kg /m2 , sin antecedentes médicos relevantes y un examen físico normal. Los estigmas de la enfermedad hepática crónica estaban ausentes. La paciente informó que había estado consumiendo 3 a 4 cervezas / día y no estaba tomando ningún medicamento. Una ecografía abdominal reveló esteatosis hepática. ( Los numerosos resultados análisis de sangre y orina se observan en el articulo completo). Ademas  pruebas de laboratorio para otras causas de enfermedad hepática, como hepatitis viral B y C, hepatitis autoinmune, enfermedad celíaca (biopsia endoscópica), la hemocromatosis [saturación de transferrina (%)] y la deficiencia de antitripsina α-1 (patrón de electroforesis de proteínas séricas) fueron negativas. Se realizó una biopsia hepática y los hallazgos histológicos incluyeron fibrosis de grado 2 a 3 y proliferación ductular, con núcleos glucogenados y microvacuolas y macrovacuolas citoplasmáticas en hepatocitos. Sin embargo, la microsteatosis no pudo confirmarse. Una determinación cuantitativa de cobre hepático reveló una concentración mayor de 739 μg / g de tejido. En pruebas genéticas para el el gen ATP7B, no se encontraron mutaciones.

Preguntas a considerar

¿Cuáles son las causas más frecuentes de las pruebas de función hepática anormales?

¿Cuáles son las causas más comunes de hipertrigliceridemia?

¿Cuáles son las causas potenciales de bajas concentraciones de ceruloplasmina en suero?

¿Cuál es el diagnóstico más probable?

Seguimiento del paciente

Según sus concentraciones séricas de ceruloplasmina y cobre en, la paciente fue diagnosticada con  enfermedad de Wilson (WD). El gastroenterólogo recomendó comer comidas más saludables y abstenerse de consumir alcohol y le recetó un tratamiento con acetato de zinc (50 mg, 3 veces / día) en junio de 2015.

Otras pruebas de laboratorio en las muestras del paciente revelaron pancitopenia (situación en la que existe una reducción simultánea en el número de glóbulos rojos, glóbulos blancos y plaquetas) y concentraciones muy bajas de cobre en suero y orina. En abril de 2017, la paciente comenzó a mostrar ciertos síntomas típicos de la neuropatía periférica: visión borrosa y hormigueo en las manos y pies. Como resultado, el tratamiento con zinc se suspendió en enero de 2018.

Resolucion de caso

Después de haber dejado de beber alcohol y tomar el medicamento de zinc, la salud general de la paciente en octubre de 2018 mejoró, con resultados de pruebas de laboratorio bioquímicas y hematológicas normales (excepto para la γ-glutamil transferasa), incluidas las concentraciones totales de cobre en suero. En base a estos resultados, decidimos realizar 2 pruebas adicionales en una muestra de suero: ceruloplasmina y cobre intercambiable (CuEXC). El resultado de la ceruloplasmina fue normal (19 mg / dL (IR, 16–45 mg / dL)) y CuEXC fue de 4,7 μg / dL.

El cobre intercambiable relativo [REC = CuEXC / cobre total (%)], una nueva prueba de diagnóstico para WD, también fue normal: 5.3% (IR, 2.8–7.8%). Ante esta nueva información, se descartó el diagnóstico de WD. La condición inicial del paciente se reclasificó como esteatohepatitis alcohólica, con sospecha de colestasis intrahepática. Los síntomas observados en 2017 son compatibles con la deficiencia de cobre iatrogénica inducida por zinc………….

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Dr. Anibal E. Bagnarelli, Bioquímico-Farmacéutico-UBA. 
Ciudad de Buenos Aires, Argentina

627- Enzimas hepaticas elevas

Mazyar Malakouti, Archish Kataria, Sayed K. Ali,  Steven Schenker. Enzimas hepáticas elevadas en pacientes asintomáticos: ¿qué debo hacer? J Clin Transl Hepatol. 2017; 5(4): 394–403. Division of Gastroenterology and Nutrition, University of Texas Health Science Center at San Antonio, San Antonio, TX, USA.

Resumen

Las enzimas hepáticas elevadas son un escenario común que encuentran los médicos en la práctica clínica. Sin embargo, para muchos médicos, la evaluación de dicho problema en pacientes que no presentan síntomas puede ser un desafío. Falta evidencia que respalde un enfoque estandarizado para la evaluación. Aunque las alteraciones de las enzimas hepáticas podrían ser un fenómeno fisiológico normal en ciertos casos, también pueden reflejar una posible lesión hepática en otros, lo que requiere su evaluación y manejo adicionales. En este artículo,utilizando un algoritmo gradual proporcionamos una guía para los médicos de atención primaria a los efectos de interpretar la elevación anormal de las enzimas hepáticas en pacientes asintomáticos. Se adopta un enfoque esquemático que clasifica las alteraciones enzimáticas en función de un patrón (hiperbilirrubinemia hepatocelular, colestásica y aislada),

Introducción

La evaluación de los niveles anormales de enzimas hepáticas en un paciente sano puede representar un desafío incluso para un médico experimentado. Sin embargo, puede no ser necesario realizar una evaluación exhaustiva de todos los resultados anormales de la prueba, ya que expondría a muchos pacientes a riesgos y gastos de procedimiento innecesarios. Por el contrario, no investigar las elevaciones leves o moderadas de las enzimas hepáticas podría significar perder el diagnóstico temprano de posibles afecciones potencialmente mortales pero tratables.

Se ha vuelto más fácil y rápido obtener niveles de enzimas hepáticas en suero con pruebas de laboratorio automatizadas, lo que a su vez ha llevado a un aumento en el número de hallazgos anormales incidentales. Se estima que alrededor del 1% al 9% de los pacientes asintomáticos tienen niveles elevados de enzimas cuando se someten a pruebas de detección con paneles de función hepática estándar. En una encuesta de EE. UU. realizada entre 1999 y 2002, el 8,9% de la población del estudio mostró niveles elevados de alanina aminotransferasa (ALT), lo que representa un aumento con respecto a informes anteriores. Como todavía no se ha establecido un consenso, el objetivo de esta revisión es proporcionar a los médicos de atención primaria un enfoque sistemático para interpretar enzimas hepáticas anormales.

Discusión

La ALT elevada o  por encima del límite superior de la normalidad (30 unidades internacionales / L para hombres y 20 para mujeres, con un rango que varía entre diferentes laboratorios) en una población sin factores de riesgo identificables ya  se asocia con una mayor mortalidad relacionada con el hígado.  Sin embargo, hay algunas circunstancias en las que las elevaciones de las enzimas hepáticas son fisiológicas, por ejemplo, los niveles de fosfatasa alcalina (ALP) pueden aumentar durante el tercer trimestre del embarazo, y tanto AST como ALT pueden aumentar con el ejercicio vigoroso. 

Una investigación exhaustiva que combina un examen minucioso de la historia clínica y el examen físico, junto con pruebas de diagnóstico, histología hepática e imágenes, a menudo puede establecer un diagnóstico preciso. El enfoque inicial para una alteración aislada de la enzima hepática en una persona aparentemente sana debe comenzar con la repetición de la prueba para confirmar el resultado, a menos que el contexto clínico apunte hacia una etiología aparente, como una nueva exposición a medicamentos, etc. Si la anomalía persiste, la evaluación debe basarse en la magnitud de la elevación de la enzima. .............

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626- Q/A Enfermedad renal crónica

Q/A: Uso óptimo de biomarcadores para la enfermedad renal crónica.  Moderador: W. Greg Miller.  Expertos: Lorin M. Bachmann, Joris R. Delanghe, Lesley A. Inker, Graham R.D. Jones, Joseph A. Vassalotti. Clinical Chemistry, 2019; 65:8 949–955. Department of Pathology, Virginia Commonwealth University, Richmond, VA- USA

Las principales pruebas de laboratorio para el diagnóstico de enfermedad renal crónica (ERC)  son creatinina sérica/plasmática/sanguínea con cálculo de la tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) y la relacion de albúmina-creatinina en orina (UACR). La cistatina C se está convirtiendo en una prueba secundaria para estimar la eGFR en algunas situaciones clínicas. La proteína total de orina y la relación proteína-creatinina también se utilizan para controlar a los pacientes con ERC más avanzada.

El Sistema de Datos Renales de EE. UU. 2018 informa que los datos de la Encuesta Nacional de Examen de Salud y Nutrición proporcionan una estimación de que el 15% de la población de los EE. UU cumple con los criterios de laboratorio para la ERC según definición de la Guía de Práctica Clínica 2012 de Mejora de los Resultados Globales de la Enfermedad Renal (KDIGO) de 2012:  FG menor de 60 ml/min/1,73 m2 o UACR mayor de 30 mg/g (3 mg/mmol).

En los años de 2010 a 2018, el 80% -90% de los laboratorios en los EE. UU han informado  eGFR junto con creatinina, pero las coincidencias de tener ERC continúa siendo pobre. En los datos de la Encuesta Nacional de Examen de Salud y Nutrición 2013-2016 de EE. UU., solo el 8% de las personas con eGFR con menos de  60 ml/min/1,73 m2 eran conscientes de tener ERC, y el 28% de las personas con eGFR con menos de 60 ml/min/1,73 m2 y UACR mayor de 30 mg/g (3 mg/mmol) eran conscientes de tener ERC.

En estas preguntas y respuestas (Q/A), un panel de expertos en laboratorio clínico y en nefrología examina las solicitudes de prueba y presentación de informes de laboratorio y recomiendan cómo se pueden mejorar esas prácticas para atender mejor a los pacientes con ERC.

1. ¿Qué es un perfil renal y cuándo se debe solicitar?
2. ¿Cómo difiere el uso de un perfil renal de un panel de función renal que típicamente incluye glucosa sérica, creatinina, urea o nitrógeno ureico, calcio, fósforo, albúmina, sodio, cloruro, potasio, dióxido de carbono y brecha aniónica?
3. ¿Cuál es la ecuación preferida para estimar la TFGe a partir de creatinina sérica / plasmática / sanguínea?
4. ¿Deberían los métodos enzimáticos reemplazar los métodos basados ​​en Jaffe para medir la creatinina?
5. ¿Cuándo debe pedirse la cistatina C?
6. ¿Cuándo se debe medir la albúmina de orina y/o la proteína total de orina en pacientes con ERC?
7. ¿Cómo se debe informar la albúmina urinaria y la relación albúmina-creatinina (o la proteína total de orina y la relación proteína-creatinina)?

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Pagina relacionada N° 293. 2015

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625- Cetosis diabética y HHS

Karslioglu French E, Donihi AC, Korytkowski MT. Cetoacidosis diabética y síndrome hiperglucémico hiperosmolar: revisión de diabetes descompensada aguda en pacientes adultos. BMJ. 2019; 365: 1114. Division of Endocrinology and Metabolism, Department of Medicine, University of Pittsburgh,USA.

Resumen 

La cetoacidosis diabética y el síndrome hiperglucémico hiperosmolar (HHS) son complicaciones potencialmente mortales que ocurren en pacientes con diabetes. Además de la identificación oportuna de la causa precipitante, el primer paso en el manejo agudo de estos trastornos incluye la administración agresiva de fluidos intravenosos apropiado de electrolitos (principalmente potasio). En pacientes con cetoacidosis diabética, esto siempre es seguido por la administración de insulina, generalmente a través de una infusión intravenosa de insulina que se continúa hasta la resolución de la cetonemia, pero potencialmente por vía subcutánea en casos leves. Se necesita una monitorización cuidadosa por parte de médicos experimentados durante el tratamiento de la cetoacidosis diabética y el HHS. Las dificultades comunes en el tratamiento incluyen la terminación prematura de la terapia de insulina intravenosa y el tiempo o la dosis insuficiente de insulina subcutánea antes de la interrupción de la insulina intravenosa. Esta revisión cubre las recomendaciones para el tratamiento agudo de la cetoacidosis diabética y el HHS, las complicaciones asociadas con estos trastornos y los métodos para prevenir la recurrencia. También discute por qué muchos pacientes que presentan estos trastornos tienen un alto riesgo de reingresos hospitalarios, morbilidad temprana y mortalidad mucho más allá de la presentación aguda.

Introducción

La cetoacidosis diabética y el síndrome hiperglucémico hiperosmolar (HHS) son emergencias potencialmente mortales que ocurren en pacientes con diabetes tipo 1 y diabetes tipo 2.  La cetoacidosis diabética se define por una tríada de hiperglucemia (o un diagnóstico de diabetes), acidosis metabólica y cetonemia. El HHS se define por hiperglucemia severa, alta osmolalidad sérica y deshidratación. La presentación de cada una de estas emergencias diabéticas a menudo se superpone. El diagnóstico temprano y el manejo con atención a las estrategias de prevención son esenciales para mejorar los resultados de los pacientes. Esto es particularmente importante para los pacientes que presentan cetoacidosis diabética "euglucémica", término que se utiliza para describir la cetoacidosis diabética acompañada de un nivel de glucosa en sangre inferior al previsto. 

Fuentes y criterios de sección

Se realizaron búsquedas en PubMed desde mayo de 1975 hasta enero de 2019 para identificar artículos en inglés publicados en revistas revisadas por pares mediante los siguientes términos de búsqueda: cetoacidosis diabética, cetoacidosis diabética euglucémica, síndrome hiperglucémico hiperosmolar, crisis hiperglucémica, inhibidores del cotransportador de glucosa en sodio 2 (SGLT2), protocolos , edema cerebral y acidosis metabólica hiperclorémica. También identificamos referencias de artículos de revisión relevantes, así como de la sección de artículos similares de PubMed. Seleccionamos y revisamos más de 200 artículos en la preparación de este manuscrito. Solo revisamos artículos que incluyen humanos.

Consideramos que la inclusión de estudios con un número menor de participantes es importante, ya que constituyen la mayoría de los estudios prospectivos para la cetoacidosis diabética y el HHS. Se excluyeron los artículos publicados en revistas no revisadas por pares o aquellos que no estaban disponibles en PubMed. En la última década, priorizamos las publicaciones que abarcaban la epidemiología y el tratamiento de la cetoacidosis diabética y el HHS en pacientes adultos. También priorizamos la inclusión de manuscritos que proporcionaran exámenes de la fisiopatología de la cetoacidosis diabética y el HHS que se publicaron entre 1980 y 1987, ya que es poco probable que se repitan estos estudios. Se incluyeron ensayos controlados aleatorios (ECA) y artículos originales publicados en los últimos 40 años, así como declaraciones de consenso, guías y revisiones sistemáticas publicadas en los últimos 10 años……… 

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624- Caso clínico: control de opiáceos

Mark A. Cervinski, Paul J. Jannetto. El problema sobre cumplimiento o "desvíos" en la utilización de la prescripción de opioides. Clinical Chemistry, 2019: 65:2 236–241. Department of Pathology and Laboratory Medicine, Dartmouth-Hitchcock Medical Center, Lebanon; Department of Laboratory Medicine and Pathology, Mayo Clinic, Rochester, MN. 

Descripción del caso

Una paciente de 60 años de edad con antecedentes de dolor crónico y de cabeza se presentó en la Clínica de Manejo del Dolor para una evaluación de seguimiento de los medicamentos recetados, así como para determinar la idoneidad del paciente para inscribirse en el Programa de Cannabis Medicinal. El dolor crónico y el dolor de cabeza de la paciente fueron secundarios a una lesión cerebral traumática sufrida en un accidente automovilístico aproximadamente 2 años antes. La paciente también estaba afectada por dolor crónico en su brazo derecho debido al daño nervioso asociado con la cirugía de tendinitis de Quervain. Después del accidente automovilístico, el paciente había sido evaluado en una clínica multidisciplinaria de lesiones cerebrales traumáticas y se le había recetado Tylenol (acetaminofén 300 mg/codeína 60 mg) hasta un máximo de 4 veces al día por dolor,

Para determinar la idoneidad del paciente para el Programa de Cannabis Medicinal, se le solicitó que presentara una muestra de orina para las pruebas de abuso de drogas. El análisis de la muestra se realizó mediante una combinación de inmunoensayo (anfetaminas, barbitúricos, benzodiazepinas, benzoilecgonina, carboxitetrahidrocannabinol y fenciclidina) y espectrometría de masas precisa de alta resolución (opioides). Luego de la revisión de los resultados de la prueba de orina del paciente, el médico contactó al laboratorio para obtener ayuda con la interpretación de los resultados de los opioides. Una revisión de las pruebas de inmunoensayo solo demostró resultados positivos presuntos para la clase de anfetaminas; sin embargo, las pruebas de confirmación mediante cromatografía líquida-espectrometría de masas en tándem para anfetaminas (anfetamina, metanfetamina, fentermina, metilendioxianfetamina,) dieron resultados más complejos y demostraron la presencia de codeína, codeína-6-β-glucurónido, morfina y morfina-6-β-glucurónido, que fueron consistentes con el uso de codeína. Sin embargo, el análisis también reveló inesperadamente la presencia de hidrocodona, norhidrocodona, dihidrocodeína e hidromorfona-3-β-glucurónido

Preguntas a considerar

¿Cuáles son las vías metabólicas y los productos asociados con el metabolismo de la codeína?

¿Pueden las impurezas de fabricación de codeína desempeñar un papel en la interpretación de los resultados de estas pruebas?

¿Qué pruebas adicionales serían útiles para discernir entre el cumplimiento de la codeína prescrita y el uso no revelado de opioides adicionales?

¿Todos los resultados de las pruebas iniciales son consistentes con los medicamentos recetados?

Discusión

La presencia de hidrocodona, norhidrocodona, dihidrocodeína e hidromorfona-3-β-glucurónido además de los resultados esperados de codeína, codeína-6-β-glucurónido, morfina y morfina-6-β-glucurónido fue alarmante para el clínico que buscó asistencia para la interpretación de resultados. En la revisión de los resultados y los de febrero de 2017, así como los medicamentos del paciente (p. Ej., Codeína), existían 2 posibilidades. El primero fue que el paciente estaba usando opioides no recetados adicionales (por ejemplo, hidrocodona) además de codeína. El segundo fue que el patrón de drogas en la orina del paciente era consistente con el uso prolongado de dosis altas de codeína……………………..

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623- Imágenes tisulares en MS

Leung, Eberlin LS, Schwamborn K, Heeren RMA, Winograd N, Cooks RG. Q/A; Imágenes de tejido basadas en espectrometría de masas: ¿la próxima frontera en el diagnóstico clínico? Clin Chem. 2019; 65(4):510-513. Department of Pathology and Laboratory Medicine, Mount Sinai Hospital, Toronto, Ontario, Canada.

El diagnóstico de muestras de tejido ha sido realizado tradicionalmente por patólogos utilizando una combinación de tinción celular y microscopía óptica. Con estas técnicas si hay un proceso de enfermedad presente, los patólogos pueden caracterizar diversas características del tejido, incluida la morfología, estructura y composición celular para confirmar posteriormente. Aunque los métodos histopatológicos que son "estándar de oro" e invaluables para el diagnóstico tisular de rutina, los resultados pueden ser subjetivos, debido a una combinación de factores como la variabilidad en la calidad de la tinción, la naturaleza de la muestra y la interpretación humana, y no son concluyentes para las enfermedades que presentan características histológicas indistinguibles. Por lo tanto existe la necesidad de nuevas tecnologías que puedan usarse como herramientas complementarias en para el análisis objetivo de tejidos y el diagnóstico de enfermedades.

La Espectrometría de Masas (MS) en Imágenes se han anunciado como el avance próximo en el análisis de tejidos. La capacidad de la MS para identificar rápidamente una variedad de biomoléculas presentes en una muestra es muy atractiva para el laboratorio clínico. De hecho, la MS acoplada a las técnicas de separación cromatográfica se usa actualmente para detectar y/o cuantificar moléculas pequeñas tales como agentes farmacológicos, péptidos y hormonas en sangre y orina. El advenimiento de las técnicas de MS que permiten el análisis directo de tejidos, incluyendo MALDI-MS-MS de iones secundarios, ha permitido a los laboratorios extender el uso del MS más allá de los biofluidos en muestras de tejido. Usando MALDI-MS, por ejemplo , las secciones de tejido delgado pueden analizarse de manera no dirigida por la abundancia y distribución espacial de las biomoléculas. Como tal, la imagen MALDI-MS se aplica cada vez más en la investigación clínica,

El potencial de la MS para revolucionar el análisis y el diagnóstico de tejidos ha impulsado varios avances para acelerar su viabilidad y utilidad en el entorno clínico. El desarrollo de la ionización ambiental MS, por ejemplo permite acercar las imágenes de tejido basadas en MS aún más al uso clínico de rutina. A diferencia de MALDI-MS de ionización secundaria, las técnicas como la ionización por electropulverización por desorción (DESI), permiten el análisis de tejidos en un entorno abierto a presión atmosférica, proporcionando una evaluación en tiempo real de la composición molecular de los tejidos. En la situación prevista, los médicos y los laboratorios pueden realizar una evaluación clínica rápida de las biopsias de tejido para mejorar y acelerar el diagnóstico, así como para guiar potencialmente la escisión tumoral intra-operatoria.

Aquí, se discuten este campo en rápida evolución de las imágenes de tejido basadas en la MS con algunos de los mejores expertos, así como los desafíos que aún enfrentan en términos de implementar esta tecnología en el laboratorio clínico.

Preguntas a considerar:

1.¿Cómo se usa actualmente la MS con respecto a las imágenes de tejido y cuáles son las limitaciones que impiden su uso rutinario en el laboratorio clínico?

2.¿Cuáles son las principales preocupaciones pre-analíticas para las imágenes de tejido por MS? Por ejemplo, ¿qué problemas  analíticos rodean el análisis de los tejidos fijados con formalina, o embebidos en parafina (FFPE) y qué estrategias se están investigando para adaptar las imágenes de MS a los tejidos FFPE?

3.La imagen tisular de MS a menudo gira en torno al análisis de proteínas y péptidos. ¿Cómo ha evolucionado la tecnología más allá de esto y cuáles son los desafíos con el análisis de biomoléculas no proteicas?

4.¿Cuáles son los beneficios y las limitaciones de las imágenes de tejido basadas en MALDI-MS y cómo se comparan los métodos alternativos como MS de iones secundarios y SIMS con MALDI-MS?

5.La capacidad de realizar análisis de imágenes de MS en tiempo real para uso clínico requeriría un considerable apoyo de tecnología informatica debido a los datos generados y la necesidad de documentar información relevante en el laboratorio y/o el sistema de información de salud. ¿Qué desafíos prevé en relación con la implementación de imágenes basadas en la EM en el uso clínico?

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Dr. Anibal E. Bagnarelli, Bioquímico-Farmacéutico-UBA. 
Ciudad de Buenos Aires, Argentina

622- Preeclampsia: evaluación económica del diagnóstico

Hodel M, Blank PR, Marty P, Lapaire O. Relación sFlt-1/PlGF como marcador predictivo en mujeres con sospecha de preeclampsia: una evaluación económica desde una perspectiva Suiza. Dis Markers. 2019; 14 :4096847.  Obstetric Clinic, Lucerne Cantonal Hospital, Spitalstrasse, 6000 Luzern 16, Switzerland.

Resumen

En Suiza, el 2.3% de las mujeres embarazadas desarrollan preeclampsia. La cuantificación de la proporción de tirosina quinasa-1 soluble tipo fms (sFlt-1) y el factor de crecimiento placentario (PlGF) ha mostrado un valor diagnóstico en el segundo y tercer trimestre del embarazo, en particular al descartar preeclampsia dentro de una semana. Estimamos el impacto económico de implementar la evaluación de la relación sFlt-1/PlGF, además del estándar de atención (SOC), para mujeres con sospecha de preeclampsia desde la perspectiva del sistema de salud suizo. Se desarrolló un modelo de árbol de decisión para estimar los costos médicos directos del diagnóstico y el manejo de una cohorte simulada de mujeres embarazadas suizas con sospecha de preeclampsia (mediana de semana de gestación: 32) hasta el parto. El modelo comparó la relación SOC versus SOC más sFlt-1/PlGF, utilizando datos clínicos de un gran estudio multicéntrico (PROGNOSIS). Los datos de uso de recursos y los costos unitarios se obtuvieron de registros hospitalarios y fuentes públicas. El costo asumido para la evaluación de sFlt-1/PlGF fue de € 141. Los parámetros de entrada fueron validados por expertos clínicos en Suiza. El modelo utilizó una cohorte simulada de 6084 mujeres embarazadas con sospecha de preeclampsia (que representa el 7% de todos los nacimientos en Suiza en 2015). En un escenario SOC, 36% de las mujeres fueron hospitalizadas, de las cuales 27% desarrollaron preeclampsia y permanecieron hospitalizadas hasta el nacimiento. En un escenario de prueba de sFlt-1/PlGF, el 76% de las mujeres tenía una relación de sFlt-1/PlGF de menor de 38 (2% hospitalizado), el 11% tenía una relación de sFlt-1/PlGF  de 38-85 (55% hospitalizado), y el 13% tenía una relación sFlt-1/PlGF mayor de 85 (65% hospitalizado). Los costos promedio totales / mujeres embarazadas (incluido el nacimiento) fueron de € 10,925 frente a € 10,579 (sFlt-1/PlGF), y los costos totales fueron de € 66,469,362 frente a € 64,363,060 (sFlt-1/PlGF). La implementación de la evaluación sFlt-1/PlGF podría lograr ahorros anuales de € 2,105,064 (€ 346 / paciente), principalmente debido a la reducción de hospitalizaciones innecesarias. La evaluación de sFlt-1/PlGF parece económicamente prometedora para predecir la ausencia a corto plazo de preeclampsia en la práctica Suiza.

1. Introducción

La preeclampsia es un trastorno del embarazo, definido como la aparición de hipertensión, proteinuria u otras disfunciones de órganos maternos después de 20 semanas de gestación. Ocurre en el 2.3% de los embarazos en Suiza y en el 2-8% de los embarazos a nivel mundial. El diagnóstico preciso y oportuno de la preeclampsia es crucial para reducir la morbilidad y mortalidad perinatal materna y fetal y para prevenir complicaciones maternas postnatales a largo plazo. Sin embargo, el diagnóstico de preeclampsia a menudo se complica por un curso heterogéneo de la enfermedad y la ausencia histórica de pruebas de diagnóstico sensibles y específicas .

La circulación materna de biomarcadores proangiogénicos y antiangiogénicos está alterada en la preeclampsia. En particular, los estudios han demostrado que la proporción de tirosina quinasa-1 soluble similar a fms (sFlt-1) y el factor de crecimiento placentario (PlGF) está elevada en la preeclampsia y aumenta incluso antes del inicio clínico de la enfermedad. Esta proporción se ha utilizado con éxito en ensayos clínicos para mejorar la predicción de preeclampsia para mujeres en riesgo de esta afección. La relación sFlt-1/PlGF mostró una mejor capacidad predictiva en comparación con el uso de un único parámetro (por ejemplo, PlGF solo).

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(*) Una vez que esta en la pagina del articulo, pulsando el botón derecho puede acceder a su  traducción al idioma español. Este blog de bioquímica-clínica está destinado a profesionales bioquímicos y médicos; la información que contiene es de actualización y queda a criterio y responsabilidad de los mencionados profesionales, el uso que le den. Las páginas de este blog se renuevan cada 5 días en forma automática. Cordiales saludos. 

Dr. Anibal E. Bagnarelli, Bioquímico-Farmacéutico-UBA. Ciudad de Buenos Aires, Argentina

621- Pesquisa neonatal expandida: FAOD

Merritt JL,  Norris M, Kanungo S. Trastornos de oxidación de ácidos grasos. Ann Transl Med. 2018 Dec; 6(24):473. Department of Pediatrics and  Biochemial Genetics, Seattle Children's Hospital, Seattle, WA, USA

Resumen

Los trastornos de oxidación de los  ácidos grasos (FAOD) son errores innatos del metabolismo debido a la interrupción de la oxidación β mitocondrial de los ácidos grasos utilizando la vía de transporte de la carnitina. La presentación de un FAOD dependerá del trastorno específico, pero pueden verse elementos comunes y en última instancia, requieren un tratamiento similar. Las presentaciones iniciales de los FAOD en el período neonatal con síntomas graves incluyen cardiomiopatía, mientras que durante la infancia y la infancia son comunes la disfunción hepática y la hipoglucemia hipocetónica. La rabdomiólisis episódica es con frecuencia la presentación inicial durante o después de la adolescencia; aunque, estos síntomas pueden desarrollarse a cualquier edad para la mayoría de los FAOD. El tratamiento de todos los FAOD incluye evitar el ayuno, y si es necesario el tratamiento agresivo durante la enfermedad y la suplementación de carnitina. Los FAOD de cadena larga difieren al requerir una dieta restringida en grasas y suplementos de aceite de triglicéridos de cadena media y, a menudo, ácido docosahexaenoico (DHA), un ácido graso esencial, crucial para las funciones cerebrales, visuales e inmunes y la prevención de deficiencias vitamínicas solubles en grasa. Los FAOD son un grupo de trastornos autosómicos recesivos asociados con una morbilidad y mortalidad significativas, pero el diagnóstico temprano en el cribado neonatal y el inicio temprano del tratamiento están mejorando los resultados. Se necesitan estudios clínicos que incluyan ensayos aleatorizados, controlados y terapéuticos para continuar evaluando su comprensión actual e implementar futuras terapias. 

Introducción

Cuando se necesita grasa como fuente de energía durante los períodos de disminución de la ingesta, como el ayuno prolongado o el aumento de las demandas de energía debido a una enfermedad, los ácidos grasos se liberan del almacenamiento en el tejido adiposo y sufren una oxidación β mitocondrial. La oxidación β del ácido graso es una fuente importante de energía en las mitocondrias; generando finalmente los agentes reductores flavin adenine dinucleotide (FADH 2) y nicotinamide adenine dinucleotide (NADH+) para que sirvan como donantes de electrones a la cadena respiratoria para la fosforilación oxidativa y la generación de ATP 

Los trastornos de oxidación de ácidos grasos (FAOD) conducen a una producción de energía deficiente y producen tres presentaciones clínicas variables en todas las edades. Por lo general, las presentaciones más graves que ponen en peligro la vida pueden ocurrir rápidamente a las pocas horas de ayuno en los bebés, pero los adultos pueden requerir hasta 48 horas de ayuno. El tipo de inicio neonatal, donde los recién nacidos desarrollarán una cardiomiopatía profunda, hipoglucemia hipocetónica y disfunción hepática en los primeros días o semanas de vida, a menudo es fatal. El tipo de inicio infantil se presenta en la infancia o la niñez con episodios intermitentes de letargo y vómitos asociados con enfermedades intercurrentes y dará lugar a disfunción hepática, hipoglucemia hipocetónica y encefalopatía o muerte súbita. El tipo miopatía de inicio tardío (o adolescente o adulto) se presenta con episodios de debilidad muscular, mialgias.........

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Dr. Anibal E. Bagnarelli, Bioquímico-Farmacéutico- UBA 
Ciudad de Buenos Aires, Argentina

620- Diagnostico pre-natal

Carlson LM, Vora NL.  Diagnóstico prenatal: herramientas de detección y diagnóstico. Obstet Gynecol Clin North Am. 2017; 44(2): 245-256. Division of Maternal Fetal Medicine, Department of Obstetrics and Gynecology, University of North Carolina School of Medicine

Resumen

The American Congress of Obstetricians and Gynecologists recomienda que a todas las mujeres embarazadas se les ofrezca pruebas de detección diagnóstica de aneuploidía . Una gran cantidad de opciones de detección y pruebas están disponibles para los pacientes en función de su perfil de riesgo y edad gestacional. Esta revisión de opciones incluyen los analitos en suero tradicionales de detección en el primer trimestre de cribado o cuádruple de detección y más recientemente, el ADN libre de células. Las opciones de pruebas de diagnóstico incluyen muestreo de vellosidades coriónicas y amniocentesis. El número de modalidades de detección y diagnóstico complica el embarazo prenatal. La explicación medica al paciente puede ser difícil de entender. No obstante el asesoramiento adecuado antes y después de la prueba es importante para garantizar una comprensión adecuada de los resultados y garantizar que la estrategia de prueba sea concordante con los objetivos del paciente.

Introducción

Aproximadamente del 3% al 5% de los embarazos se complican por defectos de nacimiento o trastornos genéticos. Las anomalías cromosómicas están presentes en aproximadamente 1 de cada 150 nacimientos vivos, y las malformaciones congénitas siguen siendo la principal causa de muerte infantil. Estas anomalías cromosómicas incluyen aneuploidía (definida como tener uno o más cromosomas adicionales o faltantes), translocaciones, duplicaciones y deleciones.

El trastorno cromosómico más común es la trisomía 21 (síndrome de Down), con una incidencia de 1 por 800 nacidos vivos. La trisomía 13 y 18 también pueden provocar nacimientos vivos, aunque con una incidencia significativamente menor. Las aneuploidías cromosómicas sexuales son menos comunes que las aneuploidías autosómicas.  La única monosomía viable conocida es la monosomía X (síndrome de Turner). 

El riesgo de aneuploidía aumenta con la edad materna. Otros factores también influyen en el riesgo de las pacientes en cualquier embarazo dado, incluida la presencia de defectos congénitos o marcadores blandos en la ecografía y antecedentes obstétricos anteriores, particularmente si es notable por un embarazo previo afectado por aneuploidía u otro trastorno genético. Un historial familiar anterior de aneuploidía aumenta el riesgo actual de aneuploidía en el embarazo, especialmente si uno de los padres es un portador de translocación robertsoniano equilibrado, aunque la mayoría de los casos son esporádicos y secundarios a la no disyunción cromosómica.

Los pacientes informan muchas motivaciones diferentes para la detección de aneuploidía o el diagnóstico prenatal. Algunos pueden optar por la interrupción del embarazo si el defecto se identifica a una edad gestacional lo suficientemente temprana. Otros pueden optar por realizar pruebas de detección o pruebas para darles tiempo para procesar el diagnóstico y buscar médicos experimentados que puedan ayudarlos a prepararse para cuidar a un bebé afectado y cuidar a su hijo después del parto. Algunos defectos congénitos, como el defecto del tubo neural, pueden ser elegibles para el tratamiento prenatal con resultados neonatales posteriormente mejorados. 

Todos los pacientes que elijan someterse a pruebas de detección deben recibir asesoramiento sobre los riesgos, beneficios y limitaciones de su plan de pruebas elegido por parte de su medico genetista. Es importante tener en cuenta que la detección de aneuploidía y las decisiones de prueba dependen mucho de su complejidad y costo. Una discusión franca de los beneficios, riesgos y limitaciones de las pruebas es clave para garantizar que la atención sea apropiada para los objetivos individuales de cada paciente…………..

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Ciudad de Buenos Aires, Argentina

619- Impacto de una publicación científica

James Ravenscroft, Maria Liakata, Amanda Clare, Daniel Duma. Editor Lutz Bornmann. Medición del impacto científico más allá de lo académico: una evaluación de las métricas de impacto existentes y las mejoras propuestas. PLoS One. 2017; 12(3): e0173152. Centre for Scientific Computing, University of Warwick, Coventry,  Department of Computer Science, Aberystwyth University and  School of Informatics, University of Edinburgh, United Kingdom.

Resumen

¿Cómo afecta la investigación científica al mundo que nos rodea? Ser capaces de responder a esta pregunta es de gran importancia para canalizar adecuadamente los esfuerzos y recursos en ciencia. El impacto de la publicaciones científicas en el mundo académico (Impacto Académico) se mide actualmente mediante métricas basadas en citas como el Journal Impact Factor (JIF), ideado por Garfield (1955), el h-Index ideado por Hirsch (2005) y el recuento de citas. Estas métricas académicas tienen como objetivo representar la difusión del conocimiento entre los científicos y como impactan en la investigación en el mundo. En este trabajo, estamos interesados ​​en medir el impacto científico más allá de lo académico: en la economía, la sociedad, la salud y la legislación que denominaremos Impacto Integral. De hecho, se les pide a los científicos que demuestren evidencia de tal impacto integral al crear estudios de caso en el contexto del Marco de Excelencia en Investigación (REF). Primero investigamos en qué medida las métricas existentes basadas en citas pueden ser indicativas de un impacto integral. Hemos recopilado todos los estudios de caso de impacto REF en 2014 y los hemos vinculado a documentos en redes de citas que construimos y derivamos del CiteSeerX, arXiv y PubMed Central utilizando una serie de técnicas de procesamiento de texto y recuperación de información. Hemos demostrado que las métricas existentes para la medición del impacto no se correlacionan bien con los resultados de impacto de REF. También consideramos las métricas de atención en línea en entorno a trabajos científicos, como los proporcionados por la API Altmetric. Argumentamos que para poder evaluar un impacto no académico más amplio, necesitamos extraer información de un conjunto mucho más amplio de recursos, incluidas publicaciones en redes sociales, comunicados de prensa, reportajes y debates políticos derivados del trabajo académico. También proporcionamos nuestros datos como una colección gratuita y reutilizable para su posterior análisis, incluida la red de citas de PubMed y la correspondencia entre los estudios de casos  REF, las solicitudes de subvenciones y la literatura académica.

Introducción

Los consejos de investigación y los inversores ahora esperan que los científicos planifiquen y demuestren el impacto de sus trabajos. Intentar comprender y maximizar el impacto de la investigación debería ser beneficioso para los científicos, no solo como un requisito de financiación, sino también porque ayudaría a aumentar nuestra comprensión en términos de cómo los hallazgos científicos pueden beneficiar a la sociedad humana y al medio ambiente.

Definiciones de impacto

Se considera que el impacto académico es el impacto que tiene la investigación científica dentro del ámbito académico. El impacto académico se mide tradicionalmente mediante el uso de métricas de autor, como el recuento de citas por autor y por revista. Los factores de impacto ligeramente más complejos incluyen el Journal Impact Factor (JIF), ideado por Garfield en 1955 y el autor h-Index ideado por Hirsch en 2005. Estas siguen siendo métricas de éxito para la prevalencia académica en la comunidad científica en el momento de la redacción.

Definimos el término impacto integral como el amplio impacto de la investigación científica sobre la sociedad humana (incluido el impacto cultural y económico) y el medio ambiente natural.

Aunque el impacto académico se entiende relativamente bien a través de las métricas existentes que se analizan más adelante, el impacto integral sigue siendo muy difícil de detectar, comprender y medir.

Métricas de impacto académico

Como se discutió anteriormente, ya hay una serie de métricas bien entendidas y ampliamente utilizadas para medir el impacto académico. Estas métricas se han enfrentado a una serie de críticas de varias fuentes.  La estrategia simplista de contar las citas de un trabajo o autor y comparar esta suma con el número total de citas que recibieron sus pares puede parecer atractiva. Sin embargo, no es justo comparar publicaciones de diferentes años o disciplinas científicas, ya que existe una gran diferencia en la velocidad y frecuencia de acumulación de citas en diferentes campos de la ciencia.

La puntuación media de citas normalizadas (MNCS) es una métrica diseñada para abordar estas deficiencias mediante la normalización por año de publicación y por subcampo científico. El número "esperado" de citas para un artículo especifico se determina tomando la media de citas para artículos en el mismo campo publicado en el mismo año. El valor de MNCS es la proporción del número real de citas que recibió un artículo en comparación con el recuento de citas "esperado". La contribución general de un autor podría calcularse tomando el promedio de sus puntajes MNCS para todos sus trabajos. Sin embargo, este enfoque todavía es propenso a sesgarse en documentos que son excepcionalmente populares (con respecto a su campo y año de publicación) y por lo tanto, es muy difícil diferenciar entre autores que tienen muchas publicaciones exitosas y autores que tienen uno o dos obras bien conocidas..........

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618- Mejoras en la fase pre-analitica

Lippi G, Baird GS, Banfi G, Bölenius K, Cadamuro J, Church S, Cornes MP, Dacey A, Guillon A, Hoffmann G, Nybo M, Premawardhana LD, Salinas M, Sandberg S, Slingerland R, Stankovic A, Sverresdotter SM, Vermeersch P, Simundic AM. La mejora de la calidad en la fase  preanalítica a través de la innovación. De Gruyter-Clin Chem Lab Med. 2017; 55(4): 489-500. The Working Group for Preanalytical Phase (WG-PRE), European Federation for Clinical Chemistry and Laboratory Medicine (EFLM) 

Es innegable que las pruebas de laboratorio son vitales para el diagnóstico, pronóstico y monitoreo terapéutico de enfermedades humanas. A pesar de los muchos avances logrados para lograr un alto grado de calidad y seguridad en la parte analítica de las pruebas de diagnóstico, quedan numerosos obstáculos en el proceso en el total de una prueba, especialmente en la fase preanalítica que abarca desde la solicitud de la misma hasta la obtención y manejo de las muestras biológicas. El Working Group for Preanalytical Phase (WG-PRE) de la European Federation for Clinical Chemistry and Laboratory Medicine (EFLM) ha planeado muchas actividades destinadas a mitigar la vulnerabilidad de la fase preanalítica , incluida la organización de tres reuniones europeas en los últimos 7 años. Por lo tanto, este artículo contiene los tres documentos de opinión anteriores que fueron publicados por el EFLM-WGPRE sobre el mismo tema, y ​​reúne los resúmenes de las presentaciones que se darán en la 4ª reunión del EFLM-BD en Ámsterdam en el 2017: "Mejora de la calidad en la fase preanalítica a través de innovación" .

Tópicos a desarrollar

1. Cómo mejora el EFLM WG-PRE la calidad de la fase preanalítica en Europa?
2. ¿Cuál es el punto de vista del hospital sobre las innovaciones de laboratorio?
3. Innovaciones: punto de vista de la empresa médica.
4. Centro de recursos preanalíticos en el Hospital Universitario de Haukeland.
5. Innovaciones dentro del laboratorio.
6. Cómo el uso de la tecnología puede mejorar la flebotomía y crear una mejor calidad de la muestra
7. Gestión de estrategias de demanda de laboratorio: algunos ejemplos reales de utilidad.
8. Pruebas específicas de tiroides en enfermedades agudas: lograr el éxito a través de la auditoría y la enseñanza
9. Vías de diagnóstico  ¿cuándo? ¿cómo? beneficios
10. Controladores y ejemplos de gestión de la demanda en el Reino Unido.
11. "Elegir sabiamente": una iniciativa de Estados Unidos para reducir las prácticas no necesarias  en la medicina
12. Desafíos de las pruebas POCT en UCI
13. Innovaciones POCT desde el punto de vista del laboratorio clínico
14. Innovación en la fase preanalítica de las pruebas POCT.
15. Programa EQAS pre-analítico para usuarios de POCT
16. Proyecto EFLM WG-PRE: recomendación europea para la toma de muestras de sangre venosa
17. Presentación del estudio piloto austriaco sobre muestras de sangre venosa.
18. Gestionar la calidad de las muestras de sangre a través de la educación.
19. Referencias

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617- Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2019

The Nobel Assembly at Karolinska Institutet ha decidido otorgar conjuntamente el Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2019 a William G. Kaelin Jr., Sir Peter J. Ratcliffe y Gregg L. Semenza

por sus descubrimientos sobre cómo las células perciben y 

se adaptan a la disponibilidad de oxígeno

Resumen

Los animales necesitan oxígeno para convertir los alimentos en energía útil. La importancia fundamental del oxígeno se ha entendido durante siglos, pero se desconoce cómo las células se adaptan a los cambios en los niveles de oxígeno.

William G. Kaelin Jr., Sir Peter J. Ratcliffe y Gregg L. Semenza descubrieron cómo las células pueden detectar y adaptarse a los cambios en la disponibilidad de oxígeno. Identificaron maquinaria molecular que regula la actividad de los genes en respuesta a niveles variables de oxígeno.

Los descubrimientos fundamentales de los premios Nobel de este año revelaron el mecanismo de uno de los procesos adaptativos más esenciales de la vida. Establecieron las bases para nuestra comprensión de cómo los niveles de oxígeno afectan el metabolismo celular y la función fisiológica. Sus descubrimientos también han allanado el camino para nuevas y prometedoras estrategias para combatir la anemia, el cáncer y muchas otras enfermedades.

Oxígeno en el centro del escenario

El oxígeno, constituye aproximadamente una quinta parte de la atmósfera terrestre. Es esencial para la vida animal: lo utilizan las mitocondrias presentes en prácticamente todas las células animales para convertir los alimentos en energía útil. Otto Warburg, ganador del Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1931, reveló que esta conversión es un proceso enzimático.

Durante la evolución, se desarrollaron mecanismos para garantizar un suministro suficiente de oxígeno a los tejidos y las células. El cuerpo carotídeo, adyacente a los vasos sanguíneos grandes a ambos lados del cuello, contiene células especializadas que detectan los niveles de oxígeno en la sangre. El Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1938 Corneille Heymans descubrió que la detección de oxígeno en la sangre a través del cuerpo carotídeo controla nuestra frecuencia respiratoria al comunicarse directamente con el cerebro.

HIF entra en escena

Además de la adaptación rápida controlada por el cuerpo carotídeo a niveles bajos de oxígeno existen otras adaptaciones fisiológicas fundamentales. Una respuesta fisiológica clave a la hipoxia es el aumento de los niveles de la hormona eritropoyetina (EPO), que conduce a una mayor producción de glóbulos rojos (eritropoyesis). La importancia del control hormonal de la eritropoyesis ya se conocía a principios del siglo XX, pero la forma en que este proceso fue controlado por el O2 siguió siendo un misterio.

Gregg Semenza estudió el gen EPO y cómo está regulado por niveles variables de oxígeno. Al usar ratones modificados con genes, se demostró que segmentos específicos de ADN ubicados al lado del gen EPO median la respuesta a la hipoxia. Sir Peter Ratcliffe también estudió la regulación del gen EPO dependiente de O2, y ambos grupos de investigación encontraron que el mecanismo de detección de oxígeno estaba presente en prácticamente en todos los tejidos, no solo en las células renales donde normalmente se produce EPO. Estos fueron hallazgos importantes que muestran que el mecanismo era general y funcional en muchos tipos de células diferentes.

Semenza deseaba identificar los componentes celulares que median esta respuesta. En las células hepáticas cultivadas descubrió un complejo proteico que se une al segmento de ADN identificado de una manera dependiente del oxígeno. Llamó a este complejo el Factor Inducible por Hipoxia (HIF). Se iniciaron grandes esfuerzos para purificar el complejo HIF, y en 1995, Semenza pudo publicar algunos de sus hallazgos clave, incluida la identificación de los genes que codifican HIF. Se descubrió que HIF consistía en dos proteínas de unión a ADN diferentes, llamadas factores de transcripción, llamados HIF-1α y ARNT. Ahora los investigadores podrían comenzar a resolver el rompecabezas, permitiéndoles comprender qué componentes adicionales estaban involucrados y cómo funciona la maquinaria…………

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